2023缺血性卒中二级预防新证据、新指南、新规范(全文)

2023缺血性卒中二级预防新证据、新指南、新规范（全文）

摘要

缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）是最常见的脑血管病类型。有效的二级预防是减少卒中复发、致残和死亡的重要措施。随着国际和国内缺血性卒中和TIA二级预防相关临床研究不断深入，陆续增添了新的循证医学证据，特别是在危险因素控制、抗栓和其他治疗方面都有了新的证据。在这些研究成果的基础上，对指南进行了及时、系统的更新，为卒中二级预防治疗提供新规范。

随着人口老龄化的日益加剧，卒中已经跃居为我国居民死亡和成人致残的主要病因之一，其中缺血性卒中的比例约占全部卒中的80%，而缺血性卒中年复发率高达9.6%~17.7%［1, 2］。有效的二级预防策略是减少卒中复发、致残和死亡的重要手段。

近年来，随着临床研究的推动、诊疗规范化普及与医疗质量改进，我国的缺血性卒中复发风险有了明显的下降，从2007年开展的中国卒中登记研究Ⅰ到2018年中国卒中登记研究Ⅲ，10年间我国的年卒中复发风险相对降低约20%（年卒中复发风险从15.5% 降至12.5%）［3］。二级预防显著的进步得益于临床研究和循证证据的不断推动，也说明了我国脑血管病医生在临床实践中越来越遵循循证医学证据的成果。自2015年《中国缺

血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》发布以来［4］，国际上缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）二级预防相关临床研究不断耕耘，陆续增添了更多的循证医学证据，特别是在危险因素控制、抗血小板和二级预防的治疗方面都有了更坚实的研究结果，中国学者的临床研究成果也进一步支撑我国二级预防指南的循证证据。我们在这些临床研究的基础上，对上一版指南进行了及时和系统的更新。

在危险因素控制方面，除了常见的血管危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒等，我们也新增加了生活方式在二级预防的研究进展。在高血压方面，近些年新增的卒中二级预防有限，新版指南仅新增加了二级预防积极的血压控制目标，在保持患者可以耐受的情况下，推荐收缩压降至130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，舒张压降至80 mmHg 以下。目前，我国正在进行一项CATIS-2（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke-2）研究，旨在探讨急性缺血性卒中发病后24~48 h启动早期降压治疗相比延迟降压治疗能否降低3个月病死和严重残疾的复合终点事件风险［5］。脂代谢异常是卒中的独立高危因素，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量与动脉粥样硬化性卒中复发呈正相关。前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）基因在2003年被发现与遗传性高胆固醇血症相关，随后被证实通过抑制PCSK9，促进LDL-C更多地被清除，使血中LDL-C水平大幅度降低。多个随机对照研

究结果表明在他汀治疗效果不佳，或他汀不耐受的心血管病高危患者，使用PCSK9抑制剂，不仅显著降低LDL-C水平，也能够显著降低包括卒中在内的主要复合终点事件，同时其安全性和耐受性表现较好［6, 7, 8］。在新版指南中，对于极高危缺血性卒中患者，若给予最大耐受剂量他汀治疗后，LDL-C仍高于1.8 mmol/L，推荐与依折麦布联合应用（Ⅰ级推荐，B 级证据）；若他汀与依折麦布联合治疗后，LDL-C水平仍未达到目标水平，推荐联合使用PCSK9抑制剂治疗以预防动脉粥样硬化性心血管疾病事件发生（Ⅱ级推荐，B级证据）。对于他汀不耐受或他汀治疗禁忌的患者，根据LDL-C水平目标值，可考虑使用PCSK9抑制剂或依折麦布（Ⅱ级推荐，B级证据）。近年来几个大型临床研究证实新型降糖药［包括胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP1）受体激动剂、钠葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂等］能够降低合并糖尿病的心血管病高危患者的血管事件，包括卒中风险的降低［9, 10, 11］。新版指南推荐对合并糖尿病的缺血性卒中或TIA患者可考虑选择已被证明对降低心脑血管事件（包括卒中、心肌梗死、血管性死亡）风险有益的GLP1受体激动剂、SGLT2抑制剂等新型降糖药物（Ⅱ级推荐，B级证据）。此外，新版指南新增了生活方式在二级预防中的推荐，包括营养、身体活动、饮酒和肥胖，强调了对卒中患者二级预防的全方位管理。

抗血小板治疗是非心源性卒中二级预防的基石。自2013年CHANCE （Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events）研究［12］里程碑式地发表，二级预防从此迈

入了双抗治疗时代（阿司匹林联合氯吡格雷治疗）。CHANCE方案改写了很多国家和地区的卒中二级预防抗血小板指南，并最终成为高危轻型卒中/TIA患者二级预防的国际最高推荐标准。柳叶刀-神经病学杂志在创刊20周年之际发表了神经病学在近20年来取得的15项疗效获益的临床研究成果，其中就包括了双重抗血小板治疗轻型卒中/TIA相关研究［CHANCE，POINT（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke），THALES（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Ticagrelor and Aspirin for Prevention of Stroke and Death）］［13］。在CHANCE研究的人群中，进一步发现了携带CYP2C19功能缺失基因的患者对氯吡格雷联合阿司匹林治疗的疗效较差，因此进一步提出了“绕行基因”的替格瑞洛替代治疗方案（CHANCE-2研究）。2021年CHANCE-2研究结果发表，显示对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的高危轻型卒中/TIA患者，替格瑞洛联合阿司匹林预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林，可相对降低23%的90 d卒中复发风险［14］。该研究为抗血小板领域基因指导下的精准医学治疗带来了循证证据，并率先改写了临床药物基因组学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium）国际指南［15］。基于CHANCE-2研究的结果，在新版指南中，我们推荐发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3分）或高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者，有条件的医疗机构推荐进行CYP2C19基因快速检测，明确是否为CYP2C19功能缺失等位基因携带者，以决定下一步的治疗决策（Ⅰ级推荐，B级证据）；如已完成CYP2C19基因检测，且为CYP2C19功能缺失等位基因携