最新染色体疾病的产前诊断

染色体疾病的产前诊断

染色体病是指由染色体异常引起的疾病。据估计染色体异常占出生儿的1/150～1/120。产前诊断中最常见的染色体异常有：染色体数目异常、染色体结构异常和微结构异常染色体疾病。据文献报道我国每年出生染色体异常的新生儿约10万人，在活婴儿中染色体异常者占0.3%。因此，普及染色体疾病的产前筛查和产前诊断，对降低出生缺陷的发生有着非常重要的意义。

下面就常见的染色体疾病及染色体病的产前筛查和染色体疾病的产前诊断作简单的阐述。

一、染色体数目异常疾病

染色体数目异常是临床上最主要的染色体病，其中以13号、21号、18号，X、Y染色体异常最为常见，占染色体非整倍体畸变95%以上。这些染色体异常占全部染色体病的80%～90%。常见的可以进行产前诊断的染色体病有以下几种。

（一）21三体综合征

21三体综合征（trisomy 21 syndrome）又称先天愚型综合征和唐氏综合征（Down syndrome），是胎儿和新生儿中最常见的非整倍体染色体异常。在新生儿中的发病率为1/600，在受精卵中为1/150。主要的临床特征为：智力低下，特殊面容，眼裂上斜，鼻梁扁平，舌大、外伸和流涎。约40%患者伴有先天性心脏病。

患者核型绝大多数（92.5%）为单纯型21三体，即47，XX，（xy），＋21；4.8%为易位型（如14/21、21/22易位）；少数为嵌合型。单纯型21三体几乎都是新突变，与父母核型无关，它是减数分裂染色体不分离所致。单纯型21三体的发生率与母亲的生育年龄密切相关，高龄孕妇生育21三体患儿的比例明显升高。

（二）18三体综合征

18三体综合征又称为Edward综合征，是一种严重的畸形，出生后不久死亡。患儿临床表现为头面、手足有严重畸形，头长而枕部凸出，犹如冬瓜样，称冬瓜头。眼距宽，眼球小，手紧握拳，足突出，向背部翘起，呈帆船状脚，95%的病例有先天性心脏病。

细胞遗体学检查80%患者核型为47，XY（或XX），＋18；另外10%患者为嵌合体，即46，XY（或XX）/47，XY（或XX），＋18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体的易位。

（三）13三体综合征

13三体综合征又称Patau综合征。新生儿中的发病率为1∶25 000。临床表现为智力发育障碍、小头、眼球小、前脑发育缺陷，常伴有腭裂。

细胞遗传学检查80%的病例为游离型13三体，核型为47，XX（或XY），＋13。其余的为嵌合型或易位型。易位型通常以13号和14号染色体罗泊逊易位居多。

（四）性染色体异常综合征

1. klinefelter syndrome综合征：又称先天性睾丸发育不全综合征。临床表现主要是小睾丸、无精子产生，97%患者不育。患者男性第二性征发育差，身材高，四肢长，可有智商低，精神异常及精神分裂症倾向。细胞遗传学检查绝大多数患者核型为47，XXY。大约有15%患者为嵌合体，其中常见的为46，XX/47，XXY；46，XY/48XXXY。额外的X是由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果。

2. XYY综合征：在男婴中发生率为1∶900。患者男性表型正常，身材高大，易兴奋，常有攻击行为。睾丸发育不全，生精过程障碍。XYY核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。

3. Turner综合征：又称为45，X，女性先天性性腺发育不全综合征。染色体为X单体。在新生儿女婴中的发病率为0.2%～0.4%，患者表型为女性，身材矮小，智力一般，颈部发际低，女性第二性征发育不全。细胞遗传单方面Turner综合征的核型典型的是45，X；约占55%。其他核型常见有嵌合体46，XX和46，X和X等臂染色体X，i（xq）。本病发病机制是双亲配子形成过程中的不分离，其中75%的染色体丢失发生在男方，绝大部分是由于精卵细胞的染色体不分离所致。

4.47，XXY和多X女性综合征：本病又称多雌综合征，其外形、性功能与生育能力都是正常，有少数患者有继发闭经。约2/3的患者有智力低下。多X综合征是由于细胞的减数分裂时染色体的不分离所致。X染色体数目愈多，智力损害和发育畸形愈严重。

其他染色体三体综合征能活到出生的非常难见。大部分的7-三体、8-三体、10-三体和14-三体综合征都在早孕期流产，除非是嵌合体。

二、染色体结构异常

（一）常染色体结构异常

包括染色体部分缺失、环状染色体、等臂染色体、倒位、易位、重复、插入等染色体结构的改变。

（二）性染色体结构异常

X染色体结构畸变包括X短臂缺失（XXP-）；X染色体长臂缺失（XXq-）；X等臂染色体、X 环形染色体；易位染色体和X脆性综合征。Y染色体结构异常包括Y的长臂或短臂缺失；等臂染色体i（yq）和i（yp）；环形染色体和双着丝粒染色体等。

（三）染色体微结构异常综合征

染色微结构异常疾病是由于染色体微小片段缺失或重复，使正常基因组剂量发生改变而导致临床可识别的一组疾病。染色体微结构异常是用常规的染色体显带方法不能或不容易被发现的染色体结构异常。随着分子细胞遗传技术的发展，特别是最近两年CGH微阵列方法

的引进，被发现的染色体微结构引起的疾病将会越来越多。下面简单介绍几种常见的染色体微缺失综合征。

1.22q11.2微缺失综合征：22q11.2微缺失综合征是由于22号染色体长臂近着丝粒端微片段22q11.21缺失引起的遗传综合征，其遗传病理基础是22q11.2片段的微缺失。主要临床表现为心脏畸形、面容异常、胸腺发育不良、腭裂及低钙血症5个症状。又称DiGeorge综合征（DiGeorge syndrome，DGS）和腭心面综合征（velocardiofacial syndrome，VCFS）。近年研究认为22q11.2微缺失综合征与学习认知障碍、精砷异常、发育迟缓等有关。其发病率为活产新生儿的1/4000～1/3000。是人类最常见的染色体微缺失综合征。

2.22q11微重复综合征：22q11微重复综合征是由22q11.2区域所含的DNA微重复所致。临床表现与22q11.13缺失综合征相似，但有其特殊表型，其中包括上位眉毛，眼眶下斜、轻度小颌、脸部细长等。

3. Prader-Willi综合征：Prader-Willi综合征（PWS）又称张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征，是Angelman综合征同系15q11～q13的缺失所致。

4. Williams综合征：Williams综合征是指因7号染色体长臂近着丝端片段7q11.23微缺失引起，主要临床表现有动脉狭窄，精神发育不良和认知缺陷。发病率为1/10 000。

5. 其他常见已知的染色体微缺失综合征：1P36单体综合征，1q部分单体综合征，1q部分三体综合征，4P部分单体综合征，5P部分单体综合征，18q24.1～q24.13缺失和16号、7号染色体短臂部分缺失综合征。

染色体微缺失是不能通过核型分析检测出来的，需用高分辨染色体核型分析，现可用特异探针进行FISH探测和QF-PCR通过扩增短串联重复序列检测和CGH微阵列方法检测。

三、染色体病的产前筛查及产前诊断方法

（一）产前唐氏综合征筛查

目前唐氏综合征的筛查方法主要有：

（1）孕中期二联筛查：指以中孕期（15～20周）血清甲胎蛋白（AFP）和游离B-HCG为指标，结合孕妇年龄等参数计算胎儿患唐氏综合征风险的方法。

（2）三联筛查：以中孕（15～20周）血清AFP、游离B-HCG、非结合雌三醇（μE3）为指标，结合孕妇年龄等参数计算胎儿患唐氏综合征风险的联合筛查方法。

（3）联合筛查：早孕（11～13周）超声测定胎儿颈后透明层（nuchal translcenc，NT）厚度，结合孕妇血清游离B-HCG和妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）水平以及孕妇年龄以计算胎儿患唐氏综合征的风险。

据报道，单用年龄（≥35岁）Down综合征的检出率仅为49%；中孕二联筛查检出率为73%；中孕三联筛查检出率为78%；早孕NT＋B-HCG＋PAPP-A检出率为86%。用NT＋NB（鼻骨）＋B-HCG＋PAPP-A＋AFP＋μE3的方案则Down综合征的检出率可>95%。

在我国目前广泛开展的是中孕二联筛查，其方法简单，价格低廉。有条件的地区已开展早孕NT＋PAPP-A＋B-HCG的方案。唐氏筛查只是一种筛查方法，不能作为诊断，筛查高风险患者还须进一步做染色体检查才能确诊。