肿瘤血管生成tumorangiogenesis
肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展_徐建
复旦学报(医学版)Fudan Univ J Med Sci 2011Jan,38(1)Corresponding author E mail:w ang.yanhong@z s h 肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展徐 建(综述) 王艳红(审校)(复旦大学附属中山医院肝癌研究所 上海 200032)摘要 巨噬细胞起源于血液单核细胞,在不同的刺激因素作用下,巨噬细胞可分化为经典激活的巨噬细胞(M 1型)和选择性激活的巨噬细胞(M 2型)。
现在认为,肿瘤相关巨噬细胞(tumo r associated macrophages,T A M )具有M 2型巨噬细胞表型。
T A M 在肿瘤中大量浸润被认为是肿瘤患者预后不良的重要标志。
T A M 通过多种分子机制促进肿瘤血管生成和转移。
本文就T A M 促进肿瘤血管生成和转移的相关分子机制作一综述。
关键词 肿瘤相关巨噬细胞; 肿瘤血管生成; 肿瘤转移中图分类号 R 730.2 文献标志码 B doi:10.3969/j.issn.1672 8467.2011.01.016Tumor associated macrophages as promoters oftumor angiogenesis and metastasisXU Jian,WAN G Yan hong(Institute of L iver Cancer,Zhongshan H ospital,Fudan Univ ersity ,S hanghai 200032,China)Ab stract Macro pahges originate fro m blood mono cytes and can differentiate into classically activated macrop hages (M 1)and alternatively activated macrophages (M 2)under d ifferent stim ulus.As far as we know,tumo r associated macrophages (TAM)was tho ught to resemble M 2 po larized m acrop hages.The tumo r patients whose tu mor tissues were infiltrated b y lo ts of TAM were believed to have p oor pro gnosis ,and TAM can prom ote tu mor angio genesis and m etastasis by diverse m olecular m echanisms.Here,we review the m olecular m echanisms that TAM prom ote tum or angiogenesis and metastasis. Key words tu mor assciated m acrop hage; angiogenesis ; metastasis巨噬细胞是一个异质的细胞群,起源于血液单核细胞并分化为M 1型(经典激活)和M 2型(选择性激活)巨噬细胞。
肿瘤血管生成信号通路相关基因筛选和验证
肿瘤血管生成信号通路相关基因筛选和验证肿瘤血管生成（Tumor angiogenesis）是肿瘤生长和转移的关键过程之一。
肿瘤细胞在生长和扩散过程中，需要大量的营养物质和氧气供给。
当肿瘤体积增大到一定程度时，便无法通过扩散提供足够的氧气和营养，因此肿瘤细胞会启动血管生成过程，建立新的血管系统，从而提供足够的供血和营养支持其生长。
了解和干预肿瘤血管生成信号通路相关基因对于抗肿瘤治疗具有重要意义。
在肿瘤血管生成信号通路中，存在一系列的关键基因和分子，调控了肿瘤新生血管的形成和发展过程。
这些基因在肿瘤的侵袭和转移中起到重要作用，并成为肿瘤治疗的关键靶点。
首先，进行肿瘤血管生成信号通路相关基因的筛选工作。
这一步骤是通过分析肿瘤组织样本和相关的临床资料，筛选出与肿瘤血管生成相关的基因。
常用的筛选方法包括转录组学、RNA干扰、蛋白质组学和基因表达谱分析等。
通过这些方法可以鉴定出一系列与肿瘤血管生成紧密相关的基因。
在筛选出一系列肿瘤血管生成相关基因之后，接下来需要进行验证工作。
验证的目的是确认这些基因在肿瘤血管生成中的作用和机制，并进一步研究其潜在的治疗价值。
验证基因的方法有很多种。
一种常用的方法是通过体内和体外实验验证基因的功能。
体外实验可以利用细胞系、培养基质和人工血管模型等系统，观察基因的表达和功能对肿瘤血管生成的影响。
体内实验则可以通过转基因动物模型、裸鼠移植瘤模型等，进一步验证和评估基因在整个肿瘤生长过程中的作用。
同时，还可以运用基因敲除、基因过表达、小分子药物干预、抗体治疗等方法来研究基因的作用机制和开发相应的治疗手段。
通过这些验证工作，可以深入了解基因在肿瘤血管生成中的作用机制，并确定其是否为潜在的治疗靶点。
此外，还可以从肿瘤临床样本中确定特定的信号通路相关基因的表达情况，并研究其与患者预后的相关性。
这样可以进一步评估这些基因在肿瘤分子诊断和个体化治疗中的潜在价值。
肿瘤血管生成信号通路相关基因的筛选和验证是肿瘤研究的关键环节之一，对于发现新的靶向治疗靶点和开发新型抗肿瘤药物具有重要意义。
乳腺癌的血管生成与抗血管治疗
乳腺癌的血管生成与抗血管治疗乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展与肿瘤的血供紧密相关。
血管生成是肿瘤血供的主要形式之一，对于乳腺癌患者的治疗具有重要意义。
在了解乳腺癌血管生成的过程和机制的基础上，抗血管治疗成为一种有效的治疗手段，可以帮助控制乳腺癌的生长和扩散。
本文将重点探讨乳腺癌的血管生成及抗血管治疗的相关内容。
一、乳腺癌的血管生成机制血管生成（angiogenesis）是一种生理过程，指的是新生血管从存在的血管组织中生长出来，并向新生组织供血。
在乳腺癌中，肿瘤细胞通过释放一系列的细胞因子和生长因子，如血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factor，IGF）、胰腺素样生长因子-1（Insulin-like Growth Factor-1，IGF-1）等，促进血管新生。
这些生长因子通过与血管内皮细胞上的受体结合，继而启动一系列信号通路，最终导致血管内皮细胞的增殖和迁移形成新生血管。
乳腺癌细胞还可以利用正常组织中存在的血管生长因子，通过激活这些因子而促进血管生成。
同时，肿瘤细胞也能够抑制血管生成的抑制因子的表达，如血小板源性生长因子抑制剂（Platelet-Derived Growth Factor Inhibitor，PDGFi）、血管生成抑制因子（Angiostatin）等，从而实现对血管生成的控制。
二、血管生成与乳腺癌的发展和转移血管生成在乳腺癌的发展过程中具有重要的作用。
首先，血管生成可以为肿瘤提供充足的氧气和营养物质，满足乳腺癌生长所需。
当肿瘤生长到一定程度时，由于肿瘤细胞的高度代谢和快速增殖，肿瘤组织周围的血液供应无法满足其需求，此时肿瘤细胞会释放血管生成因子，启动血管生成机制，形成新生血管，从而保证肿瘤的正常生长。
其次，血管生成与乳腺癌的转移紧密相关。
肿瘤转移是乳腺癌的重要特点之一，而血管生成为肿瘤细胞提供了通道和机会。
肿瘤相关循环内皮细胞的分类标志物及其功能研究进展
２００９年第３６卷第６期中国肿瘤临床・３５３・・综述。
肿瘤相关循环内皮细胞的分类标志物及其功能研究进展：ｌ：摘要经典肿瘤新生血管的形成主要包括血管生成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）和血管发生（ｖａｓｅｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）、均依赖循环内皮细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＣＥＣｓ）的增殖、迁移、黏附而形成管腔。
ＣＥＣｓ不仅与血管新生和肿瘤生长、播散有关，还可能作为抗血管生成药物的靶点和反映疗效的标志物。
循环内皮细胞膜上可表达多种表面分子，在从幼稚到成熟及活化过程要经历不同的阶段，而不同阶段细胞表达的表面分子有所不同。
各表面分子在肿瘤血管新生过程中发挥重要作用。
监测可靠的分子标志物量化ＣＥＣｓ尤其是活化血管内皮细胞（ａｃｔｉｖａｔｅｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ。
ａＣＥＣｓ），来判定肿瘤新生血管和血管靶向治疗的疗效具有重要意义且已成为临床上的迫切需要。
本文就肿瘤相关循环内皮细胞的分类、标志物及其功能做一综述。
关键词血管生成血管发生循环内皮细胞内皮祖细胞ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－８１７９．２００９．０６．０１４ＲｅｃｅｎｔＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ＭａｒｋｅｒｓａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓＸＵＷｅｎｊｉｎｇ，ＬＩＫａｉＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＫａｉ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｋａｉ５＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｈｏｒａｃｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅａｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＴｉａｎｊｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００６０，ＣｈｉｎａＧｒａｎｔｓｕｐｐｏｒｔ：ＷＵＪｉｅｐｉｎｇ’ｓＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＳｐｅｃｉａｌｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｎｏ．０４１０１００２）ＡｂｓｔｒａｃｔＴｗｏｍａｊｏｒｐｒｏｃｅｓｓｅｓｂｙｗｈｉｃｈｔｕｍｏｒｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓａｒｅｄｅｖｅｌｏｐｅｄａｎｄｒｅｍｏｄｅｌｅｄａｒｅｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄａｄｈｅｓｉｏｎｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃａｌｌｓ（ＣＥＣｓ）．ＣＥＣｓｔｈｅｒｅｆｏｒｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｔｕｍｏｒｎｅｏｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｙｔｏｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｓ．ＣＥＣｓａｒｅｐｏｓｓｉｂｌｅｔａｒ－ｇｅｔｓｆｏｒａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｈｅｒａｐｙａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ。
肿瘤多步骤转移基本过程
肿瘤多步骤转移基本过程肿瘤的多步骤转移是一个复杂的生物学过程，涉及多个基因和信号通路的异常激活和抑制。
这个过程可以分为几个基本步骤，每个步骤都是不可或缺的，并且需要适当的分子环境和微环境。
以下是肿瘤多步骤转移的基本过程的详细介绍：1. 肿瘤启动（Tumor Initiation）：肿瘤转移的第一步是肿瘤的启动，这是由单一或短暂的暴露于致癌因子引起的。
这些致癌因子可以激活原癌基因和/或抑制肿瘤抑制基因，导致细胞生长和分裂的失控。
在这一阶段，细胞开始获得一些与正常细胞不同的特征，如无限增殖能力和抵抗凋亡的能力。
2. 肿瘤促进（Tumor Promotion）：在肿瘤促进阶段，细胞继续暴露于促癌剂，如炎症细胞因子、生长因子和激素等。
这些促癌剂可以进一步增强原癌基因的表达，促进细胞增殖，增加突变的几率，并促进肿瘤干细胞群体的形成。
这一阶段通常是长期的，并且可能是可逆的。
3. 肿瘤进展（Tumor Progression）：肿瘤进展阶段涉及从良性肿瘤向恶性肿瘤的转变，并进一步演变为更具侵袭性和转移能力的肿瘤。
在这个阶段，肿瘤细胞开始获得侵袭和转移所需的特性，如细胞外基质降解酶的产生、血管生成和淋巴管生成的促进等。
4. 肿瘤细胞脱落并侵入基质（Tumor Cell Detachment and Invasion）：肿瘤细胞脱落并侵入周围基质是转移过程中的关键步骤。
在这个过程中，肿瘤细胞必须克服细胞与细胞之间的黏附力和基质的物理障碍。
这通常涉及到细胞黏附分子（如钙粘连素）的表达下降，使肿瘤细胞之间的黏附力降低，从而容易从原发肿瘤中脱落。
5. 肿瘤血管生产（Tumor Angiogenesis）：肿瘤细胞需要新的血管来供应营养和氧气，这就是肿瘤血管生产的过程。
肿瘤细胞可以通过多种机制促进血管生成，如分泌血管内皮生长因子（VEGF）等。
新血管的形成不仅为肿瘤细胞提供了营养，还为肿瘤细胞的转移提供了途径。
6. 肿瘤细胞进入脉管系统（Tumor Cell Entry into Vasculature）：肿瘤细胞必须进入脉管系统，才能被带到远处器官。
关于血管生成素
3 有待进一步解决的新问题
Ang1和Ang2均参和肿瘤的血管生成。Ang1在肿瘤血管生成的功能尚未达成一致的意见，Ang1是促进还是抑制肿瘤的血管生成？Ang1受哪些因素或细胞因子的调节？是否在肿瘤形成的不同阶段Ang1发挥了不同的功能？有哪些调控机制？Ang2主要是由血管内皮细胞产生，部分肿瘤细胞也能分泌Ang2，那么，这些表达Ang2的内皮细胞和肿瘤细胞是否存在某种自分泌调节机制？Ang2对淋巴管的功能机制是什么？这些新问题都有待于进一步探究。相信随着对Ang信号转导、基因表达调控等方面进一步深入的探究，有望为肿瘤的临床治疗提供一种新途径。
1.2Ang1和Ang2的生物学功能Ang1和Ang2是Tie2（tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domain2）的天然配体。Ang1主要由血管旁支持细胞包括周细胞（pericyte）、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞等合成，通过旁分泌功能，和四周内皮细胞膜上的Tie2受体特异性结合，引起其受体磷酸化和随后的信号传递。迄今对调控其表达的因素知之甚少。Ang1的主要生物学功能有摘要： (1) 抑制内皮细胞凋亡、促进内皮细胞生存，减少血管的萎缩和退化。和血管内皮生长因子（VEGF）不同，Ang1不是细胞有丝分裂原，不能促进血管内皮细胞增殖和内皮细胞相互聚合形成血管，而是通过激活丝氨酸苏氨酸蛋白酶AKT，稳定细胞活力，抑制凋亡。 (2)促进内皮细胞出芽，迁移，趋化。 (3)稳定血管，防止渗漏[3,6。Ang2主要由血管内皮细胞合成，通过自分泌功能，和自身细胞膜上的Tie2受体特异性结合，但不引起受体磷酸化和随后的信号传递。因此Ang2的主要功能是竞争性抑制Ang1形成不稳定的血管。缺氧、VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等因素可促进Ang2表达增高[7。
血管内皮生长因子在肿瘤中的表达及其在肺肿瘤诊治中的临床应用价值
血管内皮生长因子在肿瘤中的表达及其在肺肿瘤诊治中的临床应用价值【关键词】血管内皮生长因子；肺肿瘤；血管生成近年来,探讨肿瘤的分子生物学因素与肿瘤的生长方式、速度、转移、预后等临床生物学行为的相关关系已成为肿瘤学研究的一个重要方向〔1〕。
肿瘤的血管生成(Angiogenesis)不仅为肿瘤组织的生长提供营养及气体交换，同时也是肿瘤转移的直接基础。
肿瘤血管生成受到肿瘤微环境中一系列生物因子的调节，血管内皮生长因子(VEGF)是参与血管生成的主要正向调节因子，它直接参与诱导肿瘤血管生成〔2～4〕。
VEGF的表达情况不仅在肿瘤的生长和扩散(包括侵袭和转移)中有重要作用，而且对病理分类、放射治疗和预后判断都有重要的评估价值〔5～7〕，尤其在肿瘤诊疗中的应用日趋受到临床重视〔7〕。
1 VEGF的基本结构人VEGF基因位于染色体6p21.3,由8个外显子和7个内含子交替构成，不同肿瘤组织中,VEGF的表达形式有差异〔8〕。
VEGF生理作用的发挥依赖于与其相应受体的特异性结合。
现已发现3种VEGF受体:VEGF受体1(VEGFR1,Flt1)、VEGF受体2(VEGFR2,KDR/Flk1)和VEGF受体3(VEGFR3,Flt4)。
VEGFR1、VEGFR2主要分布于内皮细胞上。
研究表明KDR/Flk1在促进血管发生和再生方面发挥作用，而Flt1在维持血管内皮细胞方面发挥作用〔9〕。
KDR是VEGF发挥功能的主要受体，即效应性受体。
另有一种可溶性的Flt1,与VEGF 高度亲和，同效应性受体竞争结合VEGF阻断其作用。
据此,可溶性的Flt1片段已作为一种有效手段用于实体瘤的抗血管生成疗法。
Flt4与KDR/Flk1和Flt1高度同源，VEGF对其特异性不高。
Flt4仅表达于淋巴管内皮细胞，被认为是多种恶性肿瘤的淋巴内皮细胞特异性标志物〔10〕。
2 VEGF的生物学功能2.1 促进内皮细胞分裂，刺激肿瘤新生血管形成在肿瘤组织中，肿瘤细胞和许多宿主细胞能分泌一系列细胞因子，形成一个有利于血管生成的微环境。
血管内皮生长因子(VEGF)及其受体在胶质瘤血管生成及侵袭中的作用
血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）及其受体在胶质瘤血管生成及侵袭中的作用血管内皮生长因子是与胶质瘤血管生成过程关系最密切的生长因子，本文就其特异性受体的生物学特点、在血管发生中的作用、与肿瘤生长浸润的关系及针对VEGF及其受体为靶点的抗肿瘤治疗前景进行探讨。
标签：血管内皮生长因子；血管内皮生长因子受体；胶质瘤实体肿瘤的生长和转移依赖持续性的血管生成，当实体肿瘤大于0.4 mm3时，其用于获取营养的弥散方式已不能满足肿瘤的生长，需要依靠自身生成的血管系统提供营养，并加速其生长[1]。
肿瘤的血管生成（angiogenesis）是指肿瘤和（或）其周围出芽生出新的毛细血管过程，是由肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞释放的生长因子与抑制因子间失衡引发的。
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是目前发现作用最强、特异性最高的促进肿瘤血管生成的生长因子，是一种低氧性诱导的内皮细胞特异的有丝分裂原。
VEGF由正常或肿瘤细胞产生的分子量为34~45 kDa的高度糖基化的碱性蛋白，分子构成为17~22 kDa的同源双聚体[2]，通过与内皮细胞上其对应受体相互作用发挥影响。
VEGF在胶质瘤中呈高表达，其表达水平与胶质瘤的恶性程度和分级相关，并且是很多肿瘤因子调节血管生成的共同通路[3]。
1 VEGF及其受体1.1 VEGF的分子结构及特点VEGF是血小板源性生长因子家族的一个成员。
人的VEGF基因位于染色体6p21.3，全长14 Kb，由8个外显子，7个内含子组成，有四种不同的编码框架。
VEGF基因经转录水平的剪切，可产生5种变异体，根据氨基酸的长短命名为：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF189，VEGF206。
其中多数组织以VEGF165表达为主[4]，三者基因表达调控有明显的差别，这表明尽管VEGF-B和VEGF-C 在体内与VEGF有功能上的重叠，但是在VEGF家族中三者是相互独立存在的[5]。
血管生成在肿瘤进展中的作用
血管生成在肿瘤进展中的作用肿瘤是一种严重的疾病，它盘踞在人体内部，通过破坏正常组织和器官来不断增长和扩散。
在肿瘤的进展过程中，血管生成起着非常重要的作用。
血管生成是指机体内部形成新的血管，以供应组织和细胞所需的氧气和营养物质。
在健康的情况下，血管生成是一个正常、有序的过程，对机体的生长和修复至关重要。
但是，当遭遇肿瘤这种异常的细胞生长时，血管生成就成为了肿瘤进展的推动力。
肿瘤细胞需要强大的能量和营养来维持其不断增长和分裂的活动。
因此，当肿瘤组织体积增大时，肿瘤细胞的需求也随之增加。
如果缺乏足够的供应，肿瘤细胞就会休眠或死亡。
为了满足这个需求，肿瘤细胞开始释放各种信号分子来引导周围的细胞分化、增殖和迁移，以形成新的血管网络，并将其连接到已有的血管系统上。
这个过程被称为肿瘤血管生成（tumor angiogenesis），具有其自身的特点。
肿瘤血管生成是由不同的信号通路和细胞类型媒介的，其中包括肿瘤细胞、周围的组织细胞、内皮细胞、支持细胞和免疫细胞。
在这些细胞之间存在着极其复杂的相互作用和信号传递。
比如，肿瘤细胞会释放VEGF（vascular endothelial growth factor）等信号分子，在周围组织产生广泛的血管生成反应。
VEGF会促进内皮细胞的增殖和迁移，从而形成新的血管。
同时，VEGF还会激活周围的免疫细胞，使其释放更多的VEGF，形成“VEGF正反馈回路”，加速血管生成的速度。
除了VEGF之外，还有很多其他的信号分子，如FGF （fibroblast growth factor）、PDGF（platelet-derived growth factor）和TGF-β（transforming growth factor beta）等，都参与着血管生成的过程。
这些信号分子通过激活复杂的信号通路，调节着血管内皮细胞的增殖、迁移和分化，从而形成新的血管。
肿瘤血管生成不仅推动着肿瘤的进展，还给肿瘤治疗带来了很大的挑战。
转录因子ETS-1在肿瘤血管生成中的分子机制
转录因子ETS-1在肿瘤血管生成中的分子机制摘要】血管生成是肿瘤发生中的一个复杂的病理过程，是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管，这个过程在肿瘤发生中至关重要。
ETS-1是原癌基因ETS家族的重要成员，在胚胎发育，血管生成，炎症反应中都发挥了非常重要的作用。
临床数据显示，ETS-1在多种肿瘤组织中的表达显著增加，并与肿瘤的发生密切相关。
研究表明，ETS-1所参与调控的血管生成在肿瘤的发生和转移过程中扮演了非常重要的作用。
随着研究技术的发展，近年来对ETS-1在肿瘤血管生成过程中所起的关键作用有了更透彻的了解，本综述将全面的总结ETS-1在肿瘤血管成中的分子机制及其最新研究进展，展望ETS-1在临床肿瘤治疗中的应用前景。
【关键词】转录因子ETS-1；肿瘤；分子机制【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）20-0029-03Molecular mechanism of transcription factor ETS-1 in tumor angiogenesisDing Feng. Hubei Maternal and Child Health Hospital (Hubei Women and Children s Hospital), Hubei Province, Wuhan 430070, China; Xu Lian, Ye Maoqing (correspondence author). Center for Translational Medicine Research, Shanghai Oriental Hospital, Shanghai 200120, China【Abstract】Angiogenesis is the formation of neo-vessels from pre-existing blood vessels. It occurs in a wide rage of physiological and pathological states, and essential for oncogenesis. ETS-1 is a number of ETS family of transcription factors, which is known to play critical roles in various biological processes such as embryogenesis, angiogenesis and inflammation. ETS-1 overexpressed in some types of human tumor are frequently reported. And recently studies indicate that ETS-1 is essential for angiogenesis in oncogenesis by determining some angiogenesis factors binding to the specific DNA sequences within the promoter/enhancer regions of these genes. In this review, we would focus on studies investigating the role of ETS-1 in angiogenesisin cancer, which suggests that ETS-1 may become a suitable target of novel cancer therapies in the future.【Key words】 ETS transcription factor 1; Tumor; Molecular mechanisms血管生成（Angiogenesis）是指从已形成的毛细血管分化发展形成新的血管，这个是一个动态的过程，主要步骤可概括为：血管基底膜的降解；血管内皮细胞的迁移、增殖；新血管的重构。
肿瘤血管生成的机制研究
肿瘤血管生成的机制研究肿瘤血管生成（Tumor Angiogenesis）是指肿瘤组织在生长过程中建立新的血管网络，以满足其营养和氧气需求。
这一过程对肿瘤的发展和转移至关重要。
近年来，科学家们通过对肿瘤血管生成机制的深入研究，已经取得了一系列重要的进展。
1. 血管生成的概念和重要性血管生成是人体形成、重建和修复血液系统的基本过程。
在正常情况下，血管生成仅发生在胚胎发育、创伤修复和女性月经周期中。
然而，在肿瘤的微环境中，异常的血管生成是肿瘤细胞获取足够营养和氧气的关键。
肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件，因此成为了抗肿瘤治疗中的重要靶点。
2. 血管生成的机制肿瘤血管生成的机制主要包括血管内皮细胞迁移、增殖和管腔形成等步骤。
肿瘤细胞释放一系列血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶等，在肿瘤微环境中激活和吸引血管内皮细胞。
血管内皮细胞通过血管生成因子的作用，逐渐向肿瘤组织迁移，并形成管腔，最终建立起肿瘤血管网络。
3. 血管生成因子及其调控（1）血管内皮生长因子（VEGF）：VEGF是最为重要的促血管生成因子之一，它在肿瘤细胞和肿瘤微环境中被过度表达。
VEGF通过结合其受体，促使血管内皮细胞迁移、增殖和管腔形成。
抑制VEGF的表达或作用，可有效抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。
（2）基质金属蛋白酶（MMPs）：MMPs是一类在肿瘤血管生成中发挥重要作用的酶类。
它们能够降解基质蛋白，为血管内皮细胞提供迁移和增殖的通路。
抑制MMPs的活性，可以阻断肿瘤血管生成。
（3）其他调控因子：除了VEGF和MMPs外，还有一系列的调控因子参与肿瘤血管生成的调控，如血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等。
4. 肿瘤血管生成抑制剂的研发由于肿瘤血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要，科学家们努力寻找并研发各种抑制肿瘤血管生成的药物。
其中，抗VEGF药物成为最主要的研究热点。
目前已经上市和临床应用的抗血管生成药物包括贝伐单抗、雷珠单抗等。
肿瘤的血管生成ppt课件
肿瘤的血管生成
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VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
肿瘤的血管生成
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⑶ 血管异常生长
肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不 同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
肿瘤的血管生成
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⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各 区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
肿瘤的血管生成
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⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
肿瘤血管生成的机制与治疗研究
肿瘤血管生成的机制与治疗研究肿瘤是一种严重危害健康的疾病，世界卫生组织估计全球每年有900多万人死于癌症。
肿瘤内的血管生成（angiogenesis）是一种供应肿瘤需要的血管，是肿瘤发展的关键因素之一。
因此，研究肿瘤血管生成的机制以及开发相关治疗方法具有重要意义。
一、肿瘤血管生成的机制血管生成是指新生的血管从已有的血管或内皮细胞外形成，这一过程涉及许多调节因子和信号通路，并且与肿瘤细胞、肿瘤微环境、炎症及免疫系统的相互作用密切相关。
肿瘤血管生成的机制主要包括以下三个方面：1.肿瘤血管生成的刺激因子：血管内皮生长因子（VEGF）和血小板源性生长因子（PDGF）等是促进血管生成的主要分子。
2.血管生成的抑制因子：血管抑制素（endostatin）、血管基底膜抑素（angiostatin）等是已知的促进机体对肿瘤血管生成的负反馈调节因子。
3.肿瘤细胞和其微环境的相互作用：肿瘤细胞中的遗传变异、表观遗传改变和激素受体的作用如ER/PR等可引起VEGF等血管生成分子的异常表达。
肿瘤微环境中的炎症、氧化应激和蛋白质降解等因素也可对血管生成产生影响。
二、治疗肿瘤的方法通过研究肿瘤血管生成的机制，可以开发治疗肿瘤的方法。
目前，治疗肿瘤的方法主要包括：化学治疗、放疗、手术治疗、免疫治疗、靶向治疗等。
其中，针对肿瘤血管生成的靶向治疗，是近年来得到广泛关注和持续发展的研究方向之一。
靶向治疗主要针对肿瘤细胞表面和其周围的血管生成环境中的特异分子，以抑制肿瘤生长和扩散。
已经通过临床试验的一些肿瘤靶向治疗药物则主要促使肿瘤血管生成的阻遏，抑制肿瘤生长，并达到治疗效果。
比较典型的肿瘤靶向治疗药物就是阻断VEGF对内皮细胞的刺激，抑制血管生成及肿瘤生长的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
目前，这类药物在临床试验中的疗效已得到证实，并已成为肾癌和结直肠肿瘤的治疗药物。
三、需要更深入的研究一个多年的长期临床实践表明，肿瘤靶向治疗不同于传统的化学治疗、放疗和手术治疗等，这种治疗方式的缺陷也越来越明显。
肿瘤血管形成
血管形成的分类：.2 据血管形成是发生在 生理过程还是病理过程？
据血管形成 差异性大小？
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤组织特别 是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
⑺ 较大的癌块中间动、静脉分支吻合可形成血管湖，这些
统称为肿瘤相关性血管病变。
⑻ 血管内皮细胞的异质性是其突出的生物学特性，主要 表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成分及代谢特点上。 肿瘤微血管内皮细胞与正常组织来源的微血管内皮细胞相 比 ，具有明显窗孔结构、对生长因子反应性高、粘附因 子表达高等特点 ，是造成肿瘤血管通透性高且新生旺盛 的重要原因 ，导致肿瘤的快速生长和转移。肿瘤微血管 内皮细胞具有异质性 ，受宿主组织、肿瘤类型及肿瘤微 环境的多重影响。了解肿瘤微血管内皮细胞异质性特点及 其可能机制 ，对进行合理的、个性化的、以血管内皮细 胞为靶点的抗血管新生治疗意义重大。
⑶ 肿瘤诱导以芽生方式形成的毛细血管进入肿瘤组织内， 可以见到在瘤细胞之间有漏出的红细胞；而以血管生成拟 态形成的血管有基质衬覆，很少看见红细胞漏出；
⑷ 芽生的微血管中可见微血栓的形成；而血管生成拟态 的血管中很少有微血栓形成。
⑸ 血管生成拟态大约有7 种不同形状的PAS阳性图案: 直 的、平行排列的、十字交叉的、彩虹样的(没有完全封 闭) 、有分支的彩虹样、封闭的环状和网络状的通路(即 最少有3个背靠背的PAS阳性环)。封闭的环形PAS阳性血 管图案往往是那些组织学上具有转移特征的肿瘤。
⑹ 血管生成拟态中PAS阳性血管对肿瘤血管的标记物Ⅷ 因子相关抗原、Ulex、CD31、CD34和KDR检测均为阴 性。
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肿瘤血管生成tumorangiogenesis
VEGF的作用
• 增加血管通透性; • 特异性促进内皮细胞分裂增殖; • 促进内皮细胞表达PA（纤溶酶原激活物）、
纲要
• 理论基础 • 血管生成的概念 • 血管生成机制 • 血管生成信号传导系统 • 肿瘤新生血管的特点 • 肿瘤新生血管的作用 • 抗血管形成疗法
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
第一部分 理论基础
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
佛克曼 （Judah·Folkman）是 一位十分少见的兼具 外科艺术才能和天才 科学研究能力的外科 医生。作出了包括发 明植入式心脏起博器 在内的很多成就。1968年， 35岁的Folkman 在刚刚结束住院医师培训后就被哈佛大学波 士顿儿童医院任命为小儿外科主任。
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一、肿瘤血管生成因子
Tumor angiogenic factors(TAFs) －－VEGF, bFGF
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
第一节 细胞因子
• 机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小 分子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功 能，这些因子统称为细胞因子（cytokines）。
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肿瘤血管生成tumorangi右：存活的三 个原位癌细胞开 始复制，并趋向 于邻近血管生长 下左：瘤细胞已 到达邻近血管 下右：当瘤细胞 增殖，仅只达到 100-300的数量 时，肿瘤已建立 了新的功能完善
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
三、肿瘤的血管生成
▪ 肿瘤细胞释放出多种血管生成因子； ▪ 血管内皮细胞（EC）因血管生成因子的作
用而出现形态改变，包括各种细胞器数目和 大小的增加以及伪足的出现； ▪ EC和肿瘤细胞释放蛋白酶以降解毛细血管 基底膜和周围的细胞外基质，继而引起细胞 外基质重塑； ▪ EC从毛细血管后微静脉 迁徙出来形成血管新芽； ▪ EC增殖； ▪ 肿瘤微血管分化和成型。
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
血管形成是指从预先存在的小 血管上形成新血管的过程
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
第三部分 血管生成的机理
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－、血管的构造
• 毛细血管壁由单层内皮细胞构成，外面有基膜包 围，总的厚度约0.5μm，在细胞核的部分稍厚。 内皮细胞之间相互连接处存在着细微的裂隙，成 为沟通毛细血管内外的孔道
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内皮细胞 Endothelial cells
• 血管内皮细胞是 血管生成的关键 一环，一般情况 下这些细胞很少 分裂，如分裂平 均每3年有一次。
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二、正常的血管生成
•胎儿的血管生成 •妇女经期的血管生成 •创伤愈合的血管生成
的血管系统
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第四部分 血管生成的信号传 导系统
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
血管生成的信号传导系统
肿瘤及成纤维细胞 合成并分泌VEGF/或bFGF 与血管内皮细胞表面的相应受体结合
基因活化 分泌基质金属蛋白酶 降解血管基肿底瘤血膜管生，成tu形mora成ngiog肿enes瘤is 新生血管
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
肿瘤血管生成理论提出的过程
• 若把黑色素瘤细胞种到在体外培养，当长到约 1毫米大小时，所有肿瘤细胞竟都停止了分裂。
• Becker发挥他的专长，将离体培养的肿瘤和害 了小鼠性命的大肿瘤切成薄片，放在显微镜下 仔细观察和比对。
• Folkman形成了自己的假说：癌细胞产生了某 种物质，它导致了新血管的形成，新血管为肿 瘤的进一步生长提供必不可少的营养供应。
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
血管内皮生长因子
Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF
• 由肿瘤细胞、巨噬细胞等分泌，作用于 内皮细胞；
• 肿瘤细胞产生的VEGF—刺激血管生成 （旁分泌） —刺激肿瘤细胞自 身的生长（自分泌）
• 缺氧可使血管内皮细胞 上的VEGF受体表 达增加
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
一个不涉及抗原抗体反应并不导致通 常创伤引发的炎症反应的动物模型
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
Tumor Growth Is Angiogenesis Dependent．
Angiogenesis Is Required for Spread．
• 目前已知白细胞介素（interleukin,IL），干 扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子 （colony stimulating factor,CSF）、肿瘤 坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、 转化生长因子（transforming growth foctor,TGF-β）等均是免疫细胞产生的细胞 因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控 作用，在异常情况下也会导致病理反应。
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
•细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲 合力的特异性受体结合后才能发挥其 生物学效应的。
细胞因子具有非常广泛的生物学活性， 包括促进靶细胞的增殖和分化，增强 抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制 其它细胞因子和膜表面分子的表达， 促进炎症过程，影响细胞代谢等。
J. Folkman
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
angiogenesis
血管新生angiogenesis,这词由两个 希腊字angelon和genesis组合而成，前 者意指“血管”，后者的本意是“起源、形 成”。
肿瘤血管生成tumorangiogenesis
第二部分 血管生成的概念