黄芪抗顺铂致肾损伤的研究进展

黄芪抗顺铂致肾损伤的研究进展

【摘要】顺铂(DDP)是一种广谱抗癌药,但由于在临床使用后,在患者体内代谢会产生大量的自由基,很容易引起肾毒性,造成肾损伤。因而在临床使用上往往要采取一定的措施减轻其对患者的肾损伤。黄芪味甘性温,入脾、肺经,具补气固表利水、养血生肌托毒之功。现代药理研究发现黄芪含多种皂苷、多糖、氨基酸、叶酸及硒、锌、铜等多种微量元素,具有增强免疫力、抗氧化、抗自由基等作用。

【Abstract】cisplatin(DDP)is a kind of cancer,but due to the clinical use in patients after metabolization inside body produces a large number of free radicals,easy to cause kidney toxicity,cause kidney damage.Thus in clinical use tend to take some measures to reduce the patients with renal damage.Astragalus of temperature,the spleen,lung,fill the gas-solid table,blood,torre was poisoned.Modern pharmacology study found that contains a variety of astragalus saponins,polysaccharide,amino acids,folic acid and selenium,zinc,copper and various microelement,enhance immunity,antioxidation,free radicals.

【Key words】astragalus cisplatin kidney damage

顺铂(DDP)是以2价铂为中心,同两个氯原子和两个氨基结合而成的重金属化合物,是一种广谱抗癌药,它对卵巢癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌等有极好的治疗作用。但顺铂易引起肾毒性、胃肠道反应、耳毒性以及外周神经病变等多种不良反应。往往由于其严重的副作用在临床应用上受到限制,由于顺铂进入机体后,主要经肾脏排泄,所以其肾毒性最为明显,并且顺铂的抗癌作用和肾毒性均与剂量正相关[1],其本身对肾的影响不大,引起肾损伤的主要是其代谢水解产物,顺铂进入机体后发生水解反应,其亲核氨基与水分子作用产生大量的自由基,继而细胞膜线粒体的氧化损伤,使其功能丧失[2],患者的尿液中会出现白细胞,红细胞和颗粒管型,光镜下可以发现肾小管明显损伤,上皮细胞变性,局部细胞坏死。因而保留其抗癌性,降低其肾毒性,是众多学者研究的方向。目前对DDP肾毒性的临床治疗研究,西医多通过选择给药时间、控制给药速度和改变给药途径等方法缓解DDP肾毒性[3]。药物的应用包括使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和高浓度氯离子等,均显示出了一定的肾脏保护作用。与此同时,众多实验研究使用L-精氨酸、亚硒酸钠、硫代硫酸钠、谷胱甘肽、类黄酮物质和葡甲胺等物质,观察其对DDP 肾毒性的影响,结果均显示实验药物对DDP 肾毒性有一定的缓解作用[4-8]。但这些药物的应用多是在水化和利尿的基础上进行,有较严格的适应证,并存在远期疗效差、药品价格高等缺点。近年来,中医药在预防和治疗顺铂引起的肾损害的研究中,已取得较大进展,正日益显示出其减毒增效的优势。

1 DDP肾毒性表现形式

顺铂肾毒性的表现形式多种多样,包括从可逆的急性肾功能损伤到伴有显著肾组织学改变的不可逆的慢性肾功能衰竭[9]。它对肾脏的不同部位都可损伤,可引起肾小管、肾小球的功能和形态学的改变。肾小管,特别是近曲小管和集合管

是顺铂肾损伤的主要靶位。国外早期动物实验证实,顺铂致肾毒性的病理机制有二种:一是顺铂可引起血管收缩使肾血流量及肾小球滤过率下降[10]。二是顺铂可引起近端小管上皮细胞缺血、缺氧,甚至坏死[11]。另有研究表明,DDP在给药后 3 h即可见肾血流量下降,肾小球滤过率下降及肾血管阻力增加,血清肌酐及血尿素氮浓度增加,尿浓缩功能减退等[12]。

中医学认为,顺铂肾毒性属中医“药毒”、“肾虚”范畴。DDP肾毒性的本质是肾的精气不足。肾为先天之本,脾为后天之本,脾阳根于肾阳,肾精不足,肾气受损,导致脾气脾阳两虚;脾阳不足,精微化生减少,不能补助肾精,则肾精不能化气,亦致肾气虚弱。两者相互影响,导致脾肾两虚,运化失常,气不化水,阳不化浊,湿浊内生,水湿中阻,气机不畅,脾胃升降失常,湿浊上升而恶心呕吐。从临床表现来看,顺铂化疗常伴恶心呕吐,食欲不振,肢困乏力,舌质淡黯,苔白或厚腻,脉细或滑数等瘀毒内结,湿浊中阻之象,故湿浊中阻是顺铂肾损害的重要病理环节。根据中医理论“久病者多肾虚”,肿瘤患者大多为正虚邪盛,一方面肿瘤患者正气本虚,采用顺铂等肾毒性药物化疗则愈伤肾气,另一方面,原有实邪经化疗虽受到一定程度抑制,但药毒在体内累积,亦可导致浊邪内盛,正气损伤。肾脏受损后排泄代谢废物(如肌酐、尿素氮)的功能失常,则体内实邪更盛,此时就会出现邪更盛正更虚的恶性循环状态。

2 黄芪抗DDP肾毒性的研究进展

黄芪具有补气升阳、生血行血、托毒生肌、益卫固表、利水消肿之效。黄芪作为补气之圣药,在预防和治疗肾脏疾病中具有重要的作用。陆素琴[13] 观察黄芪注射液对顺铂所致肾毒性的防护作用,认为其防护作用机理有以下几点:①黄芪中富含有黄芪苷、多糖、异黄酮类化合物,特别是硒可有效清除自由基及过氧化脂质减轻过氧化物酶对细胞膜的损害,因而能保护肾的结构和功能不受损害;②黄芪中含有21种氨基酸,其中谷氨酸、甘氨酸是体内合成谷胱甘肽的前体物质,谷胱甘肽作为重金属清除剂抗氧化剂,能降低DDP所致的肾毒性但不降低抗肿瘤的活性;③黄芪通过改变机体环核苷酸水平,抵制磷酸二酯酶,保护和双向调节T细胞和 B 细胞等环节来增强机体的非特异性免疫功能,调节体液免疫,促使细胞免疫趋向于正常,通过免疫修饰和免疫识别减少血浆蛋白-顺铂复合物在肾内的沉积;

④黄芪可以促进肾脏一氧化氮合酶(NOS)合成,从而使肾脏局部一氧化氮(NO)生成增加,尿中NO 水平增高。此外,黄芪能促进机体对肿瘤细胞的监控,趋向于清除衰老和变异细胞,并通过诱导干扰素生成,提高淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、自然杀伤细胞(NK)活性,增强网状内皮系统的吞噬功能来杀伤肿瘤细胞,因而不仅不会降低甚至还有可能增强DDP的抗肿瘤活性。刘旻等[14]观察黄芪注射液对顺铂化疗肾毒性减毒增效作用的临床,发现黄芪有益气补肾,利水退肿功效,结合现代药理学,确能防治DDP所致肾脏形态及功能的损害,且不降低其抗肿瘤活性。尤其适用于老年及心肺功能不全不能耐受水化的患者。李成云[15]观察黄芪注射液预防大剂量顺铂对肾功能损害的效果,发现黄芪具有高效无毒与化疗有协同作用特点,能有效地保护肾功能。