芳胺类药物简介(终稿)

芳胺类药物简介-绿色企业班 周碧辉 201118350126摘要：芳香胺类药品涉及面较广，国内外药典收藏的品种也较多。

本文重点介绍各类芳胺类药物的分析方法，包括鉴别方法及含量检测等。

关键词：芳胺类药物、结构、作用、合成方法、鉴别方法、含量检测前言：芳胺类药物的作用较为广泛，有解热镇痛药，如：对乙酰氨基酚；有局部麻醉药，如：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因、盐酸罗哌卡因等；有抗麻风药，如醋氨苯砜；有抗心律失常药，如：盐酸妥卡尼。

芳胺类药物的基本结构有两类，一类为芳伯氨基未被取代，而在芳环对位有取代的对氨基苯甲酸酯类，另一类为芳伯氨基被酰化，并在芳环对位有取代的酰胺类药物。

（1）对氨基苯甲酸酯类 1：基本结构：本类药物分子中都具有对氨基苯甲酸酯的母体，其结构通式为：典型药物:苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸丁卡因等局部麻醉药。

化学结构为：苯佐卡因(Benzocaine) 盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)OOR 2R 1HNCOOC 2H 5H 2N COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2][H 2N HCl COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2H 2N HCl盐酸丁卡因(Tetracaine Hydrochloride) 盐酸氯普鲁卡因(ChloroprocaineHydrochloride)2：主要性质（1）芳伯氨基特性：具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基，可用重氮化—偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。

（2）水解特性：具有酯键或酰胺键，易水解。

药物水解反应的快慢受光、热或碱性条件的影响。

苯佐卡因、盐酸普鲁卡因水解产物产物为对氨基苯甲酸，盐酸氯普鲁卡因的水解产物为4-氨基-2-氯苯甲酸，盐酸丁卡因水解产物为对丁氨基苯甲酸。

（3）弱碱性：具有脂烃胺侧链，显弱碱性，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应，在水溶液中不能用标准酸直接滴定，只能在非水溶剂体系中滴定。

（4）其它特性：本类药物因苯环上具有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。

其盐酸盐均系白色结晶性粉末，具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。

3：具体介绍 ①苯佐卡因苯佐卡因为白色结晶性粉末；无臭，味微苦，随后有麻痹感；遇光色渐变黄。

用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛。

苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。

与其它几种局麻药如、地卡因等相比，其作用强度较小，因而在作用于粘膜时不会因麻醉作用而使人感到不适。

它是一种脂溶性较强的药物，故而易与粘膜或皮肤的脂层结合，但不易透过而进人体内产生毒性。

合成线路：对硝基甲苯 还原 对甲苯胺 乙酰化 对甲基乙酰苯胺氧化 对乙酰氨基苯甲酸 酯化、水解 对氨基苯甲酸乙酯COOCH 2CH 2N(CH 3)2CH 3(CH 2)3NH HCl COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2Cl H 2N HClCH 3NO 2Fe/HClNH 2CH 3，NH 2CH 3+ (CH 3CO)2OCH 3NHCOCH 3+ CH 3COOHCH 3NHCOCH 3+ 2KMnO 4 + H 2ONHCOCH 3COOH+ 2MnO 2 +2KOH + H 2O+ CH 3COOHNHCOCH 3COOH+ CH 3CH 2OHH 2S O 4NH 2COOCH 2CH 3②盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因的发现及脂类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。

早在1532年人们就知道秘鲁人通过咀嚼南美洲的古柯叶来止痛。

1860年niemann 从此树叶中提取到一种生物碱晶体，即为可卡因。

将可卡因完全水解或部分水解，得到水解产物爱康宁和爱康宁甲酯，它们均无麻醉作用。

用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成脂，麻醉作用减低或完全消息，由此 苯甲酸在可卡因的局麻作用中起着重要的作用，而羧酸甲酯则与麻醉作用无关。

根据这一发现，对可卡因的结构进行了各种改造。

在1940年开发合成了具有优良麻醉作用的普鲁卡因（procaine ）.从此，局部麻醉药开始了一个新的历程。

盐酸普鲁卡因是一种局部麻醉药，能暂时阻断神经纤维的传导而具有麻醉作用，作用强，毒性低，且无成瘾性，但对皮肤、粘膜穿透力弱，不适于表面麻醉，临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。

常温下白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻，易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。

合成线路:以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得到硝基卡因，再经还原、成盐即制得盐酸普鲁卡因.酯化反应生成的硝基卡因与对硝基苯甲酸易分离，未反应的对硝基苯甲酸和二甲苯均可回收再利用，还原产物与铁屑易分离，操作简单。

工业生产中主要采用此路线。

O2N COOHHOCH2CH2N(C2H5)2O2N COOCH2CH2N(C2H5)2Fe , HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2. HClNaOHN H2COOCH2CH2N(C2H5)2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2. HCl 二甲苯20%浓盐酸③盐酸氯普鲁卡因盐酸氯普鲁卡因属苯甲酸酯类的局部麻醉药。

它可能通过提高神经产生电冲动的阈值和减慢神经冲动的生成速度及降低动作电位的生成率，阻碍神经冲动的产生和传递而起作用。

和其它局麻药一样，本品全身吸收后，可产生心血管和中枢神经系统的影响。

血药浓度在正常治疗剂量内，对心肌传导性、兴奋性、收缩力和周围血管阻力的影响很小，但是，在中毒血药浓度时，可明显抑制心肌的传导和兴奋，基至导致房室传导阻滞和心跳停止。

在中毒血药浓度时，可抑制心肌收缩，周围血管扩张，导致心脏输出量减少，动脉压降低，还可引起中枢神经系统的兴奋或抑制或两者兼有。

合成线路：第一步：2-氯-4-硝基苯甲酸与N,N-二乙胺基乙醇直接酯化，第二步:铁粉还原法还原硝基成氯普鲁卡因，第三步：盐酸氯普鲁卡因的制备④盐酸丁卡因白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦，有麻舌感。

在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或苯中不溶。

局麻作用比普鲁卡因强，比普鲁卡因大10 倍。

毒性亦较大，比普鲁卡因大10-12 倍。

能透过粘膜，主要用于粘膜麻醉，用于粘膜表面麻醉、传导阻滞麻醉、硬膜外麻醉和蛛网膜下腔麻醉；也用于眼科表面麻醉，优点是不损伤角膜上皮，不升高眼内压。

作用迅速，1～3分钟即生效。

维持2-3 小时。

合成线路：COOC 2H 5NH 2COOC 2H 5NHC 4H 9对氨基苯甲酸乙酯苯佐卡因对丁胺基苯甲酸乙酯C 4H 9Br,Na 2CO 3丁基化回流10小时COOC 2H 4N(CH 3)2NHC 4H 9COOC 2H 4N(CH 3)2NHC 4H 9丁卡因丁卡因盐酸盐成盐（PH4~5)HO(C 2H 4)N(CH 3)2C 2H 5ONa.HCl⑵ 酰胺类 1：基本结构本类药品均系为苯胺的酰基衍生物，其结构共性是具有芳酰胺基，结构通式为：典型药物：包括对乙酰氨基酚等解热镇痛药、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因和盐酸罗哌卡因等局部麻醉药、醋氨苯砜抗麻风药和盐酸妥卡尼抗心律失常药等。

各典型药物结构为：对乙酰氨基酚（扑热息痛）（paracetamol ） （acedapsone)盐酸利多卡因 盐酸布比卡因 (Bupivacaine Hydrochloride) (Lidocaine Hydrochloride)R 3R 4R 1H NR 2OHO NHCOCH 3S OONHCOCH 3CH 3CONH醋氨苯砜 CH 3CH 3HNOHClN C 4H 9CH 3CH3H NCH 2N(C 2H 5)2OHClH 2O盐酸罗哌卡因 盐酸妥卡尼(Ropivacaine Hydrochloride) （tocainide hydrochloride) 2.主要性质：（1）水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应。

注意空间位阻的影响。

（2）酚羟基特性：对乙酰氨基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应，可相互区别。

（3）与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。

（4）弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可相互区别。

（5）水解产物易酯化：对乙酰氨基酚，酸水解生成醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。

3：具体介绍①对乙酰氨基酚乙酰氨基酚，乙酰苯胺类解热镇痛药，又名扑热息痛。

为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。

用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。

合成线路：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质CH 3CH 3HNOHClN C 3H 7N H CH 3O NH 2CH 3CH 3,HCl量和外观都有很大提高。

反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热140 ℃，温度略高。

②盐酸布比卡因：为酰胺类长效局部麻醉药，其麻醉时间比盐酸利多卡因长2～3倍，弥散度与盐酸利多卡因相仿。

对循环和呼吸的影响较小，对组织无剌激性，不产生高铁血红蛋白，常用量对心血管功能无影响，用量大时可致血压下降，心率减慢。

对?-受体有明显的阻断作用。

无明显的快速耐受性。

母体的药物血浓度为胎儿药物血浓度的4倍。

合成线路：以三光气即二(三氯甲基) 碳酸酯(简称BTC) 替换SOCl2作为酰氯化剂, (3) 为原料经酰氯化、酰胺化、丁基化、成盐合成(1) ,总收率达42.19 %③醋氨苯砜：在体内缓慢地分解成氨苯砜或乙酰氨苯砜而起抗麻风作用。

本品具长效作用，注射一次可维持60～75天。

用于各型麻风病。

④盐酸妥卡尼用于严重的室性心律失常的治疗。

包括室性早博，室性心动过速。

属Ib类抗心律失常药，为利多卡因同系物，主要作用于浦氏纤维和心室肌，抑制Na+内流，促进K+外流；降低4相除极坡度，从而降低自律性；明显缩短动作电位时程，相对延长有效不应期及相对不应期；降低心肌兴奋性；减慢传导速度；提高室颤阈。

不影响窦房结功能；不影响心室除极和复极时间。

⑶鉴别实验1：重氮化-偶合反应分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。

苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺在盐酸溶液中，可直接与亚硝酸钠进行重氮化反应；对乙酰氨基酚、醋氨苯砜在盐酸或硫酸中加热水解后，也可以与亚酸钠进行重氮化反应。