结直肠癌的新辅助化疗概述

结直肠癌的新辅助化疗概述

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年上升，手术治疗是其首选治疗方案，但多数病例就诊时已为进展期肿瘤。因此20世纪80年代以来，术前新辅助化疗逐渐应用于临床，并表现出较好的疗效，加之新的化疗药物及分子靶向药物的应用，大大改善了结直肠癌患者的预后，为结直肠癌的治疗做出了重要贡献。本文就结直肠癌新辅助化疗的研究进展做以综述。

标签：结直肠癌；新辅助化疗

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率已跃居常见肿瘤第3位，全球每年新发病例近1 20万，死亡人数达60万[1，2]。据报道，有25%的结直肠癌患者就诊时已为中晚期，超过25%的患者第一次根治术后将复发或转移。尽管近年来结直肠癌的治疗得到长足发展，但是IIIC期及Ⅳ期结直肠癌患者的5年生存率仍不超过50%，Ⅳ期更是低于10%[3]。

新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）是指对结直肠癌患者在手术之前给予全身化疗，已作为结直肠癌的主要治疗手段之一。1989年，Wilke[4]等报道了新辅助化疗在进展期胃癌患者中的应用。随着大规模的研究和临床应用，目前新辅助化疗已应用于多种肿瘤，并取得肯定疗效，成为综合治疗重要的组成部分。

1新辅助化疗的概念

新辅助治疗（neoadjuvant therapy）是指针对局部晚期的结直肠癌患者或伴同时性肝转移的患者术前采用的治疗方法，包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherapy）和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy）。NC是其中最常用的一种，可以不同程度地减轻肿瘤负荷，降低肿瘤临床分期。因此，近年来NC在结直肠癌中的应用已受到越来越多的重视。

2新辅助化疗的可行性

新辅助化疗的作用原理：①减低肿瘤负荷，降低肿瘤分期，使不能切除的肿瘤变为可以切除，提高治愈性、手术切除率[5]；②控制微小及潜在的转移灶，减少术中播散及术后转移复发，清除肝内的微小转移灶[6]；③防止术后肿瘤血供改变以致影响化疗效果，效果优于术后；④可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散；⑤在化疗敏感性试验中，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有利于术后化疗药物的选择，以指导制定术后治疗计划，并可协助判断预后[7]；⑥对于伴有肝转移的患者，使不可切除的患者变为可切除，并且减少肝脏的切除范围，最大限度的保留肝体积[8]。

3新辅助化疗的适应症

新辅助化疗的应用具有一定的局限性，并非所有的结肠癌患者都适合接受新辅助化疗。2012年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）结直肠癌治疗指南明确规定，对直肠癌而言，其术前辅助治疗限定在术前分期局部T3和不论局部浸润程度但淋巴结Nl、N2的患者。T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，也可通过新辅助化疗获得肿瘤降期和降级的良好结果。

4新辅助化疗的用药

4.1给药途径的选择NC的给药方式包括经全身及局部给药。全身给药包括：静脉全身化疗（system icchemo therapy）和口服化疗；局部给药包括：经动脉的灌注化疗（preoperative regional intraarterial chemotherapy，PRAC）也称为介入化疗（intervention chemotherapy，IC）、术前经腹腔灌注化疗（intraabdominal perineal chemotherapy，IAPC）以及经区域静脉灌注化疗（intravenous chemotherapy，IVC）。其中最常用的NC是指经静脉的全身化疗，在ASCO会议上曾有报道80l例II 或III期结肠癌患者随机接受5-FU/LV静脉推注或静脉滴注，结果提示静脉滴注方案具有更高的生存优势和更低的不良事件发生率。因此，全身静脉输注化疗是目前主要化疗途径。

4.2化疗药物及方案目前新辅助化疗常用的一线药物包括氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙（CF）、伊立替康（CPT-11）、奥沙利铂（oxaliplatin）或卡培他滨（xeloda）等。Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌术前同步放化疗首选卡培他滨或静脉输注氟尿嘧啶联合放疗。研究结果表明，在直肠癌新辅助同步放化疗中卡培他滨或静脉输注5-FU联合放疗为目前首选方案，增加奥沙利铂并不能进一步增加近期疗效。目前临床常用的化疗方案包括FOLFOX4/6、FOLFIRI、XELOX、IFL、IROX及FOLFOXIRI 等。

N9741实验提示，FOLFOX4比IFL及IROX方案在完全缓解及部分缓解患者术后10年生存率和10年无病生存率方面更具选择性[9]。2007年ASCO会议公布的EORTC 40983临床实验结果，E0RTC的一项III期临床试验表明，可切除肝转移患者围手术期化疗加手术（术前术后各6周期FOLFOX4化疗）与单纯手术相比，全组患者3年PFS绝对值提高8.1%（p=0.04），而实际能切除者提高了9.2%（p=0.025），术前F0LF0X化疗的部分缓解率PR为40%，两组的手术死亡率均<1%[10]。也有临床研究也提示FOLFOX4方案可取得较高的有效率和切除率。

2012年美国国家癌症综合网（NCCN）指南中指出，由于在两项Ⅲ期随机对照研究中西妥昔单抗无法在奥沙利铂化疗的基础上进一步延长患者生存期，FOLFOX联合西妥昔单抗的方案被从KRAS野生型晚期结直肠癌患者的解救化疗和非转化性新辅助化疗中剔除，但在转化性新辅助化疗中，西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的化疗方案仍具有合理性。卡培他滨联合贝伐珠单抗具有良好安全性，为不能耐受高强度化疗的进展期或转移性结直肠癌的一种初始治疗选择。5新辅助化疗疗效的肯定及评价方法

目前，对新辅助化疗疗效的评价缺少金标准，钡剂造影和CT对新辅助化疗的疗效评价仍不够精确。肿瘤血管形成程度的重要指标是肿瘤微血管密度（microvessel density，MVD）；增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）是细胞增殖的标志物。两项指标的变化对观察肿瘤的转移及判断预后、指导治疗具有一定的意义。

6展望

综上所述，近年来，结直肠癌的辅助治疗取得了肯定的临床疗效。国内外的研究结果表明结直肠癌的新辅助化疗能降低肿瘤的临床分期及局部复发率，提高根治性切除率及肝转移灶的切除率，但远期生存率目前尚无定论。目前对于新辅助化疗的周期、化疗以及放疗方案仍无金标准，因此，今后研究可以在术前化疗方案的选择，包括药物、剂量、化疗时机、化疗途径及疗效评价标准等方面进一步深入，规范化疗适应证及化疗方案，开展大规模的随机对照临床研究来进一步证实其疗效。如果在这些问题持续取得进步，新辅助化疗的前景不可限量。

参考文献：

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[2]Siegel R，Ward E，Brawley O，et a1.Cancer statistics，2011：the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature canter deaths[J].CA Cancer J Clin，2011，6l：212-36.

[3]Zhao P，Dai M，Chen W，et a1.Canter trends in China.Jpn J Clin Oncol，2010，40：281-285.

[4]Wilke H.Preusser P.Preoperative chemotherapy in locallv advanced and nonresectable gastric cancer：a phase II study with etoposide，doxorubicin，and cisplatin[J].J Clin Oncol，1989.7：1318-1326.

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