阿莫西林_克拉维酸注射剂及其在猪体内的药物动力学研究
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
阿莫西林( AM O) 为兽医临床上普遍应用的广谱 半合成青霉素, 抗菌谱广, 口服吸收完全, 血清蛋白结 合 率 高, 血 清 中 的 浓 度 较 氨 苄 西 林 ( Ampicillin, AM P) 高 1 倍以上。AM O 在临床上可用于治疗大肠 杆菌、沙门氏菌、变形杆菌和克氏杆菌等引起的感染, 也用于治疗泌尿系统和上呼吸道的感染及皮肤的链 球菌感染。随着 AM O 的广泛应用, 临床不断产生对 AM O 耐药的菌株。细菌对 AMO 的耐药机理中最主 要的是产生 -内酰胺酶, 此酶水解 AM O 的 -内酰胺 环灭活 AM O 而起到耐药作用。克拉维酸( CLA ) 是不 可逆性竞争型 -内酰胺酶抑制剂, CLA 同 -内酰胺 酶的活性位点有很高亲和力, 能与 -内酰胺酶的催化 中心相结合, 以竞争性抑制方式抑制 -内酰胺酶作 用, 使得细菌恢复对 AMO 的敏感性, 提高 AMO 的 抗菌活性。
72 2
畜 牧 兽 医 学 报
35 卷
表 1 30 d AMO-CLA 混悬液稳定试验的不同粒径的颗粒数 Table 1 Distribution of drug granules of AMO-CLA suspension in stable test
粒径 diameter / m
< 2. 0 2. 0～4. 0 4. 0～6. 0 6. 0～8. 0 8. 0～13. 0 13. 0～15. 0
1 材料与方法
1. 1 试验材料 1. 1. 1 主要试剂 阿莫西林对照品( 含量 86. 3% ) : 由中国兽药监察所提供; 克拉维酸对照品( 含量 91. 3% ) : 由 中 国 药品 生 物 制品 检 定 所 提 供; 5% 、 10% 、15% AM O-CL A 注射用混 悬剂: 本实验 室研 制; 阿莫西林克拉维酸混粉: 由山东明发制药赠送; 辉 瑞 AM O-CL A 注射用混悬剂: 由辉瑞公司赠送; 注射 用大豆油: 由广州环叶制药有限公司提供; 其他常规 试 剂 从 市 场 购 入; 猪 血 浆: 采 新 鲜 健 康 猪 血, 3 000 r/ min离心 15 m in, 取血浆- 20℃保存备用。 1. 1. 2 CL A 衍生化试剂的配制[ 1] 称取 10. 31 g 咪 唑于 50 mL 的容量瓶中, 加 30 mL 双蒸水溶解, 加入 5 mol / L 的盐酸 2. 5 m L , 用盐酸调 pH 值至 6. 8, 加 水定容至 50 m L , 保存于广口瓶中备用。 1. 1. 3 主 要 仪 器 高 效 液 相 色 谱 仪 ( HP LC ) : SP 8810 型泵、SP8450 型 UV 检测器、SP 4270 型积分 仪、7125 型 进 样 阀、反 相 C-18 柱 ( 5 m、100 × 4. 6 mm , DIKM A 公司) 。 1. 1. 4 试验动物 长白猪, 体重 15～20 kg , 共 20
2 结果与分析
2. 1 AMO-CLA 注射用混悬剂的研制 2. 1. 1 A M O -CLA 混悬剂粒度分布[ 2] 药物粒度经 显微计数法测定, 结果见表 1, 结果表明, AM O-CLA 注射用混悬剂的粒度分布均匀, 粒径大于 15 m 的 颗粒数小于 10% 。 2. 1. 2 制剂的混悬稳定 性试验 AMO-CL A 注射 用混悬剂室温放置 30 d 的结果见表 1。从表中结果可 以看出: 药物粒径分布未见颗粒变大和黏结, 一定粒 径大小的颗粒数量无明显变化。制剂的性状、沉降体 积比等各项指标未见变化, 表明混悬稳定性良好[ 3] 。 2. 2 AMO-CLA 注射用混悬剂的稳定性试验结果 2. 2. 1 光加速试验 分别对 5% 、10% 、15% 3 种规 格 的AM O-CLA 注射用混悬剂样 品进行了光加速
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> 15. 0 9. 05 9. 21 9. 22 9. 26
收稿日期: 2003-09-18 作者简 介: 汤树生( 1973-) , 男, 福 建人, 在读 博士, 主要 从事动物 营养 与饲料加工研究。E-mail: t ssf j@ eyou. com 通讯作者: 肖希龙, E-m ail : xiaoxl@ cau. edu. cn
溶媒, 制成 AMO-CL A 注射用混悬剂, 并对其进行了 稳定性和在猪体内的药物动力学研究, 以期为家畜疾 病控制提供一种新的 AMO-CL A 长效剂型。
变异系数, 以不同天测得的结果算出日间变异系数; 按同样方法测定血浆中 CLA 测定方法的日内变异 系数和日间变异系数。 1. 2. 4 药物代谢动力学试验 1. 2. 4. 1 动物与分组: 20 头健康的长白商品仔猪, 饲喂 7 d 后, 随机分成 4 组, 即: 第 1 组 为肌注单方 AMO 注射用混悬剂组, 第 2 组为肌注自制 AM OCL A 注 射 用 混 悬 剂 组, 第 3 组 为 肌 注 辉 瑞 公 司 AMO-CL A 注射用混悬 剂组, 第 4 组为静注 AM OCL A 水溶液组。 1. 2. 4. 2 给药: 第 1、2、3 组给药前要充分将各混悬 剂振摇混匀, 以 15 mg / kg b w 剂量( 以 AM O 计) 于 耳后颈部肌肉注射; 第 4 组在耳静脉注射相同剂量的 AMO-CL A 水溶液。 1. 2. 4. 3 血样采集: 给药后按以下时间点静脉采血, 0( 给药前) 、0. 2、0. 33、0. 5、0. 75、1、2、3、4、6、8、10、 12、24、36、48、60 和 72 h, 每个采血点采血量约为 5 mL ; 第 4 组的采血时间至 12 h。 1. 2. 4. 4 血样处理与测定: 血样采集后, 立即置于含 肝素抗凝剂的塑料试管中, 2 500 r / min 离心10 m in, 分离血浆, 吸取上层血浆置于 1. 5 mL 离心管中, 按 1. 2. 3. 2 方法处理后测定 AM O 和 CL A 的含量。 1. 2. 4. 5 数据处理: 所得血药浓度数据采用中国药 理学会编制的 3p97 药物动力学程序软件在微机上处 理, 进行优化选择和房室模型拟合, 确定最适药物动 力学模型, 计算出药物动力学参数, 同时以血药浓度 平均值对时间作药时曲线。
1. 2. 2 AMO-CL A 注射用混悬剂稳定性试验方法 根 据农业部 兽药稳定 性技术规 范, 对 5% 、10% 、 15% 3 种规格( 以 AMO 计, 下同) 的 AM O-CL A 注 射用混悬剂各 3 个批次进行光加速试验和加温加湿 试验。
1. 2. 3 血 浆中 AM O 和 CLA 含 量的 测定 方法的 建立
1. 2. 3. 1 色谱条件: 检测器为紫外检测器; 色谱柱为 Int ert sil C-18 柱 ( 5 m, 100 ×4. 6 m m DIKMA 公 司) ; 0. 05 mo l/ L 磷酸盐缓冲液∶0. 1 mo l/ L 三乙胺 缓冲液∶甲醇= 80∶12∶7. 5, 磷酸调 pH 值至 3. 5 做流动相; 流速 1. 0 m L / min; 检测波长: AM O 为 228 nm, CL A 为 311 nm ; 进样量 100 L 。 1. 2. 3. 2 血浆样品处理: 取乙腈 10 mL 于 50 m L 离 心管 中, 慢慢 加入 血浆样 品 1 mL , 边 加入边 涡旋, 3 000 r/ m in离心 15 min, 取上清液于 25 mL 鸡心瓶 中, 用旋转蒸发仪蒸至近干, 再用氮气吹干, 用 1 mL 双蒸水 溶解, 用 0. 2 m 滤 膜过滤, 进 HP L C 测定。 CLA 进样前按 4∶1 的比例和衍生化试剂混合均匀, 在室温放置衍生化 10 m in。 1. 2. 3. 3 标准曲线的测定: 分别取 AM O 猪血浆标 准工作液、CL A 猪血浆标准工作液, 照 1. 2. 3. 2 方法 操作, 记录色谱图与峰面积。 1. 2. 3. 4 回收率试验: 制备低、中、高 AM O 或 CL A 3 种不同浓度血浆药物样品, 照 1. 2. 3. 2 方法处理后 HPL C 测定, 计算回收率。 1. 2. 3. 5 精 密 度 试验: 于 空 白 血 浆 中 分 别加 入 AM O 标准工作液, 分别配制高、中、低 3 个浓度水平 的血 浆药物样 品, 按 1. 2. 3. 2 方法测 定, 连 续进样 5 次, 连续 3 d, 以 1 日内测得的 AMO 浓度计算日内
AM O-CL A 制剂 在人医临床上剂 型较多, 有糖 浆、分散片、泡腾片、颗粒剂、咀嚼片、干混悬剂、干糖 浆、片剂和注射剂等, 在国外兽医临床上, AMO-CL A 的剂型有片剂、注射剂和混悬剂等, 而在国内兽医临 床上未见报道。本研究为了提高 AM O 的抗菌活力, 延长 A MO 的作用时间, 通过摸索以注射用大豆油为
6期
汤树生等: 阿莫西林-克拉维酸注射剂及其 在猪体内的药物动力学研究
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头, 笼养, 自由采食饮水, 饲喂不含抗菌药物的全价日 粮, 试验前饲养 7 d。 1. 1. 5 3p97 实用药物动力学计算程序 为中国药 理学会数学药理专业委员会编制。 1. 2 试验方法 1. 2. 1 AMO-CL A 注射用混悬剂的制备 从植物 油中筛选合适的油作溶媒, 从混悬液的稳定剂中筛选 合适的助悬剂, 然后筛选出合适的附加剂, 进行组方 配伍, 试制样品。根据选择的助悬剂和附加剂, 分别确 定高、中、低 3 个浓度, 共组成 9 个处方, 配制成品, 并 考察外观性状, 微粒大小, 沉降体积比, 重新分散试 验, 抽针试验等项目, 选择各项指标最佳者进行稳定 性研究。
畜牧兽医学报, 2004, 35( 6) , 720-726
A ct a V eter inaria et Zoot echnica Si nica
阿莫西林-克拉维酸注射剂及其 在猪体内的药物动力学研究
汤树生, 肖希龙
( 中国农业大学动物医学院, 北京 100094)
摘 要: 以阿莫西林( A M O ) 和克拉维酸( CLA ) 为原料, 以注射用大豆 油为溶媒, 成功研制出 A M O -CL A 注射用 混悬 剂。采用加温加湿试验和光 加速试验对制剂进行稳定性研究, 结果表明该制剂稳 定性良好, A M O 和 CLA 的相对标示 量均在 90% 以上、样品的外观色泽、粒度、分解产物等指标均无明显变化。在 药物动力学研究中, 用 HPL C-U V 法测定 在血浆中 A M O 和 CL A 的含量。血药浓度数据经 3p97 软件处理, 静注 AM O 和 CL A 水溶液在猪体内的药物动 力学 过程 均符合 一级吸 收一室 模型, 肌注自 制 A M O -CL A 注射 用混悬 剂、辉 瑞公司 的 A M O -CL A 注 射用 混悬剂 及单 方 A M O 注射用混悬剂在猪体内的动力学过程均符合一级吸收二 室模型, 且吸收良好, 半衰期长。A M O 在猪体内的持效 时 间( C> 0. 3 g / mL ) 超过 48 h, 缓 释作 用显 著。自制 AM O-CL A 注射 用混悬 剂的 主要 动力学 参数 与辉瑞 公司 的 A M O -CL A 注射用混悬剂的动力学参数比较差异不显著。 关键词: 阿莫西林; 克拉维酸; 注射用混悬剂; 猪; 药物动力学 中图分类号: S 859. 79+ 6; S859. 5+ 3 文献标识码 : A 文章编号: 0366-6964( 2004) 06-0720-07
0d
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阿莫西林( AM O) 为兽医临床上普遍应用的广谱 半合成青霉素, 抗菌谱广, 口服吸收完全, 血清蛋白结 合 率 高, 血 清 中 的 浓 度 较 氨 苄 西 林 ( Ampicillin, AM P) 高 1 倍以上。AM O 在临床上可用于治疗大肠 杆菌、沙门氏菌、变形杆菌和克氏杆菌等引起的感染, 也用于治疗泌尿系统和上呼吸道的感染及皮肤的链 球菌感染。随着 AM O 的广泛应用, 临床不断产生对 AM O 耐药的菌株。细菌对 AMO 的耐药机理中最主 要的是产生 -内酰胺酶, 此酶水解 AM O 的 -内酰胺 环灭活 AM O 而起到耐药作用。克拉维酸( CLA ) 是不 可逆性竞争型 -内酰胺酶抑制剂, CLA 同 -内酰胺 酶的活性位点有很高亲和力, 能与 -内酰胺酶的催化 中心相结合, 以竞争性抑制方式抑制 -内酰胺酶作 用, 使得细菌恢复对 AMO 的敏感性, 提高 AMO 的 抗菌活性。
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畜 牧 兽 医 学 报
35 卷
表 1 30 d AMO-CLA 混悬液稳定试验的不同粒径的颗粒数 Table 1 Distribution of drug granules of AMO-CLA suspension in stable test
粒径 diameter / m
< 2. 0 2. 0～4. 0 4. 0～6. 0 6. 0～8. 0 8. 0～13. 0 13. 0～15. 0
1 材料与方法
1. 1 试验材料 1. 1. 1 主要试剂 阿莫西林对照品( 含量 86. 3% ) : 由中国兽药监察所提供; 克拉维酸对照品( 含量 91. 3% ) : 由 中 国 药品 生 物 制品 检 定 所 提 供; 5% 、 10% 、15% AM O-CL A 注射用混 悬剂: 本实验 室研 制; 阿莫西林克拉维酸混粉: 由山东明发制药赠送; 辉 瑞 AM O-CL A 注射用混悬剂: 由辉瑞公司赠送; 注射 用大豆油: 由广州环叶制药有限公司提供; 其他常规 试 剂 从 市 场 购 入; 猪 血 浆: 采 新 鲜 健 康 猪 血, 3 000 r/ min离心 15 m in, 取血浆- 20℃保存备用。 1. 1. 2 CL A 衍生化试剂的配制[ 1] 称取 10. 31 g 咪 唑于 50 mL 的容量瓶中, 加 30 mL 双蒸水溶解, 加入 5 mol / L 的盐酸 2. 5 m L , 用盐酸调 pH 值至 6. 8, 加 水定容至 50 m L , 保存于广口瓶中备用。 1. 1. 3 主 要 仪 器 高 效 液 相 色 谱 仪 ( HP LC ) : SP 8810 型泵、SP8450 型 UV 检测器、SP 4270 型积分 仪、7125 型 进 样 阀、反 相 C-18 柱 ( 5 m、100 × 4. 6 mm , DIKM A 公司) 。 1. 1. 4 试验动物 长白猪, 体重 15～20 kg , 共 20
2 结果与分析
2. 1 AMO-CLA 注射用混悬剂的研制 2. 1. 1 A M O -CLA 混悬剂粒度分布[ 2] 药物粒度经 显微计数法测定, 结果见表 1, 结果表明, AM O-CLA 注射用混悬剂的粒度分布均匀, 粒径大于 15 m 的 颗粒数小于 10% 。 2. 1. 2 制剂的混悬稳定 性试验 AMO-CL A 注射 用混悬剂室温放置 30 d 的结果见表 1。从表中结果可 以看出: 药物粒径分布未见颗粒变大和黏结, 一定粒 径大小的颗粒数量无明显变化。制剂的性状、沉降体 积比等各项指标未见变化, 表明混悬稳定性良好[ 3] 。 2. 2 AMO-CLA 注射用混悬剂的稳定性试验结果 2. 2. 1 光加速试验 分别对 5% 、10% 、15% 3 种规 格 的AM O-CLA 注射用混悬剂样 品进行了光加速
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收稿日期: 2003-09-18 作者简 介: 汤树生( 1973-) , 男, 福 建人, 在读 博士, 主要 从事动物 营养 与饲料加工研究。E-mail: t ssf j@ eyou. com 通讯作者: 肖希龙, E-m ail : xiaoxl@ cau. edu. cn
溶媒, 制成 AMO-CL A 注射用混悬剂, 并对其进行了 稳定性和在猪体内的药物动力学研究, 以期为家畜疾 病控制提供一种新的 AMO-CL A 长效剂型。
变异系数, 以不同天测得的结果算出日间变异系数; 按同样方法测定血浆中 CLA 测定方法的日内变异 系数和日间变异系数。 1. 2. 4 药物代谢动力学试验 1. 2. 4. 1 动物与分组: 20 头健康的长白商品仔猪, 饲喂 7 d 后, 随机分成 4 组, 即: 第 1 组 为肌注单方 AMO 注射用混悬剂组, 第 2 组为肌注自制 AM OCL A 注 射 用 混 悬 剂 组, 第 3 组 为 肌 注 辉 瑞 公 司 AMO-CL A 注射用混悬 剂组, 第 4 组为静注 AM OCL A 水溶液组。 1. 2. 4. 2 给药: 第 1、2、3 组给药前要充分将各混悬 剂振摇混匀, 以 15 mg / kg b w 剂量( 以 AM O 计) 于 耳后颈部肌肉注射; 第 4 组在耳静脉注射相同剂量的 AMO-CL A 水溶液。 1. 2. 4. 3 血样采集: 给药后按以下时间点静脉采血, 0( 给药前) 、0. 2、0. 33、0. 5、0. 75、1、2、3、4、6、8、10、 12、24、36、48、60 和 72 h, 每个采血点采血量约为 5 mL ; 第 4 组的采血时间至 12 h。 1. 2. 4. 4 血样处理与测定: 血样采集后, 立即置于含 肝素抗凝剂的塑料试管中, 2 500 r / min 离心10 m in, 分离血浆, 吸取上层血浆置于 1. 5 mL 离心管中, 按 1. 2. 3. 2 方法处理后测定 AM O 和 CL A 的含量。 1. 2. 4. 5 数据处理: 所得血药浓度数据采用中国药 理学会编制的 3p97 药物动力学程序软件在微机上处 理, 进行优化选择和房室模型拟合, 确定最适药物动 力学模型, 计算出药物动力学参数, 同时以血药浓度 平均值对时间作药时曲线。
1. 2. 2 AMO-CL A 注射用混悬剂稳定性试验方法 根 据农业部 兽药稳定 性技术规 范, 对 5% 、10% 、 15% 3 种规格( 以 AMO 计, 下同) 的 AM O-CL A 注 射用混悬剂各 3 个批次进行光加速试验和加温加湿 试验。
1. 2. 3 血 浆中 AM O 和 CLA 含 量的 测定 方法的 建立
1. 2. 3. 1 色谱条件: 检测器为紫外检测器; 色谱柱为 Int ert sil C-18 柱 ( 5 m, 100 ×4. 6 m m DIKMA 公 司) ; 0. 05 mo l/ L 磷酸盐缓冲液∶0. 1 mo l/ L 三乙胺 缓冲液∶甲醇= 80∶12∶7. 5, 磷酸调 pH 值至 3. 5 做流动相; 流速 1. 0 m L / min; 检测波长: AM O 为 228 nm, CL A 为 311 nm ; 进样量 100 L 。 1. 2. 3. 2 血浆样品处理: 取乙腈 10 mL 于 50 m L 离 心管 中, 慢慢 加入 血浆样 品 1 mL , 边 加入边 涡旋, 3 000 r/ m in离心 15 min, 取上清液于 25 mL 鸡心瓶 中, 用旋转蒸发仪蒸至近干, 再用氮气吹干, 用 1 mL 双蒸水 溶解, 用 0. 2 m 滤 膜过滤, 进 HP L C 测定。 CLA 进样前按 4∶1 的比例和衍生化试剂混合均匀, 在室温放置衍生化 10 m in。 1. 2. 3. 3 标准曲线的测定: 分别取 AM O 猪血浆标 准工作液、CL A 猪血浆标准工作液, 照 1. 2. 3. 2 方法 操作, 记录色谱图与峰面积。 1. 2. 3. 4 回收率试验: 制备低、中、高 AM O 或 CL A 3 种不同浓度血浆药物样品, 照 1. 2. 3. 2 方法处理后 HPL C 测定, 计算回收率。 1. 2. 3. 5 精 密 度 试验: 于 空 白 血 浆 中 分 别加 入 AM O 标准工作液, 分别配制高、中、低 3 个浓度水平 的血 浆药物样 品, 按 1. 2. 3. 2 方法测 定, 连 续进样 5 次, 连续 3 d, 以 1 日内测得的 AMO 浓度计算日内
AM O-CL A 制剂 在人医临床上剂 型较多, 有糖 浆、分散片、泡腾片、颗粒剂、咀嚼片、干混悬剂、干糖 浆、片剂和注射剂等, 在国外兽医临床上, AMO-CL A 的剂型有片剂、注射剂和混悬剂等, 而在国内兽医临 床上未见报道。本研究为了提高 AM O 的抗菌活力, 延长 A MO 的作用时间, 通过摸索以注射用大豆油为
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头, 笼养, 自由采食饮水, 饲喂不含抗菌药物的全价日 粮, 试验前饲养 7 d。 1. 1. 5 3p97 实用药物动力学计算程序 为中国药 理学会数学药理专业委员会编制。 1. 2 试验方法 1. 2. 1 AMO-CL A 注射用混悬剂的制备 从植物 油中筛选合适的油作溶媒, 从混悬液的稳定剂中筛选 合适的助悬剂, 然后筛选出合适的附加剂, 进行组方 配伍, 试制样品。根据选择的助悬剂和附加剂, 分别确 定高、中、低 3 个浓度, 共组成 9 个处方, 配制成品, 并 考察外观性状, 微粒大小, 沉降体积比, 重新分散试 验, 抽针试验等项目, 选择各项指标最佳者进行稳定 性研究。
畜牧兽医学报, 2004, 35( 6) , 720-726
A ct a V eter inaria et Zoot echnica Si nica
阿莫西林-克拉维酸注射剂及其 在猪体内的药物动力学研究
汤树生, 肖希龙
( 中国农业大学动物医学院, 北京 100094)
摘 要: 以阿莫西林( A M O ) 和克拉维酸( CLA ) 为原料, 以注射用大豆 油为溶媒, 成功研制出 A M O -CL A 注射用 混悬 剂。采用加温加湿试验和光 加速试验对制剂进行稳定性研究, 结果表明该制剂稳 定性良好, A M O 和 CLA 的相对标示 量均在 90% 以上、样品的外观色泽、粒度、分解产物等指标均无明显变化。在 药物动力学研究中, 用 HPL C-U V 法测定 在血浆中 A M O 和 CL A 的含量。血药浓度数据经 3p97 软件处理, 静注 AM O 和 CL A 水溶液在猪体内的药物动 力学 过程 均符合 一级吸 收一室 模型, 肌注自 制 A M O -CL A 注射 用混悬 剂、辉 瑞公司 的 A M O -CL A 注 射用 混悬剂 及单 方 A M O 注射用混悬剂在猪体内的动力学过程均符合一级吸收二 室模型, 且吸收良好, 半衰期长。A M O 在猪体内的持效 时 间( C> 0. 3 g / mL ) 超过 48 h, 缓 释作 用显 著。自制 AM O-CL A 注射 用混悬 剂的 主要 动力学 参数 与辉瑞 公司 的 A M O -CL A 注射用混悬剂的动力学参数比较差异不显著。 关键词: 阿莫西林; 克拉维酸; 注射用混悬剂; 猪; 药物动力学 中图分类号: S 859. 79+ 6; S859. 5+ 3 文献标识码 : A 文章编号: 0366-6964( 2004) 06-0720-07
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