神经-皮肤黑变病一例临床及病理研究

・论著・

图1　患者脑脊液细胞学检查,可见黑色素细胞体积略大,核大,核染色质略粗,核质比例失调,胞质中可见均匀一致的黑色颗粒　瑞士姬姆萨染色×100 图2　患者发病2个月头颅MRI 检查,双侧蛛网膜下腔可见弥散性短T 1信号 图3　患者发病9个月复查头颅MRI ,

侧双蛛网膜下腔可见弥散性短T 1信号,尤以颞叶蛛网膜下腔分布较多,脑实质内未见异常信号

作者单位:710032西安,第四军医大学西京医院神经内科

神经2皮肤黑变病一例临床及病理研究

张巍　万琪

神经2皮肤黑变病(NCM )是神经皮肤综合征的一种,为皮肤和脑膜先天性异常色素沉着所致,表现为原发性脑膜黑色素病变伴有先天性巨大皮肤黑色素痣,其脑膜病变尤易发生恶变。

临床资料和检查结果

患者男性,25岁,因“间断头痛、呕吐8个月,双眼视力进行性减退7个月”入院。曾按“蛛网膜下腔出血”、“球后视神经炎”及“结核性脑膜炎”给予相应治疗,效果不佳。5个月前因“脑脊液压力高”行“右侧脑室腹腔引流术”,术后视力无改善。患者出生时即见胸、腹、背部皮肤大片黑色素沉着,色如墨汁,在腰背部有四个散在包块,初如黄豆大小,随身体生长而生长,大者状如鸡蛋,质软,皮肤颜色渐变深,呈灰黑色,有浓密的毛发生长,曾于6岁时行皮肤活检,诊断为“内痣”,近期皮肤无异常变化。父母非近亲结婚,患者有一兄弟,非双胞胎,未见上述症状。内科各系统查体均正常。眼部检查:视力眼前60cm 数指,眼底视乳头边界清楚,无渗出,视盘缩小,眼底造影显示原发性视神经萎缩,双侧瞳孔直径5mm ,

对光反射迟钝。皮肤活检示真皮层未见明显痣细胞巢,可见少量痣细胞,与皮肤表面大致平行,内含大量色素,诊断为蓝痣。患者多次行腰穿未见脑脊液流出,仅见穿刺针头有清亮液体。引流管脑脊液生化检查:蛋白定量2g/L ,糖311mmol/L ,氯化物11214mmol/L ;脑脊液免疫检查:IgA 6142mg/L (正常值115～610mg/L ),Ig G 63175mg/L (0～40mg/L ),IgM 17125mg/L (0～110mg/L );脑脊液病

毒、抗酸和墨汁染色、囊虫抗体均阴性。脑脊液细胞学检查:白细胞计数10个/ml ,小淋巴细胞57%,一般单核细胞1715%,嗜酸性粒细胞1%,中性粒细胞11%,黑色素细胞1315%。黑色素细胞体积略大,

核大,核染色质略粗,核质比例失调,胞质中可见均

匀一致的黑色颗粒(图1)。脑电图检查:各区均可见低功率慢波分布,δ波前额区功率相对最高。发病当天头颅CT 检查示右侧脑沟可见高密度影,脑室轻度扩大;发病半年后复查示双侧脑沟可见高密度影,脑室引流通畅;发病9个月后检查示双侧脑沟、侧裂池、环池、鞍上池高密度影,右侧脑室变窄,中线稍向左移位,引流管顶部触大脑镰。发病2个

月时头颅MRI及MRA检查示:双侧蛛网膜下腔可见弥散性短T1稍短T2信号(图2),颅内血管走行无异常,分支减少;发病9个月复查MRI示:双侧蛛网膜下腔可见弥散性短T1稍短T2高信号影,其内可见低信号影,尤以颞叶蛛网膜下腔分布较多,Gd2 D TPA增强后病灶无明显强化,脑实质内未见异常信号(图3)。

讨论

11NCM的病因:染色体突变细胞可与正常细胞共同存活,突变形成的嵌合体保留了显性致死基因,并引起胚胎神经外胚层形态发生异常,因而NCM具有散在发病、无性别差异、病变累及范围广泛等特征[1]。回顾性分析认为具有巨大先天黑色素痣者(出生时即有皮肤病变且超过体表面积5%的婴儿、儿童、少年或皮肤病变最大直径超过20cm 的成人)、巨大皮肤黑色素痣分布于身体后轴部(如颈、背、臀)以及具有“卫星病灶”可能是NCM发病的危险因素[2]。国外对于高危人群的长期随访仅发现极少量的NCM,推测其发病率很低[3]。

21NCM的临床分类及症状:根据有无中枢神经系统临床症状可将NCM分为症状型或无症状型两类。除皮肤巨大黑色素痣和少见的多发结节外, NCM可有颅高压、癫　发作、智能障碍、精神异常、瘫痪等中枢神经系统症状[4]。此外NCM可合并多种中枢神经系统畸形,以丹迪2沃克畸形最为常见,约占NCM患者的8%～10%,表现为第四脑室正中孔及侧孔闭锁致第四脑室囊性扩张、后颅凹增大及小脑蚓部发育不全或缺如[5]。

31NCM的辅助检查:影像学检查中MRI对于黑色素的沉积较为敏感,表现为中枢神经系统好发部位的短T1信号,并可通过了解病灶的生长情况、有无水肿等初步判定肿瘤的恶性程度[6]。皮肤病理活检可见真皮层色素痣,主要为蓝痣、蒙古斑等,其中蓝痣可见丘疹或结节。脑脊液检查压力升高,蛋白增加,可见胞体较大的瘤细胞,胞质内含有黑色素颗粒,瑞士姬姆萨染色呈黑褐色。脑膜病理活检可见异形性明显的多边形或长梭形细胞,黑色素极其丰富,电镜下缺乏细胞间连接,胞质内可见不同时期色素小体。Limas等[7]根据生物学特征认为脑膜黑色素瘤、蓝痣和眼色素层梭形细胞A型黑色素瘤为不同部位的同一类型黑色素瘤。

41NCM的诊断:目前尚无统一的NCM诊断标准,根据Faillace等[8]的观点,并结合本例患者临床诊断过程,考虑诊断NCM的先决条件为:(1)出生后皮肤有大片黑色素痣或弥漫性黑色素沉着;(2)皮肤色素痣外观及活检无恶变征象;(3)神经系统以外的任何器官无原发或继发性恶性黑色素瘤。在此前提下,出现:(1)中枢神经系统症状体征;(2)头颅CT或MRI检查脑膜出现异常高信号或短T1信号,连续检查病变不断扩大;(3)脑脊液或脑膜活检发现黑色素细胞或黑色素瘤细胞。其中,具备(1)或(2)者怀疑NCM,具备(1)和(2)者高度怀疑NCM,在怀疑或高度怀疑基础上具备(3)者或单独具备(3)者均可确诊NCM。

51NCM的治疗及预后:对于有NCM危险因素的人群应定期随访,早发现、早诊断,根据病情选择相应的治疗措施。

皮肤先天巨大黑色素痣手术治疗前,应考虑到NCM,尤其对于头颅MRI检查有阳性发现的无症状型NCM患者[9]。NCM累及中枢神经系统较为局限者,早期诊断后可考虑手术切除,尽管有报道手术切除预后较好,但其适应证的选择有一定的局限性。原发性脑膜黑色素瘤很少转移,但后期采用脑室腹腔引流术缓解脑积水时,应考虑避免医源性转移。治疗可使用相应化疗药物,也可放疗合并皮质类固醇治疗,但疗效并不确定。达卡巴嗪、顺铂、卡莫司汀和它莫西芬联合化疗方案以及单药Temozolamide方案均在临床实验阶段。此外还可合并使用白细胞介素2(IL22)、干扰素α(IFN2α)等调控免疫系统,增强化疗敏感性[10]。NCM的预后理论上与细胞学表现相关,而临床判断则以是否出现临床症状为参考,即使缺乏颅内恶性黑色素瘤的证据,症状型NCM预后也会很差。有研究表明,自出现中枢神经系统症状至患者死亡约1个月至2年时间,平均7个月,症状型NCM的颅内恶性黑色素瘤复发率更高达70%以上[11]。

本例患者无家族遗传病史,结合患者先天巨大皮肤黑色素痣及眼底、皮肤检查符合诊断NCM的先决条件;根据临床症状、多次头颅影像学以及脑脊液检查符合脑膜型症状型NCM的诊断。本病例的特点:(1)首发症状为高颅压、视力进行性减退,且发病早期脑室分流术后无改善、眼底造影检查显示原发性视神经萎缩,提示可能系脑膜黑色素瘤侵及视神经所致,以此为首发症状者,国内外尚无报道;(2)早期影像学表现与蛛网膜下腔出血极为相似,应通