青蒿素类抗疟药的研制_郭宗儒
蒿甲醚的研发历程
第23章 抗疟药蒿甲醚 郭俊峰，宋子兰，张翱目录23.1 疟疾及抗疟药物23.2 青蒿及青蒿素的发现23.2.1 青蒿及其抗疟活性23.2.2 青蒿素的发现23.2.3 青蒿素的合成及衍生化23.2.3.1 青蒿素的合成23.2.3.2 青蒿素的衍生化23.3 蒿甲醚的合成及抗疟活性研究23.3.1 蒿甲醚的发现23.3.2 蒿甲醚的抗疟活性及作用机制23.3.3 蒿甲醚的临床研究23.3.4 蒿甲醚的其他生物活性23.4 蒿甲醚研发的启示参考文献蒿甲醚研发大事纪1967年 我国开始从中草药中筛选新型抗疟药1971年 黄花蒿的乙醚提取物经动物实验证明是抗疟的有效成分1972年 黄花蒿的乙醚提取物在海南进行小规模的临床试验，显示出高效、速效的抗疟活性；1973年 黄花蒿的抗疟有效单体被分离纯化，即“青蒿素”1974年 青蒿素在山东、云南进行扩大治疗恶性疟和间日疟，疗效良好，但有易复燃的缺点1975年 青蒿素的分子结构和化学结构相继被测定，次年完成其绝对构型的测定 1976年 中科院上海药物所对青蒿素进行结构改造，经筛选获得蒿甲醚；经动物实验证明，蒿甲醚抗疟活性比青蒿素高数倍1978年 蒿甲醚油针剂在海南进行临床试验，其抗疟效果超过青蒿素1981年 在上海召开“疟疾治疗药蒿甲醚鉴定会”1987年 蒿甲醚油针剂作为一类新药批准生产1990年 中国科学家发明复方蒿甲醚(蒿甲醚——苯芴醇)，并向中国专利局申请了相应的工艺专利1991年 中国为复方蒿甲醚申请PCT专利，随后向全球60余个国家和地区递交了专利申请1992年 复方蒿甲醚被批准生产1994年 瑞士诺华公司买走复方蒿甲醚在中国以外的销售权1997年 蒿甲醚油针剂被WHO列入第9版“基本药物目录”1998年 复方蒿甲醚以商品名“Coartem”首次在加蓬共和国注册成功2002年 复方蒿甲醚被 WHO列入第12版“基本药物目录”2009年 美国FDA批准复方蒿甲醚上市，这是FDA批准的首个我国原创专利药23.1 疟疾及抗疟药物疟疾俗称“打摆子”，在云南西双版纳又称之为“琵琶鬼”，它是由雌性按蚊叮咬人体并将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起的疾病。
青蒿素抗疟疾的发现和研究
青蒿素抗疟疾的发现和研究发现青蒿素是一种具有强烈抗疟疾作用的天然化合物。
它的发现可以追溯到公元340年，当时由于中国汉朝在战争中失利，草药医生发现了青蒿草对治疗“血吐热”有很好的疗效。
多年后，青蒿素的化学结构被研究出来，这一发现被认为是当代医学最伟大的突破之一。
研究青蒿素对于疟疾的疗效被广泛的证明了，但是，其作用机制一直是个谜。
直到20世纪60年代，中国的一位科学家陈儒贵率领的团队通过研究了解到，这种抗疟疾药物的疗效并不是由它分解产生的中间体总量来决定的，而是由药物与多个不同的分子相互作用来发挥作用。
这一发现为青蒿素的使用和开发提供了更多可能。
随后，世界各地的研究小组也开始关注这个有望拯救数百万生命的化合物。
应用青蒿素的应用已经成为世界上主要疟疾疗法之一。
在40年的时间里，国际抗疟疾计划为世界各地的人们提供了大量的青蒿素制剂。
这种抗疟疾药物也因其快速作用、有效率、低寄生虫耐药性等特点，成为目前治疗疟疾的首选之一。
未来青蒿素的应用虽然已经广泛，但是，仍然面临一些挑战和问题。
疟疾病原体的耐药性，是青蒿素应用面临的一个主要挑战。
然而，各国的科学家正致力于找到解决这个问题的方法。
他们努力研究不同的免疫药物，以增强人体对青蒿素的反应，从而提高青蒿素的疗效。
目前，一些研究人员正试图使用基因工程技术对青蒿素进行改造，以帮助减轻药物的剂量和不良影响。
总结青蒿素的发现和研究，为世界抗击疟疾提供了重要的原料和指导。
随着更多研究的深入和开发的推进，人们有理由相信这种天然药物将在未来带来更广泛、更有效的临床治疗。
但是，我们也应记住，青蒿素虽强大，但是疟疾仍然是影响无数人的严重疾病，全球各界应共同努力，加强科学研究和医疗和教育工作，尽可能为减轻该疾病所带来的伤害。
青蒿素研发始末
用一株小草改变世界——青蒿素研发始末及感想高文倩 1042041084 生物技术专业生命科学学院它被称为“20世纪下半叶最伟大的医学创举”，没有它，地球上每年将增加数百万亡魂。
由于它是如此重要，有人称其为“中国神药”。
它就是青蒿素类抗疟药，中国人研制成功的全球唯一的治疗疟疾特效药。
由带疟原虫的蚊子传播的疟疾是世界上最严重的传染病之一，直到今天全球仍有20亿人生活在疟疾高发地区——非洲，东南亚，南亚和南美。
每年大约有2亿人被感染，100多万人因此丧命，主要是孕妇和5岁以下儿童。
撒哈拉以南非洲，疟疾是孩子和孕妇的第一杀手，非洲国家40％的医疗经费都用于防治这种由按蚊传播的可怕疾病。
目前治疗疟疾的最有效的药物之一就是中国在70年代研制的青蒿素，这也是建国后中国医药界最重要的成果之一。
“523项目”带来的希望或许会让人感到不可思议的是，青蒿素的故事原始于中国文化大革命和援越抗美战争时期。
当年在越南战争的战场上，由于疟疾的流行，作战双方的士兵纷纷感染疟疾，严重地影响了部队战斗力。
抗氯喹的恶性疟原虫的出现更成为当时疟疾防治的主要难题，这也促使了作战双方政府在新抗疟药物的研发上的大量投入。
美方的努力促成了甲氟喹的发现。
数据显示，使用单剂量的甲氟喹就能治愈感染氯喹抗性疟原虫的患者。
然而，由于当时的北越政府缺乏相应的研究机构和科研条件，他们只能转而求助于中国。
1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，来自全国各地的科研人员聚集北京就疟疾防治药物和抗药性研究工作召开了一个协作会议；一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划就此启动了。
项目短期的目标是要尽快研制出能在战场上有效控制疟疾的药物，而它的长远目标是通过筛选合成化合物和中草药药方与民间疗法来研发出新的抗疟药物。
1969年1月，屠呦呦临危受命被任命为北京中药研究所523课题组的组长，领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。
从古代药方到现代药物通过翻阅历代本草医籍，四处走访老中医，甚至连群众来信都没放过，屠呦呦及她的课题组成员终于在2000多种方药中整理出一张含有640多种草药、包括青蒿在内的《抗疟单验方集》。
青蒿素的合成途径与抗疟原理研究
青蒿素的合成途径与抗疟原理研究青蒿素是一种来自青蒿植物中提取的有效抗疟药物，它可以快速杀死寄生虫，并且对产生抗药性的疟原虫也有一定的作用。
青蒿素的研究，因其来源于中药蒿属植物，而成为我国药物研究领域的重要研究对象，并在全球范围内得到了广泛的关注。
青蒿素的合成途径青蒿素的合成途径是一个复杂的过程。
早期的青蒿素来源主要是从青蒿植物中提取，通过纯化和结晶技术制备。
随着技术的提升，人们开始尝试通过合成途径来制备青蒿素，发现青蒿素化学合成有两种途径：第一种是以三氧代环己烷为原料进行合成，这个方法又名青蒿素制备法；第二种是以β-蒎烯为原料合成。
青蒿素制备法主要是通过对三氧代环己烷进行化学反应，制得二氧化氯苯菲啶，再经脱氧，得到青蒿素。
以β-蒎烯为原料合成途径主要是通过将β-蒎烯进行氧化，再进行多步反应合成青蒿素。
在这些合成方法中，青蒿素制备法是以三氧代环己烷为原料，经过多步反应得到青蒿素，该方法的优点是方法简单易行，收率高，因此得到了广泛的应用。
抗疟原理研究青蒿素是一种有效的抗疟药物，对疟原虫有强烈的抑制作用。
那么，青蒿素的抗疟作用是怎么实现的呢？青蒿素的抗疟作用主要是通过两种途径实现的：第一种途径是通过强烈的氧化还原作用抑制疟原虫。
青蒿素的分子中含有一个内酯、一个二氧苯基和一个氧杂环庚烷1,2,4-三氧化物环节，其中二氧苯基和内酯分别与疟原虫的寄生DNA相连接，阻止其复制。
而氧杂环庚烷1,2,4-三氧化物则作为一个强氧化剂与疟原虫中的铁离子发生反应，产生有害的自由基并杀死寄生虫。
第二种途径是通过青蒿素与疟原虫脱氧酶发生反应，阻止疟原虫继续进行DNA脱氧作用。
疟原虫中的脱氧酶基于铁离子催化生化反应与DNA配对，如果没有青蒿素来阻止它，疟原虫将因失去足够的双链DNA而死亡。
结语青蒿素的制备与合成途径的研究与抗疟原理研究是青蒿素研究的两个重要方面。
青蒿素制备法和β-蒎烯法是目前应用最广泛的两大青蒿素化学合成路线，通过这些方法合成了大量的青蒿素类药物。
青蒿素类抗疟药的研制_郭宗儒
·新药发现与研究实例简析·新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。
每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。
本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
40多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗, 是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。
在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决定了研发模式难以复制。
研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得2015年诺贝尔医学或生理学奖, 当之无愧。
接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。
本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。
(编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036青蒿素类抗疟药的研制郭宗儒(中国医学科学院药物研究所, 北京 100050)1青蒿素的研究背景1.1 举国体制研究抗疟药物20世纪60年代美国发动侵略越南战争, 当地疟疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重减弱。
应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于1967年5月23日成立了研究协作组, 简称“523任务”, 涵盖60多个研究单位, 500多位研究人员。
在由启动研究到临床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523任务”调度, 并非固定在一个研究单位中(张文虎. 创新中的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通讯. 2009, 31: 32−39)。
青蒿素类药物的抗疟机制及耐药性产生研究进展
选择性杀灭疟原虫可能是通过 “饿死” 疟原虫的 减缓耐药性的产生，延长药物使用期，并为新药的
方式，首先青蒿素靶向虫体的膜系统进入虫体，与 开发提供新的思路。
半胱氨酸蛋白酶作用，抑制其分解血红蛋白，使疟 ２１ 人为因素
原虫无法从人体获得营养，从而凋亡。青蒿素还会
由于疟疾流行主要在非洲、东南亚等不发达地
广州医药 ２０１８年 ３月第 ４９卷第 ２期
１１９
·综述·
青蒿素类药物的抗疟机制及耐药性产生研究进展
杨美君１ 于家瀛２ 郄舒楠２ 罗 薇２ 李学强２，３ 魏梦雪２，３
１ 宁夏回族自治区人民医院西夏分院药剂科 （银川 ７５０００１） ２ 宁夏天然药物工程技术研究中心 （银川 ７５００２１） ３ 省部共建煤炭高效利用与绿色化工国家重点实验室，宁夏大学化学化工学院 （银川 ７５００２１）
素类药物作用靶点之一。ＰｆＡＴＰ６是恶性疟原虫基 临床试验表明，杀死恶性疟原虫需要在较高药压下
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
因组中唯一一类肌浆网 ／内质网钙 ＡＴＰ酶 （ｓａｒｃｏ／ 维持一定的时间，否则较难杀死恶性疟原虫，且短
ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃａｌｃｉｕｍ ＡＴＰａｓｅ， ＳＥＲＣＡ）， 它负责维持虫体胞浆中 Ｃａ２＋浓度的内稳状态［１１］。 青蒿素类药物对其有极强的抑制作用，通过抑制该 酶，促使虫体胞浆内 Ｃａ２＋水平升高，正常代谢受
除此之外，氧气浓度也会影响青蒿素的抗疟效 果［８］。体外实验 中， 较 高 的 氧 气 浓 度 会 增 强 青 蒿 素类药物对恶性疟原虫的抑制作用，可能是氧气压 过高会促使过氧键分解产生自由基，具体原理有待 进一步研究。 １２ 无 Ｆｅ２＋参与机制
有体外实验表明，在隔离 Ｆｅ２＋的条件下，青 蒿素类药物同样表现出较高的抗疟作用。在隔离 Ｆｅ２＋的条件下，Ｐａｎｄｅｙ等［９］对青蒿素类 药 物 的 抗 疟活性进行了检测，结果表明青蒿素类药物在没有
青蒿素类抗疟药的作用机制及耐药机制研究进展
青蒿素类抗疟药的作用机制及耐药机制研究进展罗丹;刘伟光;杨亚明【期刊名称】《中国医学创新》【年(卷),期】2014(11)9【摘要】Artemisinin as an important antimalarial drug,because of its antimalarial action quickly,high efficiency, low toxicity and with most of the advantages of antimalarial drugs without cross resistance,become the main current global antimalarial drugs.Although in the thai-cambodian border region has been the emergence of artemisinin resistance,but at present all over the world use artemisinin-based combinationtherapy(ACT)curative effect for the treatment of malaria still can reach more than 90%,so just phenomenon of artemisinin resistance must be quickly take containment action.This paper describes the antimalaria mechanism of artemisinin,discuss the mechanism of drug resistance to artemisinin,and development prospect are summarized in this paper.%青蒿素作为重要的抗疟药物，因其抗疟作用效率高、速度快、毒性低并且与大部分其他类别的抗疟药无交叉抗性等优点，成为目前全球抗疟的主要药物，虽然在泰柬边境地区已出现了青蒿素耐药性，但就目前全球各地使用青蒿素及其衍生物为基础的联合疗法（ACT）疗效来看仍能达到90%以上，因此必须对刚刚出现的青蒿素耐药性现象迅速采取遏制行动。
青蒿素类抗疟药的研制
确定该过氧键所处的位置, 是中国科学院生物 物理研究所的 523 组经 X-射线晶体衍射分析, 进而经 旋光色散 (ORD) 分析, 最终确定了青蒿素的化学结 构和绝对构型 (中国科学院生物物理所抗疟药青蒿 素协作组. 青蒿素晶体结构及其绝对构型. 中国科 学, 1979, (11): 1114−1128; 刘静明, 倪慕云, 樊菊芬等. 青蒿素 (arteannuin) 的结构和反应. 化学学报, 1979, 37: 129−142; 青蒿素结构研究协作组. 一种新型的倍 半萜内酯——青蒿素. 科学通报, 1977, 22: 142)。
1 青蒿素的研究背景 1.1 举国体制研究抗疟药物
20 世纪 60 年代美国发动侵略越南战争, 当地疟 疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重 减弱。应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府 决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于 1967 年 5 月 23 日成立了研究协作组, 简称“523 任务”, 涵盖 60 多 个研究单位, 500 多位研究人员。在由启动研究到临 床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523 任务” 调度, 并非固定在一个研究单位中 (张文虎. 创新中 的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通 讯. 2009, 31: 32−39)。 1.2 从中药和民间药寻找药物或先导物
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成以半缩醛形式存在的羟基化合物 (9), 称作二氢青 蒿素。但在 Lewis 酸存在下, 用 NaBH4 处理, C10 羰基 还原成亚甲基化合物 (10); 在乙酸−硫酸作用下, 发 生失碳和重排, 生成化合物 11。生成 11 的反应历程 如图 2 所示。
2.4 青蒿素的全合成: 结构的确证 我国首先实现青蒿素全合成的是上海有机化学
青蒿素类抗疟药物的研究和发展
青蒿素类抗疟药物的研究和发展在世界各地，疟疾一直以来都是一个棘手的问题。
疟疾是由疟原虫引起的疾病，主要通过感染蚊子传播给人类。
疟疾不仅影响着社会和经济的发展，更重要的是它会带来生命危险。
因此，控制和预防疟疾一直是全球卫生组织的重点。
在贫穷的发展中国家，疟疾是一个特别严重的问题，因为这些国家缺乏基本医疗设施和药品。
传统的抗疟药物如氯喹和奎宁已经被广泛用于预防和治疗疟疾，但目前疟原虫对这些药物的耐药性不断增强，这在一定程度上减少了它们的疗效。
青蒿素类抗疟药物的出现对于控制和预防疟疾的全球努力提供了新的希望。
青蒿素是一种天然草药，已被用于治疗疟疾数个世纪。
1970年，中国科学家屠呦呦成功地从青蒿中提取出青蒿素，这项研究不仅为疟疾治疗提供了一种新的方法，更在中国科学界掀起了一股研究天然药物的风潮。
此后，青蒿素类抗疟药物逐渐成为全球抗疟药物的主要选择。
青蒿素有着显著的杀灭疟原虫的作用，患者只需要服用几天，就可以快速地恢复健康。
此外，青蒿素抗药性较小，可减少耐药性的产生。
然而，青蒿素类抗疟药物的供应受到了很多挑战，包括药物的产量太少，药物代价昂贵等。
近年来，人们的注意力逐渐转向了青蒿素的人工合成。
与从青蒿中提炼青蒿素相比，人工合成青蒿素的成本更低且环保，其产量也可以有很大的提升。
近些年，已经有一些实验室取得了显著的进展，如美国、德国、澳大利亚等地的科学家已经成功地合成出青蒿素的关键类似物，这将对全球抗疟药物的供应问题提供了新的解决方案。
此外，研究人员还在不断探索青蒿素类抗疟药物的新型结构。
根据现有的研究成果，青蒿素类抗疟药物具有一定的不可逆性结构，从而可以防止很多药物耐药性的产生。
这一研究突破有助于大大提高药物的效用，为控制和预防疟疾提供了更多选择。
总之，青蒿素类抗疟药物的研究和发展为控制和预防疟疾的全球努力注入了新的能量。
随着科学技术和人们的研究不断进步，相信青蒿素类抗疟药物的研究和发展必将不断走向成功。
屠呦呦团队青蒿素研究再获突破
屠呦呦团队青蒿素研究再获突破近日，中国科学院昆明植物研究所屠呦呦团队再次取得重大突破，他们成功解析了青蒿素在抗疟机制中的新途径，这将为青蒿素的临床应用提供更多选择和可能性。
青蒿素是一种来自中药艾蒿的天然产物，自上世纪70年代被发现以来，以其快速、强效的杀虫活性赢得了全球性的赞誉。
2015年，屠呦呦凭借青蒿素开发了抗疟新药青蒿素类药物，他的成就也使得青蒿素获得了西方科学界的高度认可，他也因此被授予了诺贝尔生理学或医学奖。
青蒿素的抗疟机制一直以来并不十分清楚，寻找其在抗疟作用中的靶点和机制一直是科学家们的努力方向。
近年来，屠呦呦团队在青蒿素的研究领域取得了多项重要突破，他们发现青蒿素对于疟原虫的活动具有快速而广泛的破坏作用，这一发现在临床应用方面具有非常重要的意义。
鉴于青蒿素在抗疟领域的巨大潜力，屠呦呦团队开展了一系列深入研究，力求揭示青蒿素在抗疟过程中的分子机制和作用途径。
最新的研究结果显示，青蒿素可能通过影响疟原虫线粒体结构和功能来发挥其抗疟作用，这为青蒿素的临床应用提供了新的思路和理论依据。
屠呦呦团队还发现，青蒿素还可以逆转疟原虫对其他抗疟药物的耐药性，这为青蒿素联合用药提供了可能性，同时也为预防和治疗耐药性疟疾提供了新的解决方案。
他们的研究成果为青蒿素的进一步临床应用提供了新的选择和可能性。
这一研究成果不仅对青蒿素的临床应用具有重大意义，同时也有助于加深人们对青蒿素抗疟机制的理解，为开发更加高效、低毒的抗疟药物提供了新的思路和方法。
屠呦呦团队的研究成果也将为我国在抗疟领域的科研水平和临床治疗水平提供有力的支撑，有望进一步提升我国在抗疟领域的国际地位。
青蒿素的研究并不仅仅局限于抗疟领域，在最近的研究中，科学家们发现青蒿素可能还具有抗肿瘤、抗病毒等多种生物活性，这也为青蒿素的临床应用开拓了新的领域和可能性。
屠呦呦团队的研究成果也将有助于进一步探究青蒿素在其他领域的生物活性和机制，为青蒿素的临床应用拓展提供新的理论基础和实验依据。
屠呦呦研究青蒿素的过程以及最新进展
16中药302
佟浩楠 王梓昊 马千
青蒿素的研究过程
最初屠呦呦通过大量实验发现，青蒿的抗疟效果 并不理想。她系统查阅文献，特别注意在历代用药 经验中提取药物的方法。当她再一次转向古老中国 智慧时，东晋名医葛洪《肘后备急方》中称：“青 蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”可治“久 疟”。琢磨这段记载，她认为很有可能在高温的情 况下，青蒿的有效成分被破坏了。于是她改用乙醇 冷浸法，所得青蒿提取物对鼠疟的效价显著提高； 接着，用低沸点溶剂提取，效价更高，而且趋于稳 定。终于，在经历了190次失败后，青蒿素诞生了 。这剂新药对鼠疟、猴疟疟原虫的抑制率达到100% 。
进一步改用低沸点溶剂处理青蒿，得到的提取物疗效更高更稳。 屠呦呦提取到191号（即191次实验）药物样品时，所做的动物实验，惊人
地显示出100%的抑制率。 青蒿药材含抗疟活性的部分是在新鲜的叶片里，而非根、茎部位；最佳的
采摘时节是青蒿即将开花的时刻。 屠呦呦又把青蒿提取物成功分离成中性和酸性两大部分。后者毒性大，而
青蒿素的提取
东晋葛洪 《肘后备急方》: ”青蒿一握，水一升渍，绞取汁尽服之” 浸泡、绞汁？干嘛不用水煎呢？是否害怕水煎的高温或酶的作用， 破
坏了青蒿的疗效？
60°C的乙醚冷浸法处理青蒿，然后将提取物注入染有鼠疟的小白鼠，发现 对鼠疟的抑制率一下子有了明显的提高。——证明低温提取是保障青蒿 疗效的一大关键
屠呦呦研究青蒿素的最新进展
青蒿素的应用领域得到了拓展，在抗疟 之外，屠呦呦团队正在探索青蒿素类化 合物对其他疾病的治疗。今年，双氢青 蒿素治疗红斑狼疮的新药研发已经取得 国家食品药品监督管理总局的临床研究 批件，将为红斑狼疮的治疗提供新的可 能性。
青蒿素抗疟功效临床验证人：对青蒿素抗癌很有信心
青蒿素抗疟功效临床验证人：对青蒿素抗癌很有信心
中新社广州10 月10 日电广州中医药大学青蒿素抗疟团队正在进行青蒿素的抗肿瘤研究，目前实验室研究已经取得不错的效果，对临床研究比较有信心。
广州中医药大学首席教授、国际知名疟疾防治专家李国桥10 日接受记者采访时表示。
李国桥是广州中医药大学首席教授、国际知名疟疾防治专家，也是临床验证青蒿素有效的第一人。
屠呦呦获得2015 年诺贝尔医学奖，突出贡献是创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素。
屠呦呦第一个发现了青蒿提取物有效；罗泽渊第一个从菊科黄花蒿里头拿到了抗疟单体；虽然我第一个临床验证了青蒿素有效，但假如没有屠呦呦和罗泽渊的发现，我什么都不是。
年近八旬、研究推广青蒿素近50 年的李国桥表示，对屠呦呦和青蒿素获诺奖由衷感到高兴。
李国桥透露，目前，广州中医药大学青蒿素研究团队有两个主要任务，其中一个就是致力于青蒿素的抗肿瘤研究。
他告诉记者，疟疾治疗和癌症治疗都是作用于细胞、其原理相通。
目前治疗肿瘤主要方法化疗在杀死癌细胞的同时，也摧毁了人体免疫系统。
而青蒿素毒性低，对人体免疫系统伤害小，杀灭肿瘤细胞的同时、能有效延长生命时间。
目前，我们正在尝试配制的复方药，其中两三个药的疗效明显超过化疗药。
我对临床试验研究效果比较有信心，但是他同时也坦言，临床研究比较困难，因为不敢拿癌症早期病人来试。
除了研究青蒿素抗癌，广州中医药大学青蒿素抗疟团队另外一个重要任务是快速消除疟疾，开发副作用更低、疗效更快、快速消灭疟疾复方青蒿素。
青蒿素类药物的发展历史
性 加上 疟 原 虫 的 抗 药 性 使 疟 疾 更 加 难 以控 制 。 时 至 今 日， 疾 仍 是 世 界上 虫 媒 传染 病 中 发病 率 和 死 亡 率 最 高 疟
的疾病 之 一 。据世 界 卫 生组 织 （ ｗＨｏ） ０ １年 世 界 疟 疾 ２１ 报 告数 据 ［ ， ０ ０年 全 球 １ ６个 疟 疾 流行 国家 和地 区共 ２１ ０ 有 ２１ ． ６亿 疟 疾 病 例 ， 亡 ６ ． 死 ５ ５万 人 ， 中 ８ ％ 的 受 害 其 ６
Ｃ ，
２１ ０ １年 ９月 １ 日， 国 拉 斯 克 基 金 会 宣 布 ， 因 发 ２ 美 “ 现 青 蒿素 一 种用 于 治 疗 疟 疾 的 药 物 ” 国 中 医 科 学 中 院 屠 呦 呦研 究 员 获得 了 ２ １ ０ １年拉 斯 克 临 床 医 学 奖 。拉
明过 程 的广 泛 关 注 ， 青蒿 素 类 药 物 不 仅 对 恶 性 疟 原 虫 以 及 多 药抗 性 疟 原 虫 有 高效 杀 灭 作 用 ， 脑 性 疟 也 有 治 疗 对 作 用 。笔者 期 望 通 过粗 浅 介 绍 青 蒿 素 类 药 物 的历 史 ， 起
斯 克 奖在 生物 医学 领域 具 有 广 泛 的影 响 力 ， 蒿 素 获 奖 青 的消 息一 时 间激 起 了 国 内 外 对 该 类 药 物 以 及 青 蒿 素 发
到抛 砖 引 玉 的作 用 ， 深 读 者 对 该 类 药 物 的 认 知 程 度 。 加 图 １为 常 见青 蒿 素 类 药 物 的化 学 结构 示 意 图 。
・ ４４ ・
他 蚊 虫 杀灭 剂 使 疟 疾 及 有 关 疾 病 发 病 率 明显 下 降 。但 由于 蚊 子 生 存 历 史 久 远 ， 环 境 有 很 强 的适 应 能 力 ， 对 导
青蒿素
H
H3C
4
O
10 1
9
15
O O
6 7
8
5
H
O 12 11 C13H3
O
三、青蒿素的化学合成
因为青蒿素的分子式由过氧基团组成的一个缩 酮内酯。经反合成分析，烯醇甲醚与酮酸甲酯是 合成的关键化合物，利用光氧化反应可把过氧基 引入七元环放入C6位，这是合成中的关键反应：
内（R）—香草醛出发的全合成
合成步骤条件：
五、青蒿素类衍生物的发展
青蒿素由于存在近期复燃性高，所以需要对其结 构进行改造，以期在保持青蒿素优良药理作用基础上 开发新药，进一步改善和提高药效。现合成的青蒿素 衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氧青蒿素等客 服了青蒿素复燃率高的弊病。
由青蒿素制得的多种衍生物的方法：
1、在BF3-EtO2催化下,生成烷化还原青蒿素,如蒿甲 醚、蒿乙醚;
1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为 “青蒿素”对鼠虐、猴虐的原虫抑制率达到100%
经临床研究取得与实验室一致的结果
1973年抗疟新药青蒿素由此诞生
二、基本性质
• 通用名称：青蒿素 • 分子式：C15H22O5 • 结构式：如右图
分子量：281.33
14
CH3 3 2H
H
H3C
4O
10 1
9
15
O O
6 7
8
5
H
O 12 11 C13H3
O
• 理化性质：无色针状晶体，味苦,在丙酮、 氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、 乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶
• 熔点：156-157℃
• 结构特点：含过氧基团的倍半萜内酯
• 抗疟活性：过氧基团、C—O键的交替排列
新课标高考生物二轮专题复习第一部分专题八生物技术实践
专题八生物技术实践1．(2021·佛山市二模)牛奶中富含蛋白质，长期饮用有助于增强体质，但牛奶同时也是多种疾病传播载体。
国家标准是每毫升牛奶中细菌数小于30 000个。
以下是牛奶消毒及细菌检测实验。
(1)图中步骤①称为________________消毒法。
步骤②是____________。
(2)培养基中蛋白胨可以为微生物提供________。
进展步骤③操作时，应选用以下中哪种工具？________。
为了防止杂菌污染，此步骤应在________附近进展。
A B C D(3)将接种后培养基与作为对照________同时放入37 ℃恒温培养箱中，培养36小时。
取出后统计各平板菌落数，结果如下表所示。
应该选择其中稀释倍数为________平板进展计数，经过消毒后牛奶中，细菌数大约是________/mL。
牛奶稀释倍数10－210－310－4平板1菌落数87101平板2菌落数83121平板3菌落数85100解析：系列稀释(或梯度稀释)；(2)培养基中蛋白胨可以为微生物提供碳源、氮源(与维生素)，③是接种，因为需要计数，需用稀释涂布平板法，接种工具是涂布器；为了防止杂菌污染，此步骤应在酒精灯火焰附近进展。
(3)统计各平板菌落数时，应选择菌落数在30～300计数，经过消毒后牛奶中，细菌数大约是(87＋83＋85)÷10－2＝8 500个。
答案：(1)巴氏系列稀释(或梯度稀释) (2)碳源、氮源(与维生素) B 酒精灯火焰(3)一个未接种培养基10－28 500个2．(2021·沈阳市高三质检)红方是腐乳一种。
请答复与其制作有关问题：(1)补充制作红方实验流程：①________→②加盐腌制→③________→④密封腌制。
(2)在实验流程①中，首先将豆腐块平放在笼屉内，笼屉中温度应控制在________℃，并保持在一定________。
5天后豆腐块外表布满毛霉菌丝，这些毛霉来自空气中________。
以青蒿素类化合物为基础的抗疟联合疗法研究进展
以青蒿素类化合物为基础的抗疟联合疗法研究进展作者：严莹莹张会敏李晓晶杨宗统隋在云来源：《中国药房》2022年第15期·“一切为了人民健康——我们这十年”专栏·编者按：为了迎接党的二十大胜利召开，生动展现党的十八大以来以习近平同志为核心的党中央把维护人民健康摆在更加突出的位置、全面推进健康中国建设的光辉历程和辉煌成就，我刊特从2022年8月起开设“一切为了人民健康——我们这十年”专栏，从我刊实际出发，陆续推出一系列总结我国药学领域进展的文章，从而助力健康中国建设。
本期专栏文章《以青蒿素类化合物为基础的抗疟联合疗法研究进展》强调了青蒿素在治疗疟疾方面不可替代的重要地位——至今仍是世界卫生组织推荐的临床抗疟一线用药，并总结了近年来国内外以青蒿素类化合物为基础的联合疗法（ACT）的应用现状及优缺点，可为后续筛选ACT中的长效辅助抗疟药物、解决耐药性问题提供重要参考。
中图分类号 R969;R978;R254.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）15-1905-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.15.22摘要疟疾是一种严重危及生命的传染病，对人类生活产生着深远影响。
青蒿素至今仍是世界卫生组织推荐的临床抗疟一线用药，其抗疟活性主要体现在过氧桥结构上。
以青蒿素类化合物为基础的联合疗法（ACT）是多国治疗疟疾的一线方法，主要包括蒿甲醚-本芴醇、青蒿琥酯-阿莫地喹和双氢青蒿素-哌喹等。
相较于青蒿素单一疗法，ACT具有缩短患者住院时间、加快寄生虫清除速度、节约经济成本等优势，但目前存在耐药性等问题。
本文对近年来国内外有关ACT的应用现状及优缺点作一综述，以期为后续筛选ACT中的长效辅助抗疟药物、解决耐药性问题提供思路。
关键词青蒿素;青蒿素类化合物;联合疗法;疟疾Research progress on antimalarial combination therapy based on artemisinin-based compoundsYAN Yingying1，2，ZHANG Huimin2，LI Xiaojing2，YANG Zongtong2，SUI Zaiyun2（1. School of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355，China; 2. Shandong Academy of Chinese Medicine， Jinan 250014， China）ABSTRACT Malaria is a serious and life-threatening infectious disease that has a profound impact on human life. Artemisinin is still the first-line drug for clinical antimalarial treatmentrecommended by the World Health Organization. The antimalarial activity of artemisinin is mainly reflected in the peroxide bridge structure. Artemisinin-based combination therapy （ACT） is the first-line treatment for malaria in many countries. ACT mainly include artemether-lumefantrine，artesunate-amodiaquine and dihydroartemisinin- piperaquine， etc. Compared with artemisinin monotherapy， ACT has the advantages of shortening the length of hospital stay， speeding up parasite clearance， and saving economic costs， etc. However， there are still problems such as drug resistance. This article reviews the application status， advantages and disadvantages of ACT at home and abroad in recent years， in order to provide ideas for the subsequent screening of long-acting adjuvant antimalarial drugs in ACT and to solve the problem of drug resistance.KEYWORDS artemisinin; artemisinin-based compounds; combination therapy; malaria疟疾是一种严重危及生命的传染病，对人类生活产生着深远影响。
青蒿素类抗疟制剂研究概述
青蒿素类抗疟制剂研究概述青蒿素是我国于20世纪70年代发现的抗疟活性成分。
为满足不同的用药需要，研究人员近年来对其化学结构进行了改造，获得了系列青蒿素类衍生物，并根据药物的理化性质和实际临床需求，研制出了多种青蒿素类抗疟制剂，其中常用的制剂有片剂、栓剂和注射剂等。
随着制剂技术不断发展，技术人员针对青蒿素类的纳米注射剂、经皮制剂和黏膜给药制剂等新剂型进行了大量研究。
本文根据不同的给药途径，对近年来青蒿素类抗疟制剂的研究情况进行系统的整理和论述。
Abstract：Artemisinin is the antimalarial active ingredient，which is discovered by Chinese scientists in 1970s. The chemical structure of artemisinin is modified or altered to obtain a series of analogues to satisfy the medication requirements. According to the physicochemical properties of medicines and actual clinical necessities，the preparations of artemisinins are developed and the common preparations include tablet，suppository，injection，etc.. With the developing of technology，researchers have conducted a large number of studies on the artemisinins nanoparticles injection，transdermal drug delivery systems，mucosal drug delivery systems and etc. This article systematically collected and discussed the recent studies on the antimalarial preparations of artemisinins in line with different administration routes.Key words：artemisinin；malaria；antimalarial agent；review青蒿为菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分，其味苦微辛、性寒，归肝、胆经，主要用于治疗疟疾寒热、暑邪发热、阴虚发热等[1]。
发现青蒿素为越战研发抗疟药
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发现青蒿素为越战研发抗疟药
作者：
来源：《科学大观园》2019年第20期
21世紀以来，青蒿素和它的衍生物成为全球抗疟的一线药物，2000年至2015年，全球可能患疟疾的人群发病率下降37%、疟疾患者死亡率下降60%，共挽救了620万人生命。
以青蒿素为基础的复方药物成为治疗疟疾的首选药物，世界卫生组织已经将全民服药方案纳入疟疾防治指南。
青蒿素出自一种名叫黄花蒿的小草。
此草在中国南、北方随处可见，真正的贱如草芥，它怎么成了千古疟魔的克星？屠呦呦团队是如何将一味药草变成挽救生命的现代良药呢？
1965年，越南战争爆发。
美、越两军苦战在亚洲热带雨林，疟疾像是第三方，疯狂袭击
交战的双方，万千官兵逃过枪林弹雨，却被疟疾击倒，即使活命者，也丧失了战斗力。
为战胜疟疾，美国投入巨额科研经费，并动员西方各国制药的力量，像研发战争武器那样，为侵越部队研制抗虐的新药。
越南军队连一点喹啉类的药物也没有，越南唯一的办法，就是向中国紧急求援。
1964年，毛泽东主席作出批示，周恩来总理随即下令，以军工项目的名
义紧急研制“抗美援越”的抗疟新药。
中国军事医学科学院立即行动起来。
该院科研人员中、西医并进，一是以现有喹啉类西药为基础，合成新药;二是研发中药常山碱。
两年下来，两条路皆为死胡同。
研发西药是西方国。
试验发现疟疾对青蒿素类药物表现出抗药性
⼀个国际科研⼩组最近报告说，该⼩组研究⼈员发现柬埔寨的⼀些疟原⾍对现有青蒿素类药物表现出抗药性迹象，这为世界防治疟疾敲响了警钟。
据英国报道，这个由英国、泰国、柬埔寨等国研究⼈员组成的⼩组在泰柬边境地区各选择⼀座城镇开展了试验。
研究⼈员向这两个城镇的各40名疟疾患者发放了以青蒿素为主要成分的抗疟疾药物。
结果发现，参与试验的泰国组通过药物清除疟原⾍的时间为48⼩时，⽽柬埔寨组清除疟原⾍的时间却长达84⼩时。
研究⼈员说，通常青蒿素类药物可在72⼩时内清除疟原⾍。
氯喹和磺胺多⾟－⼄胺嘧啶等曾是抗疟疾的特效药，但后来疟原⾍对其产⽣抗药性，于是青蒿素类药物成为⽬前防治疟疾的主要药物。
世界卫⽣组织也注意到疟原⾍对⼀些药物产⽣抗药性的现象，并呼吁采取措施减缓疟原⾍对青蒿素类药物产⽣抗药性。
相关研究报告发表在新⼀期美国《新英格兰医学杂志》上。
疟疾是由疟原⾍引起的疾病，多由蚊⼦。
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·新药发现与研究实例简析·新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。
每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。
本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
40多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗, 是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。
在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决定了研发模式难以复制。
研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得2015年诺贝尔医学或生理学奖, 当之无愧。
接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。
本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。
(编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036青蒿素类抗疟药的研制郭宗儒(中国医学科学院药物研究所, 北京 100050)1青蒿素的研究背景1.1 举国体制研究抗疟药物20世纪60年代美国发动侵略越南战争, 当地疟疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重减弱。
应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于1967年5月23日成立了研究协作组, 简称“523任务”, 涵盖60多个研究单位, 500多位研究人员。
在由启动研究到临床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523任务”调度, 并非固定在一个研究单位中(张文虎. 创新中的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通讯. 2009, 31: 32−39)。
1.2从中药和民间药寻找药物或先导物在“523任务”的诸多研究项目中, 有一个课题是“民间防治疟疾有效药物疗法的重点调查研究”, 这个研究小组获得了许多苗头, 例如从植物鹰爪分离出有效抗疟单体鹰爪甲素, 从陵水暗罗中分离出暗罗素的金属化合物,对常山乙碱的结构改造,以及青蒿素等。
1.3 青蒿和青蒿素的发现1969年中国中医研究院中药研究所加入“中医中药专业组”。
组长屠呦呦和组员余亚纲等从中医药古籍中搜集并筛选中草药单、复方数百种中, 余亚刚和顾国明发现青蒿呈现高频率(唐宋元明的医籍、本草和民间都曾提到有治疟作用)。
通过广泛实验筛选, 聚焦到青蒿的乙醇提取物, 对疟原虫抑制率达到60%～80%, 虽然活性重复性差, 但为后来研究提供了有价值的参考(李国桥等. 青蒿素类抗疟药. 北京: 科学出版社, 2015: 3)。
屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》阐述青蒿的用法得到了启发, “青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”, 冷榨服用“绞汁”, 悟出可能不宜高温加热的道理, 并考虑到有效成分可能在亲脂部分, 遂改用乙醚提取, 于1971年10月在去除了酸性成分的中性提取物中, 分离得到的白色固体对鼠疟原虫的抑制率达100%。
由绞汁联想低温提取, 但由水浸的冷榨液(通常含有水溶性成分) 怎样推论是脂溶性成分, 文献中无从考证。
不过选择乙醚为萃取剂, 无疑是发现青蒿素、开辟青蒿素类药物治疗的关键一步。
用乙醚从黄花蒿分离出的倍半萜化合物除青蒿素(1, artemisinin) 外, 还鉴定了其他成分, 有青蒿酸(2, arteannuic acid)、青蒿甲素(3, arteannuin A)、青蒿乙素(4, arteannuin B)、青蒿丙素(5, arteannuin C) 和紫穗槐烯(6, amorphane) 等。
这些倍半萜除2是酸性化合物外, 都是中性成分, 色谱柱分离单体后确证了结构, 但没有或只有很弱的抗疟活性(屠呦呦, 倪慕云, 钟裕容等. 中药青蒿化学成分的研究. 药学学报, 1981, 16: 366−370)。
2 确定青蒿素的化学结构2.1 青蒿素的一般性质青蒿素为白色针状结晶, 熔点151～153℃, 元素分析和质谱表明分子式为C15H22O5, 不溶于水, 溶于丙酮、乙醇、乙醚、石油醚和碱性水溶液中, NaOH 溶液滴定可消耗1摩尔当量。
定性分析可氧化FeCl2或NaI呈现颜色反应, 与三苯膦定量测定生成等摩尔量的氧化产物, 提示青蒿素含有氧化性功能基。
2.2 谱学行为紫外光谱未显示有芳环的共轭体系, 红外光谱显示有δ内酯型的羰基峰, 13C核磁共振谱表明有15个C原子信号, 伯仲叔季碳分别为3、4、5和3个。
其中一个季碳以羰基存在, 另两个峰在低场79.5和105 ppm, 提示氧原子连于其上。
在高场处的5个叔碳为二重峰。
1H核磁谱在5.68 ppm处有单峰, 表明具有-O-CH-O-片段。
从倍半萜的生源推测含有共用4个氧原子的缩酮、缩醛和内酯结构, 但难以归属第五个氧原子。
彼时 (1975年) 中国医学科学院药物研究所的523组于德泉报告了另一抗疟活性成分鹰爪甲素的结构, 是含有过氧键的化学成分(梁晓天, 于德泉, 吴伟良等. 鹰爪甲素的化学结构. 化学学报, 1979, 37: 215−230), 这对测定青蒿素结构以巨大启示, 结合定性分析的氧化性, 联想青蒿素结构中也含有一个过氧键。
推测有以下3种可能(1, 7, 8)。
确定该过氧键所处的位置, 是中国科学院生物物理研究所的523组经X-射线晶体衍射分析, 进而经旋光色散 (ORD) 分析, 最终确定了青蒿素的化学结构和绝对构型(中国科学院生物物理所抗疟药青蒿素协作组. 青蒿素晶体结构及其绝对构型. 中国科学, 1979, (11):1114−1128;刘静明,倪慕云,樊菊芬等. 青蒿素 (arteannuin) 的结构和反应. 化学学报, 1979, 37: 129−142; 青蒿素结构研究协作组. 一种新型的倍半萜内酯——青蒿素. 科学通报, 1977, 22: 142)。
2.3化学反应对青蒿素结构的佐证青蒿素在Pd/CaCO3催化下氢化, 将过氧键还原成醚键, 生成的产物命名为还原青蒿素, 推测反应机制如图1, 还原青蒿素的结构与天然存在的青蒿丙素(5) 结构相同。
低温下青蒿素与NaBH4反应, 将C10的羰基还原图1还原青蒿素的生成机制郭宗儒: 青蒿素类抗疟药的研制・159・成以半缩醛形式存在的羟基化合物(9), 称作二氢青蒿素。
但在Lewis酸存在下, 用NaBH4处理, C10羰基还原成亚甲基化合物(10); 在乙酸−硫酸作用下, 发生失碳和重排, 生成化合物11。
生成11的反应历程如图2所示。
2.4 青蒿素的全合成: 结构的确证我国首先实现青蒿素全合成的是上海有机化学研究所许杏祥等由青蒿酸(2) 为起始物完成的。
基于生源原理, 2应是青蒿素的生物合成前体, 黄花蒿中2的含量较高也是个佐证。
图3是合成路线的简要过程。
青蒿酸2经酯化得2a, 硼氢化钠将环外双键还原成2b, 臭氧氧化开环, 得到单环的醛酮物2c, 酮基选择性用丙二硫醇保护, 得2d, 2d的醛基用原甲酸三甲酯处理得到烯醇醚2e, 去除硫醚保护基的2f, 经O2光氧化得到关键中间体缩醛过氧化物2g, 酸水解2g, 发生级联的关环反应, 形成过氧桥环、环醚和内酯环, 生成青蒿素1 (Xu XX, Zhu J, Huang DZ, et al. Studies on structure and syntheses of artennuin and related compound. 10. The stereocotrolled synthesis of artennuin and deoxy artennuin from arteneuic acid. Acta Chim Sin (化学学报), 1983, 41: 574−576)。
与此同时, Schmid和Hofheinz以不同的合成方法也完成了青蒿素的全合成(Schmid G, Holheinz W. Total synthesis of Quinghaosu. J Am Chem Soc, 1983, 105: 624−625)。
以后又陆续报道了不同的合成路线和改进方法。
青蒿素全合成的成功, 是对化学结构的最终确证, 也为实现工业化生产开辟了道路。
3青蒿素的临床研究: 疗效的确定3.1最初的临床试验屠呦呦研究组用乙醚提取的中性成分进行了动物安全性实验和健康志愿者试服后, 在海南和北京进行了30例患者的治疗, 虽然治愈率不高, 但证实有明确的抗疟作用。
中性成分中含有屠呦呦研究组后来提纯的青蒿素(当时称作青蒿素II)。
这意味着从物质基础到临床作用开创了青蒿素治疗疟疾的道路。
3.2青蒿素的规模制备和临床疗效的确证在醚提取物和初步疗效的启示下, 云南药物研图2 酸催化青蒿素失碳重排反应图3由青蒿酸为原料合成青蒿素的路线・160・药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (1): 157−164究所罗泽渊等和山东中医药研究所魏振兴等用汽油或乙醚提取当地的黄花蒿, 得到了纯度高的青蒿素, 显著提高了抗疟效价。
特别是罗泽渊等发明的“溶剂汽油法”, 为提供临床研究和大规模生产奠定了技术和物质基础。
广州中医学院“523组”李国桥等在云南开展脑型疟防治研究, 与提供临床用药的罗泽渊合作, 进行了青蒿素的抗疟临床研究。
他们给患者口服青蒿素(原称黄蒿素), 发现恶性疟原虫纤细环状体停止发育并迅速减少的现象, 认定青蒿素对恶性疟原虫的速杀作用远超奎宁和氯喹。
治疗收治的18例患者, 其中有1例脑型恶性疟、2例黄疸型恶性疟和11例非重症恶性疟, 4例间日疟, 全部迅速临床治愈, 标志着首先临床证实青蒿素治疗恶性疟的疗效及其速效、低毒的特点, 是对青蒿素临床应用价值的重要发现(张剑方. 迟到的报告——五二三项目与青蒿素研发纪实. 广州: 羊城晚报出版社, 2006)。
4 以青蒿素为先导物的结构优化青蒿素为倍半萜, 结构中5个氧原子交织形成环醚、过氧环醚、环状缩醛、环状缩酮和内酯。
由于分子中缺乏助溶基团, 因而水溶性低, 而且脂溶性也不强。
虽然中国药监部门于1985年批准为新药上市, 但生物利用度和生物药剂学性质差, 限制了青蒿素的临床应用。
因而以青蒿素为先导物作结构优化是发展青蒿素类药物的必然趋势。