临床药理学PPT课件 抗菌药物

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抗菌药物PK/PD分类
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时间依赖性抗菌药
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10 血 药 浓 度
（mg/L）
1
0
Cmax Cmax/MIC
AUC/MIC
MIC
T＞MIC
Sub-MIC PAE
0
12
24
时间（h）
图3. 药动学/药效学相关性模式图及参数
严重脂肪变性
禁用
磺胺药
肝内代谢、高胆红素血症
避免使用
酮康唑、咪康唑
肝内代谢灭活，肝病时灭活减少
避免使用
美洛西林
肝肾清除，肝病时清除减少
避免使用或监测血药浓度慎用
阿洛西林、哌拉西林 肝肾清除，肝病时清除减少
严重肝病减量 50%使用
头孢噻肟、头孢噻吩 肝肾清除，严重肝病时清除减少
严重肝病时减量慎用
氨基苷类
按原量慎用或减量应用，酯化物避
免使用
克林霉素
肝病时半衰期延长，消除减慢，可致 ALT 高 减量慎用
氯霉素
肝病时代谢减少，血液系统毒性
减量慎用
利福平
肝毒性，与胆红素竞争酶结合致高胆红素血症 避免使用
异烟肼
乙酰肼清除减少，具肝毒性
避免使用，尤应避免与异烟肼同用
两性霉素 B
肝毒性，黄疸
避免使用或慎用
四环素、土霉素
肾清除为主，无明显肝毒性
严重肝病时减量使用
青霉素、头孢唑啉、头 肾清除为主，无明显肝毒性
正常剂量应用
孢他啶
万古霉素、多粘菌素类 肾清除为主，无明显肝毒性
正常剂量应用
氟胞嘧啶
肾清除为主，偶有肝毒性
慎用
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肾功能减退者抗菌药物的选用
❖ 可选用，维持原量或剂量需适当调整者
包括主要经肝脏代谢的药物，如大环内酯类、利福平、多西 环素、部分β-内酰胺类药物、环丙沙星 主要经肾排泄但毒性较低者，如大多数β-内酰胺类药物、 SMZ、TMP、氧氟沙星
0246
Tobramycin
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9.5
9.5
8.5
8.5
7.5
7.5
6.5
6.5
5.5
5.5
4.5
4.5
3.5
3.5
2.5
2.5
1.5 0246
Ciprofloxacin
Time（h）
1.5
0 2 46 8
Ticarcillin
control 1/4MIC MIC 4MIC 16MIC 64MIC
药物
应用注意
50～100 30～50 10～30
四环素、氯霉素、磺胺药、TMP、呋喃 妥因、羧苄西林、氟喹诺酮类
1
氨基苷类损害第八对脑 神经，导致先天性耳聋
庆大霉素、链霉素、卡那霉素、两性 2 四环素类引致乳牙及骨
霉素 B、普鲁卡因青霉素、青霉素、氨 骼发育受损
苄西林、头孢哌酮、克林霉素
3 氟喹诺酮类引致幼年动
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10 血 药 浓 度
（mg/L）
1
0
Cmax Cmax/MIC
AUC/MIC
MIC
T＞MIC
Sub-MIC PAE
0
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时间（h）
图3. 药动学/药效学相关性模式图及参数
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不同药物不同浓度杀菌曲线
LogCFU
9.5 8.5 7.5 6.5 5.5 4.5 3.5 2.5 1.5
氨基苷类
利福平
喹诺酮类
金刚烷胺
万古霉素
异烟肼
磺胺药+TMP
呋喃妥因
碘苷
阿糖腺苷
权衡利弊后 谨慎使用 氨基苷类 异烟肼 氟胞嘧啶 氟康唑 万古霉素
妊娠全过程可以应用
青霉素类 头孢菌素类 其他β-内酰胺类 大环内酯类（除外酯化物） 磷霉素
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病例
27岁女患者，怀孕4月，孕检尿常规亚硝酸盐、白细 胞阳性(++)，本人无临床症状。药敏为大肠杆菌，阿 莫西林、一代头孢耐药，对三代头孢、氨基苷、氟喹 诺酮、呋喃妥因敏感。如何治疗？
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剂 量的口服药物
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药动学（PK）-药效学(PD) 结合模型
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剂
血
感染
生
量 用
清
浓
部位
物 效
法
度
浓度
应
Pharmacokinetics 药动学
Pharmacodynamics 药效学
图1. 抗菌药物的药动学与药效学
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浓度 效应
PK/PD模型中各部分的关系
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65岁男患者，患有前列腺增生。有尿频症状，直肠检查前列腺疼 痛和肿胀，尿检白细胞和亚硝酸盐阳性。诊断为前列腺炎。
经验治疗：750mg环丙12h一次。药敏结果大肠杆菌除阿莫西 林、替卡西林外敏感，48h后自述双侧跟腱疼痛，改用200mg 甲氧苄啶，12h一次， 48h后又做细菌培养，未培养出细菌，治 疗有效，持续4周。
制定给药间隔时间的重要依据 一般每间隔一个t1/2给
药一次 抗生素后效应（PAE）----某些抗菌药物作用于细菌一定时
间，去除药物后，对细菌的生长抑制作用仍可持续一定 时间.
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按半衰期对药物分类
消除类型
药物
超快速消除类药物
（ t1/ 2≤ 1 h）
青霉素G等大多数青霉素类、头孢噻吩、 头孢 克洛、亚胺培南、头孢西丁、呋喃妥因
氧氟沙星 环丙沙星
氟康唑
异烟肼
吡嗪酰胺
利福平
脑脊液药物浓度 脑脊液药物浓
微量，不能达治 度甚微量或不
疗水平者
能测得者
链霉素
苄星青霉素
妥布霉素
林可霉素
庆大霉素
克林霉素
红霉素Leabharlann Baidu
多粘菌素B
苯唑西林
酮康唑
四环素
两性霉素B
乙胺丁醇
阿奇霉素
阿莫西林
克拉霉素
头孢唑啉
克拉维酸
头孢噻吩
乙胺嘧啶
抗菌药物胎盘屏障通透性
婴儿与母体血药 浓度之比（%）
快速消除类药物
哌拉西林、头孢唑啉等大多数头孢菌素类、氨
（ 1h ≤t1/2 ≤ 4h） 基甙类、红霉素、氯霉素、诺氟沙星等多数氟
喹诺酮类、磷霉素
中速消除类药物
（ 4h< t1/2 ≤8h）
头孢曲松、林克霉素、万古霉素、多粘菌素B、 氧氟沙星、酮康唑
慢速消除类药物
罗红霉素、多西环素、SMZ、TMP. 咪康唑
抗菌药物合理应用的药动学基础
1
抗菌药物的吸收
吸收完全 （80~90%以上）
吸收不完全 （30~60%）
阿莫西林 头孢氨苄
头孢拉定 依诺沙星 氧氟沙星 培氟沙星
异烟肼 利福平 SMZ TMP 氯霉素 甲硝唑
克林霉素 多西环素
氨苄西林 苯唑西林 头孢克肟 四环素 磷霉素 诺氟沙星 环丙沙星 咪康唑 呋喃妥因
青霉素 羧苄西林 头孢唑啉 头孢噻吩 氨曲南 SMZ 万古霉素
苯唑西林 头孢氨苄 庆大霉素 妥布霉素 阿米 卡星 氯霉素 头孢他啶 头孢噻肟 头孢呋辛 亚胺培南
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抗菌药物药动学指导临床用药
• 感染部位有效药物浓度
常规剂量给药——血液、浆膜腔、血供丰富组织，体液
均可达有效浓度； 脑组织、脑脊液、骨组织、前列腺、
❖ 尽量避免应用，确需用时应显著减量并TDM
主要经肾排泄且有明显毒性药物，如氨基苷类、万古霉素、 多粘菌素类
❖ 不宜应用者
四环素类（多西环素除外）——可加重氮质血症 呋喃类、萘啶酸——神经系统毒性
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抗菌药物的胆汁浓度
胆汁/血药浓度 >1
0.5~1 <0.5
药物
氨苄西林（1.0~2.0）哌拉西林（10~15） 美洛西林（10） 四环素（5~10） 多西环素 （10~20） 红霉素（8~25） 克林霉素 （2.5~3.0） 头孢孟多（3~4） 头孢曲松 （10） 头孢哌酮（8~12） 利福平（100） 甲硝唑 TMP 环丙杀星 头孢羟氨苄
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脑膜炎症时抗菌药物的脑脊液浓度
脑脊液/血药 脑脊液/血药物浓度比 物浓度比值 值5%~>50%，可达 >50%者 治疗水平者
氯霉素
青霉素 氨苄西林
SD、SMZ 替卡西林 派拉西林
TMP
头孢唑肟 头孢 他啶
甲硝唑
头孢曲松 头孢噻肟
拉氧头孢 头孢呋辛 氨曲南
培氟沙星 万古霉素 阿米卡星
PK 剂量→浓度-时间
PD 浓度→效应
时间
PK/PD 剂量→效应-时间
浓度
效应
时间
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●药动学：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、 Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、 制订抗生素的临床治疗方案重要依据。
●抗生素的药效学包括体外MICs、MBCs、Sub-MIC、 PAE以及体内的ED50与LD50/ED50（TI），迄今仍受 到重视。
吸收甚少或 不吸收
青霉素G等某些青 霉素类 大多数头 孢菌素类 氨基苷 类 多粘菌素类 万古霉素 两性霉 素B
2
抗菌药物的生物利用度（吸收速度）
口服给药后1~2 h， im给药后0.5~1 h达Cmax
3C
吸 收
2相
1
0
0
Tm3ax
Cmax
分布相
消除相
t
6
9
12
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根据吸收情况确定抗菌药物的选用
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-内酰胺类PD特性
本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随
浓度增高而增强。
多无PAE，浓度降至<MIC细菌恢复生长。 这类抗生素的PD/PK参数为T>MIC，其超越MIC
或MBC的时程。
T>MIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～
70%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。
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阿洛西林、氨曲南、头孢唑啉、头孢甲肟、头孢 哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢曲松、头孢呋辛、 美洛西林、萘啶酸、呋喃妥因、苯唑西林、青霉素
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三、药物消除
❖ 半衰期（half life） 定义： 血浆中药物浓度下降一半所需要的时间 意义：
表明药物消除快慢
单次用药后，经过3.32t1/2 ，体内药物消除90% 经过6.64t1/2 ，体内药物消除99%
物软骨损害
妥布霉素、阿米卡星、苯唑西林、头 4 灰黄霉素、甲硝唑、奎宁、
孢唑啉、头孢曲松、红霉素碱
氯喹有致畸作用
<10
头孢噻吩、头孢拉定
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妊娠期抗感染药物的选用
妊 娠 早 期 妊娠后期 妊娠全过程
避免应用 避免应用 避免应用
TMP
磺胺药 四环素
甲硝唑 氯霉素 红霉素酯化物
乙胺嘧啶
（ 8h< t1/2 ≤ 24h）
极慢速消除类药物
阿奇霉素、氟康唑、周效磺胺
（ t1/2>24h）
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抗菌药物的主要消除途径
途径 肝脏 肾脏
肝、肾
肾、肝
药
物
阿奇霉素、林克霉素、咪康唑、酮康唑、氟康唑
头孢唑啉、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢唑肟、胺曲南、亚 胺培南、氨基苷类、SMZ、依诺沙星、氧氟沙星、呋喃妥 因、乙胺丁醇、阿西洛韦、更西洛韦
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Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected
with S. pneumoniae
100
Penicillins
80
Cephalosporins
60 40 20
0 0
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头孢哌酮、氯霉素、红霉素、克拉霉素、林可霉素、克林 霉素、异烟肼、利福平
青霉素类、头孢克洛、头孢噻肟、头孢曲松、四环素、多 西环素、SMZ、TMP、诺氟沙星、环丙沙星、甲硝唑
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肝功能减退时抗菌药物的应用
抗菌药物
对肝脏作用和药动学改变
肝病时应用
红霉素
自肝胆系统清除减少，酯化物具肝毒性
感染较轻，口服治疗：三代头孢、呋喃妥因，7—10 天
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抗菌药物在乳汁中的浓度
❖ 乳汁药物浓度>母体血清药物浓度25%~50%者
磺胺药、TMP、异烟肼、甲硝唑、红霉素、克林 霉素、氯霉素、四环素、阿米卡星、庆大霉素、 卡那霉素、链霉素、妥布霉素、氨苄西林、羧苄西林
❖ 乳汁药物浓度<母体血清药物浓度25%者
痰液等常难达到有效浓度。
• 根据感染程度不同选择给药途径
轻、中度感染——选择口服吸收好的药物； 严重感染——静脉给药。
• 尽量避免局部给药
药物在体腔内一般均可达到有效浓度，不需腔内注射。
• 妊娠期用药注意 禁用氨基苷类、四环素类、氟喹诺酮类 • 尿路感染药物选用 多数药物在尿液浓度很高——选用毒性低、价廉、小
吸收程度
口服不吸收或吸收差 口服易吸收 危重感染
适用感染情况
仅局部用药或静脉给药 轻、中度感染，不必肌注、静脉给药 静脉给药，避免口服或肌注时影响药物吸收
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表观分布容积与在体内的分布范围
Vd
分布范围
5
血管内
药物 头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松
10~20 20~30
细胞外液 青霉素G、羧苄西林、头孢噻吩、头孢氨苄、 头孢拉定、头孢他定、链霉素、庆大霉素、 SMZ、TMP
细胞内液
氨苄西林、阿莫西林、万古霉素
30~40 全身分布
异烟肼、氟胞嘧啶、氯霉素
>40
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与组织结合 氟喹诺酮类、大环内酯类、两性霉素B、甲 硝唑、乙胺丁醇、克林霉素、林可霉素
5
血供差的组织药物分布
骨组织感染的药物选择：克林霉素、林可霉 素、磷霉素、大多数氟喹诺酮类
前列腺感染的药物选择：氟喹诺酮类、大环 内酯类、SMZ、TMP