药物代谢和药物相互作用的体外研究(修

工业指南

药物研发过程中药物代谢和药物相互作用的体外研究

I .简介

药物进入体内以后，一般经过两种途径进行消除：直接排泄或者代谢成为一种或几种活

性的或非活性的代谢产物。当药物主要通过代谢进行消除时，那么它的代谢途径会显著影响

药物的安全性、有效性及使用方法。如果药物仅由一种代谢途径进行消除，那么代谢速率的

个体差异能导致血和组织中的药物和代谢物浓度的极大差异。一些例子表明，差异呈现具有

遗传多态性特征的双相分布（如CYP450 2D6, CYP450 2C19, N-乙酰转移酶）。当遗传多态

性影响一条重要的药物消除途径时，为了达到安全有效地使用药物的目的，有必要进行大剂

量调整。已有例子证明这种差异的存在会影响治疗的效果。例如，某种药物主要有CYP4502 D6

进行代谢，大约有7%的高加索人对这种药物没有代谢能力，但是这个比例在别的人种通常要低得多。类似的报道也可见于其它的代谢途径，主要是CYP4502C19, N-乙酰转移酶。不

仅如此，很多酶的代谢消除途径，包括绝大部分由CYP450代谢酶介导的，可以被联合用药

中的其它药物抑制或诱导，结果，患者共服其它化合物会发生治疗情况的突然改变。这种药

物相互作用会引起血液和组织中药物和代谢物浓度减少或增加，或者引起有毒物质的积蓄

（如一些抗组胺药与抗真菌药间的相互作用）。这些变化能极大地改变一个新药的安全性和

有效性，特别是有效治疗浓度范围比较窄的药物。

如果了解药物代谢途径和可能存在的药物相互作用，有时允许使用那种若血药浓度不能

预测而会产生毒性浓度的药物。由于这些原因，所以在新药研究的早期弄清楚药物到底是通

过原形排泄的还是通过一种或者多种途径进行代谢消除的是非常重要的。假如代谢消除是主

要途径，那么需要了解其主要的代谢途径。这些信息将有助于认识个体之间代谢差异的意义

和一些药物-药物、药物-其它物质相互作用的重要性。这些资料也有助于决定一些代谢物的药理活性是否需要进行进一步的研究。

此FDA工业指南提供了研究体外药物代谢和药物相互作用的一些建议。本指导原则鼓励

只要可能和合适全面评估体外代谢和相互作用应作为常规工作，像其它所有FDA 指导性文件

一样，建议并非是需要的东西，但是，可供药物研究科学家们作为一种方法思考潜在的大量安全性的担忧。FDA认识到，任何方法的重要性都将视研发药物及其临床使用的不同而变化。FDA还认识到，临床观察也能阐明本文件中对体外研究敏感的相同问题。鉴于本指南所提供

的信息资料宽度和常常可以减少或不必进一步的临床研究，因而提出的方法是有效和经济的。本指导原则适用于药物分子量在10000道尔顿（d）以下的分子。

尽管药物代谢和药物相互作用的体外评价研究足以用于制定本指导原则，但是还需要更多的工作以理解体外药物代谢（包括诱导和抑制）的特性及其对后续临床研究和产品标签的意义。由于体外药物代谢研究是一个快速发展的领域，因此，本指导原则也需要经常的修改。

一直以来，FDA的有关科学家就对药物代谢和相互作用对药物安全性和有效性的影响感兴趣。因此，这个问题的讨论也出现在FDA的其它指导文件里，包括General Considerations

for the Clinical Evaluation of Drugs （FDA 77-3040）、Guideline for Studying Drugs Likely to be Used the Elderly （11/89）和Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs （58 FR 39406, 7 月22 日，1993）。

n.现象和结论

以下现象和结论是制定本指导原则的基础：

循环在体内的原形药物和/或活性的代谢物浓度是决定药物产生疗效和/或负作用

的原因；

消除是体内调节药物浓度的主要方式，而代谢是药物消除的主要决定因素；

即使那些本身不被代谢的药物，它们对其它同服药物代谢的潜在影响是重要的；

由于代谢个体差异的存在，会引起不同个体之间的血药浓度产生很大的差异。一些

药物如三环类抗抑郁药随着病人之间代谢酶的状况不同，血药浓度呈现数量级的差

异。当一种药物抑制另一药物代谢时，药物相互作用同样有巨大的影响。例如，酮

康唑极大地增加特非那定母体的血药浓度，导致消除时间延长和扭转峰值；

最近应用人体组织和重组酶进行体外研究药物代谢和相互作用已取得较大进展；

进行体外药物代谢和药物相互作用研究的关键因素是建立灵敏和专属的测定药物

及其代谢物的特定测定方法，建立这些测定方法在药物研究中是优先考虑的因素，

并且这些测定方法越来越多地用于研究的早期。一旦建立可靠的测定方法，这些测

定技术就可以用于迅速评估体外药代谢和相互作用以及解释实验结果。

本指导原则所指的体外研究是指获得药物代谢和药物-药物相互作用知识的一套方法。

机械论的和经验性临床研究方法也可以提供更多的信息与资料。通常，对实验方法进行合理

细致地设计往往可以在最短的时间里以最少的费用得到最佳的实验结果。除了在药物研发过

程的后期，要尽可能早地对药物代谢的影响和药物-药物相互作用进行研究。合理地设计药

动力学/一期临床研究可以为药物代谢、相关的代谢物和实际的或者潜在的药物相互作用提供重要的信息。在二期和三期临床试验中得到的有关血药浓度的数据例如通过药动学筛选可以显示药物相互作用和个体差异的存在。由于在临床研究中有时限制使用其它药物，所以之后的一些研究无法最有效地提供可能的相互作用的资料。逐渐排除其它药物服用，测定服用

试验药物前后的血药浓度（相互作用的筛选），以及对血药浓度测定次数的增加，可以使后

期临床的研究更有效果。如果能鉴定重要代谢物和前体药物，并且发现它们的药理性质，那

么所有此类研究就能提供更多的信息。

根据患者的遗传多态性或者其它易区分因素如年龄、种族、性别，区分其代谢差异可以

有助于指导对这些人群更好地进行药物剂量设计的研究。这种资料也将运用于改进产品标签

中的推荐剂量，通过事先进行剂量调整以促进药物安全有效的使用。的确，在一些情况下，如果懂得如何调节剂量以避免毒性反应的发生，那么就可允许具有毒性的药物进行销售。

m.药物代谢和药物相互作用的体外研究的技术和方法

进行药物体外代谢研究的目的有：（i）鉴定所有影响试验药物其及代谢产物的主要代谢途径，包括与代谢消除和形成中间体的具体代谢酶，和（ 2 ）探讨和预测试验药物对其它药

物代谢的影响以及其它药物对试验药物代谢的影响。如果可行的话，应研究试验药物和其主

要的代谢物的药理性质。若特殊药物不是某一代谢途径的底物，这种知识是有用的。例如，假如在药物研究早期已知一种药物分子并不是CYP450 3A4的底物或者这一途径对于整个药

物代谢来说仅仅有很小的贡献，那么一些担忧就可以减少或消除，包括药物对3A4代谢可能

的抑制作用（如酮康唑和红霉素）或药物（如利福平和抗惊厥药）对代谢可能的诱导作用。

体外代谢研究也可以显示药物本身是否是一般代谢途径的抑制剂。当药物由相同的途径代谢

时，一种药物有可能抑制其它药物的代谢，反之则没有可能，包括一种化合物主要的代谢途

径。奎尼丁就是一个典型的例子，它不仅是CYP450 3A4的代谢底物，而且也是非常强的

CYP450 2D6 抑制剂。

A.细胞色素P450,微粒体和有关方法

1.试验药物的代谢评价