细胞周期及其调控机制课件
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第12章-细胞周期-课件
Minimum number of gamete types = 2n , In humans, n = 23
补充：植物细胞双线期一般较短，许多动物卵细胞中双 线期停留的时间非常长。人的卵母细胞在五个月胎儿中 已达双线期，而一直到排卵都停在双线期，排卵年龄大 约在12-50岁之间。鱼类、两栖类、爬行类、鸟类以及 无脊椎动物的昆虫中，双线期的二阶体解螺旋而形成灯 刷染色体，这一时期是卵黄积累的时期。
5）终变期：二阶体显著变短。由于交叉端化过程的进一 步发展，故交叉数目减少，通常只有一至二个交叉。核仁 此时开始消失，核被膜解体。
2、中期I 3、后期I
二价体的两条同源染色体分开，分别向两极移动。 同源染色体随机分向两极，染色体重组，人类染色体重
组概率有223个。 4、末期I 5、减数分裂间期。
（四）后期
指姊妹染色单体分开并移向两极的时期，当子染色 体到达两极后，标志这一时期结束。
后期A
后期B
（五）末期
末期是从子染色体到达两极，至形成两个新细胞为 止的时期。末期涉及子核的形成和胞质分裂两个方 面。
1、子核的形成
末期子核的形成，大体经历了与前期相反 的过程，即染色体解聚缩，核仁出现和核 膜重新形成。核仁由染色体上的核仁组织 中心形成（NORs），几个NORS共同组成 一个大的核仁，因此核仁的数目通常比 NORs的数目要少。
这一时期合成约0.3%左右的DNA，称为Z-DNA。
3）粗线期：同源染色体的非姊妹染色单体间发生交换的 时期。重组结。合成P-DNA。合成有组蛋白。rDNA扩 增。
4）双线期：联会的同源染色体相互排斥、开始分离，交 叉开始端化。联会复合体消失。形成灯刷染色体。
联会复合体
SC由两条同源染色体沿纵轴形成，外观呈梯子状。 SC 帮 助 交 换 的 完 成 ， SC 上 有 重 组 节 (recombination
补充：植物细胞双线期一般较短，许多动物卵细胞中双 线期停留的时间非常长。人的卵母细胞在五个月胎儿中 已达双线期，而一直到排卵都停在双线期，排卵年龄大 约在12-50岁之间。鱼类、两栖类、爬行类、鸟类以及 无脊椎动物的昆虫中，双线期的二阶体解螺旋而形成灯 刷染色体，这一时期是卵黄积累的时期。
5）终变期：二阶体显著变短。由于交叉端化过程的进一 步发展，故交叉数目减少，通常只有一至二个交叉。核仁 此时开始消失，核被膜解体。
2、中期I 3、后期I
二价体的两条同源染色体分开，分别向两极移动。 同源染色体随机分向两极，染色体重组，人类染色体重
组概率有223个。 4、末期I 5、减数分裂间期。
（四）后期
指姊妹染色单体分开并移向两极的时期，当子染色 体到达两极后，标志这一时期结束。
后期A
后期B
（五）末期
末期是从子染色体到达两极，至形成两个新细胞为 止的时期。末期涉及子核的形成和胞质分裂两个方 面。
1、子核的形成
末期子核的形成，大体经历了与前期相反 的过程，即染色体解聚缩，核仁出现和核 膜重新形成。核仁由染色体上的核仁组织 中心形成（NORs），几个NORS共同组成 一个大的核仁，因此核仁的数目通常比 NORs的数目要少。
这一时期合成约0.3%左右的DNA，称为Z-DNA。
3）粗线期：同源染色体的非姊妹染色单体间发生交换的 时期。重组结。合成P-DNA。合成有组蛋白。rDNA扩 增。
4）双线期：联会的同源染色体相互排斥、开始分离，交 叉开始端化。联会复合体消失。形成灯刷染色体。
联会复合体
SC由两条同源染色体沿纵轴形成，外观呈梯子状。 SC 帮 助 交 换 的 完 成 ， SC 上 有 重 组 节 (recombination
细胞周期调控PPT课件
MPF = P34cdc2(CDK1)+Cyclin B
（催化亚单位）
（调节亚单位）
第8页/共61页
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001
"for their discoveries of key regulators of the cell cycle"
Rao和Johnson(1970、1972、1974) 以Hela 细胞为材料，发现M期细胞具有某种促进间期细胞进 行 分 裂 的 因 子 ， 即 促 细 胞 分 裂 因 子 (mitosispromoting factor ，MPF)。
第5页/共61页
2.cdc基因
Leland Hartwell、 Paul Nurse分别以不同的 酵母为实验材料，发现了许多与细胞分裂有关的基因 (cell division cycle gene，CDC)。如芽殖酵母的 cdc28、裂殖酵母cdc2基因。
哺乳动物细胞周期中各时相不同cyclin的作用
第21页/共61页
四、CDK及其调控
CDK即细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin–dependent kinase,CDK)，控制着 细胞周期各期之间的顺序转换。CDK是一组相 关联的Ser/Thr蛋白激酶， 酵母中细胞周期 进程主要由单一的CDK（P34cdc2/ cdc28） 所控制。多细胞生物中，细胞周期各期之间的 转换需要不同的CDK。
第10页/共61页
G 1/ S 检 验 点 ： 在 酵 母 中 称 s t a r t 点 ， 在 哺 乳 动 物中称R点(restriction point)，控制细胞由 静止状态的G1进入DNA合成期，相关的事件 包括：DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？ 细胞体积是否足够大？
《细胞周期与调控》PPT课件
不同细胞的TC差别很大 TC与 TG1的变化一致 TS + TG2 + TM 值比较稳定,约12-24小时 TM 较小,约1小时左右
可见, G1期时间决定细胞周期时间
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10
二、细胞周期各时相的划分
细胞增殖周期 （TC ）
ＤＮＡ合成前期（Ｇ１期） ＤＮＡ合成期（Ｓ期）
ＤＮＡ合成后期（Ｇ２期） 分裂期（M）
Ｇ0 期细胞的特点：
表型分化的细胞，其性质与Ｇ1期相似，因此，可视为延 长了的Ｇ1期细胞
暂停分裂 可恢复增殖能力 对药物的敏感性差
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14
细胞周期各时相生化特点的总结
G1
S
G1A
G1B
G2
M
RNA合成 S期需要的酶 蛋白质合成 及前体物质 核糖体形成 的合成 （细胞生长 （为DNA复 物质积累） 制做准备）
P27还可阻止Rb蛋白磷酸化，其过度表达能抑制细 胞进入G1期。
p27在调节细胞进入和退出M期中起重要作用，抗 丝裂原环境中细胞生长停滞与p27—CDK2复合物的量 相关。
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27
二、细胞周期素依赖激酶
(cyclin-dependent kinase，CDK) CDK是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括 CDK1—7种。
催化亚基 CDK 复合物
调节亚基 cyclin。 ATP的结合部位
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28
三、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
（CDK inhibitory protein CKIS） CKIS是CDK抑制蛋白，通过竞争性地抑制cyclin或cyclin—
低磷酸化的Rb还可刺激cyclin D1的转录， 使其合成增加，并活化再导致Rb磷酸化，这 样形成负反馈环以调节cyclin D1的表达。
细胞周期及其调控66页PPT
来自谢谢！细胞周期及其调控
51、山气日夕佳，飞鸟相与还。 52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。
53、富贵非吾愿，帝乡不可期。 54、雄发指危冠，猛气冲长缨。 55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美 池桑竹 之属， 阡陌交 通，鸡 犬相闻 。
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
51、山气日夕佳，飞鸟相与还。 52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。
53、富贵非吾愿，帝乡不可期。 54、雄发指危冠，猛气冲长缨。 55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美 池桑竹 之属， 阡陌交 通，鸡 犬相闻 。
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
细胞周期与调控培训课件
1/30/2021
细胞周期与调控
1
§1 细胞周期与细胞分裂
• 细胞周期(cell cycle)概述 • 有丝分裂(mitosis) • 胞质分裂(cytokinesis) • 减数分裂(meiosis)
1/30/2021
细胞周期与调控
2
1.1 细胞周期概述
• 细胞周期 • 细胞周期中各个不同时相及主要事件 • 细胞周期长短测定 • 细胞周期同步化
TC=TG1+TS+TG2+胞周期与调控
17
1/30/2021
细胞周期与调控
18
• 事实上由于一个细胞群体中TC和各时相不尽相同， 第一个峰常达不到100%，以后的峰会发生衰减， PLM不一定会下降到零，所以实际测量时，常以 （TG2+1/2TM）-TG2的方式求出TM。
2. S 期：
DNA复制与组蛋白合成同步，组成核小体串珠结构。
1/30/2021
细胞周期与调控
10
Experimental demonstration of the coordinated Synthesis of DNA and histones.
1/30/2021
细胞周期与调控
11
3. G2期：
1/30/2021
细胞周期与调控
15
• 测定原理
待测细胞经3H-TDR标记后，所有S期细胞均被标记。 S期细胞经G2期才进入M期，所以起初PLM=0。 开始出现标记M期细胞时，表示处于S期最后阶段 的细胞，已渡过G2期，所以从PLM=0到出现PLM的 时间间隔为TG2。
1/30/2021
细胞周期与调控
DNA复制完成，在G2期合成一定数量的蛋白质和 RNA分子。
(2021)细胞周期的调控完美版PPT
பைடு நூலகம்
MPF(成熟促进因子)(cycA/B-Cdk1)
• 成熟促进因子：在G2期形成、能促进M期启动的调控因 子。
• MPF 诱导染色质凝集 • H1磷酸化导致染色体的凝缩
核纤层蛋白磷酸化 导致核纤层解体、 核膜消失 H1磷酸化导致染色 体的凝缩
复制期间的蛋白质磷酸化主要由
cycA-Cdk2 CDKI（cyclin-dependent kinase inhibitor）
在不同的细胞周期时相，表达不同的周期蛋白。并
与不同的CDK结合，调节不同CDK的活性。形成cyc-
cdk蛋白质。
调节亚基、催化亚基
红色曲线显示细胞周期蛋白cyclin在间期呈平 稳上升,在有丝分裂期达最高,到有丝分裂结束时 迅速下降.
2.周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK ）
• 可与调节的亚单位—周期蛋白结合，进而表现 出蛋白激酶的活性.不同CDK激酶所要求的 cyclin不同，功能也不同。
细胞周期的调控
S期：DNA合成、染色质组装和中心粒的 复制
DNA、组蛋白合成同时进行
DNA合成部同步常先、兼性异染色 体次之、结构异染色体最后复制。
G2期：复制检查和分裂准备
合成微管蛋白及其关联蛋白等纺锤体 成分
合成染色体凝聚相关蛋白，准备启动 染色质凝集和核膜破裂
合成M期调控蛋白
中心粒开始移向两级，体积膨大，表 明纺锤体微管开始组装。
S期：DNA合成、染色质组装和中心粒的复制 合成染色体凝聚相关蛋白，准备启动染色质凝集和核膜破裂 G2期：复制检查和分裂准备 中心粒开始移向两级，体积膨大，表明纺锤体微管开始组装。 DNA、组蛋白合成同时进行 H1磷酸化导致染色体的凝缩 DNA合成部同步常先、兼性异染色体次之、结构异染色体最后复制。 H1磷酸化导致染色体的凝缩 合成微管蛋白及其关联蛋白等纺锤体成分
MPF(成熟促进因子)(cycA/B-Cdk1)
• 成熟促进因子：在G2期形成、能促进M期启动的调控因 子。
• MPF 诱导染色质凝集 • H1磷酸化导致染色体的凝缩
核纤层蛋白磷酸化 导致核纤层解体、 核膜消失 H1磷酸化导致染色 体的凝缩
复制期间的蛋白质磷酸化主要由
cycA-Cdk2 CDKI（cyclin-dependent kinase inhibitor）
在不同的细胞周期时相，表达不同的周期蛋白。并
与不同的CDK结合，调节不同CDK的活性。形成cyc-
cdk蛋白质。
调节亚基、催化亚基
红色曲线显示细胞周期蛋白cyclin在间期呈平 稳上升,在有丝分裂期达最高,到有丝分裂结束时 迅速下降.
2.周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK ）
• 可与调节的亚单位—周期蛋白结合，进而表现 出蛋白激酶的活性.不同CDK激酶所要求的 cyclin不同，功能也不同。
细胞周期的调控
S期：DNA合成、染色质组装和中心粒的 复制
DNA、组蛋白合成同时进行
DNA合成部同步常先、兼性异染色 体次之、结构异染色体最后复制。
G2期：复制检查和分裂准备
合成微管蛋白及其关联蛋白等纺锤体 成分
合成染色体凝聚相关蛋白，准备启动 染色质凝集和核膜破裂
合成M期调控蛋白
中心粒开始移向两级，体积膨大，表 明纺锤体微管开始组装。
S期：DNA合成、染色质组装和中心粒的复制 合成染色体凝聚相关蛋白，准备启动染色质凝集和核膜破裂 G2期：复制检查和分裂准备 中心粒开始移向两级，体积膨大，表明纺锤体微管开始组装。 DNA、组蛋白合成同时进行 H1磷酸化导致染色体的凝缩 DNA合成部同步常先、兼性异染色体次之、结构异染色体最后复制。 H1磷酸化导致染色体的凝缩 合成微管蛋白及其关联蛋白等纺锤体成分
细胞周期和其调控讲义课件
4. 末期
从子染色体到达两极，至形成两个新细胞旳时期。 两个出现：核膜出现、核仁出现 两个消失：染色体消失、纺锤丝消失
中间小体
从子染色体到达两极，至形成两个新细胞旳时期。 主要标志是子核旳形成和胞质分裂。
中间小体
动物细胞旳胞质分裂经过胞质收缩环旳收缩实现，收缩环由大 量平行排列旳肌动蛋白构成。 用细胞松弛素处理这一时期旳细胞，1阻滞中旳作用P53有多种下 游效应分子：如MDM2，P21WAFl，Gadd45， Bax,IGFBP3，Fas等。
MDM2经过与P53蛋白氨基末端结合来阻止P53蛋白转录 激活，形成一种“负反馈环”。 MDM2旳正常功能是限制GI期阻滞旳时间，使DNA损伤修 复后旳细胞重新进入细胞周期。
2.中期 染色体排列到在细胞旳赤道面上。
赤道板
中期
3.后期 姐妹染色体单体分离并移向细胞两极。
后期
后期阶段染色体旳分离由微管 去聚合假说解释：
动粒微管不断解聚缩短,造成 旳拉力将染色体拉向两极。
机理：微管正端插入动粒旳外 层,微管在此端去组装。 动粒中旳ATP水解,提供能量, 驱动微管上旳马达分子向极 部移动,拉动染色体向极移动。
蛋白酶体
M-Cylin降解
泛素蛋白 （Ubiquitin)
4. CDK1活性下降 出M期
细胞核重建、染色体解螺旋、开启收缩机制。
进出S期调控：
M期末 G1 CDKs 活性——0 G1 ( 晚期) 增殖信号（激素、生长因子） G1— cyclin转录
cyclinD+cdk4/cdk6 G1/S 转换 “Start”
M-CDK
Cyclin B CDK1(CDC2) Clb 1-4 CDK1(CDC28)
细胞周期及其调控机制
Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对CDKs起 正性调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、 积累，并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性， 从而调节细胞周期进程。
各亚型cyclin D1-3，在不同细胞中的表达量不同，但具有 相同的功效。
细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与CDK4、 CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因 子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。
Cyclin的周期性变化
四、CDK的负性调控因子—CKI
CKI ：通过与Cyclin 对CDK的竞争性结合，拮 抗Cyclin 的作用，从而调节细胞周期的进程。
CKI单独与CDK结合或与CDK-cyclin复合物结合以调节CDK活性
五、细胞周期的关卡调控
细胞关卡：检测早期细胞周期事件的顺利完成和 细胞的完整性，并在细胞周期进展过程中对DNA 损伤或其它事件产生延迟反应的细胞监控系统称 为细胞关卡，由感受异常事件的感受器、信号传 导通路和效应器构成，主要包括 G1/S关卡 S期关卡 G2/M关卡 中-后期关卡（纺锤体组装检验点）：
Rb 基因是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb 与促进 细胞分裂的某些转录因子( E2F，CAB-1 蛋白等) 结合，转录因子 活性被抑制，细胞周期停滞于G1 期；cyclinD/CDK 4等激酶复 合体使Rb 磷酸化失活,失活的Rb 释放E2F 等转录因子，促使细胞 进入S 期。
p16 特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，P16 蛋白可阻止 Rb 的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1 —S 期的转变。 p27 可与cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4 复合物结合 抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生G1 —S 期的转换， 停滞于G1期。
各亚型cyclin D1-3，在不同细胞中的表达量不同，但具有 相同的功效。
细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与CDK4、 CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因 子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。
Cyclin的周期性变化
四、CDK的负性调控因子—CKI
CKI ：通过与Cyclin 对CDK的竞争性结合，拮 抗Cyclin 的作用，从而调节细胞周期的进程。
CKI单独与CDK结合或与CDK-cyclin复合物结合以调节CDK活性
五、细胞周期的关卡调控
细胞关卡：检测早期细胞周期事件的顺利完成和 细胞的完整性，并在细胞周期进展过程中对DNA 损伤或其它事件产生延迟反应的细胞监控系统称 为细胞关卡，由感受异常事件的感受器、信号传 导通路和效应器构成，主要包括 G1/S关卡 S期关卡 G2/M关卡 中-后期关卡（纺锤体组装检验点）：
Rb 基因是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb 与促进 细胞分裂的某些转录因子( E2F，CAB-1 蛋白等) 结合，转录因子 活性被抑制，细胞周期停滞于G1 期；cyclinD/CDK 4等激酶复 合体使Rb 磷酸化失活,失活的Rb 释放E2F 等转录因子，促使细胞 进入S 期。
p16 特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，P16 蛋白可阻止 Rb 的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1 —S 期的转变。 p27 可与cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4 复合物结合 抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生G1 —S 期的转换， 停滞于G1期。
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细胞周期及其调控机制
PPT学习交流
1
一、细胞周期概念
• 细胞周期:指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束 到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程， 它可分为4 个时相， 即G1 、S、G2 和M 期。
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2
细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细 胞周期精确而严密的调控，这些调控因子的核心 是
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5
MPF活性、Cdc13、Cdc2 的表达水平
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6
CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化
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7
三、CDK的正性调控因子———Cyclin
Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对CDKs起正性 调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累， 并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性，从而调 节细胞周期进程。
p27 可与cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4 复合物结合 抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生G1 —S 期的转换， 停滞于G1期。
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CDK、cyclin、CKI对细胞周期的调控
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性被抑制，细胞周期停滞于G1 期；cyclinD/CDK 4等激酶复合
体使Rb 磷酸化失活,失活的Rb 释放E2F 等转录因子，促使细胞进
入S 期。
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18
p16 特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，P16 蛋白可阻止 Rb 的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1 —S 期的转变。
各亚型cyclin D1-3，在不同细胞中的表达量不同，但具有 相同的功效。
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8
细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与CDK4、 CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因 子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。
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14
ATM蛋白参与G1/S、S期、G2/M 的关卡调控
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15
P21cip1除能 抑制CDK的激酶 活性，使细胞G1 期阻滞不进入S 期，还能与DNA 聚合酶δ的辅助 因子PCNA （proliferatin
g cell nuclear antigen）结合， 直接抑制DNA的 合成 。
• 催化亚基CDK：量保持恒定，受Cyclin调节
• 调节亚基Cyclin：在细胞周期的不同时相中周期性 地积累与分解
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4
MPF =CDK2-cyclin A复合物 左为催化亚基CDK2 ， 右为调节亚基cyclin A，cyclin A 的保守区插入到CDK2 的催化部位, 并以氢键结合
• 细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(Cyclin Dependent Kinase ，CDK)
• CDK的正性调控因子—细胞周期蛋白(Cyclin)
• CDK的负性调控因子—细胞周期蛋白依赖性蛋白激 酶抑制剂(CKI)
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3
二、 CDKs 与细胞周期调控
MPF (M-phase promoting factor ，M 期促发因子)： 是M期细胞中的一些可诱导间期细胞提前进入分裂 期的因子，它遍存于所有真核生物的M 期细胞中。 MPF的组成部分是：
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Cyclin的周期性变化
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四、CDK的负性调控因子—CKI
• CKI ：通过与Cyclin 对CDK的竞争性结合，拮抗 Cyclin 的作用，从而调节细胞周期的进程。
CKI单独与CDK结合或与CDK-cyclin复合物结合以调节CDK活性
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五、细胞周期的关卡调控
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p53 基因活化引起靶基因p21 转录，使细胞阻滞在G1 期；p53 蛋
白水平增加,细胞停滞在G2 —M期
泛素（Ub)能通过共价键与cyclinB 形成耦合物而被蛋白酶水解,使
细胞由中期进入后期
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Rb 基因是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb 与促进细
胞分裂的某些转录因子( E2F，CAB-1 蛋白等) 结合，转录因子活
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ATM（ataxia telangiectasia-mutated gene）
ATM：是与DNA损伤检验有关的一个重要基因 ， 它编码一个蛋白激酶，结合在损伤的DNA上，能 将某些蛋白磷酸化，中断细胞周期。其信号通路 有两条： • 激活Chk1 ，抑制M-CDK的活性 • 激活Chk2，抑制G1-S期CDK的活性
细胞关卡：检测早期细胞周期事件的顺利完成和 细胞的完整性，并在细胞周期进展过程中对DNA 损伤或其它事件产生延迟反应的细胞监控系统称 为细胞关卡，由感受异常事件的感受器、信号传 导通路和效应器构成，主要包括
• G1/S关卡 • S期关卡 • G2/M关卡 • 中-后期关卡（纺锤体组装检验点）：
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1
一、细胞周期概念
• 细胞周期:指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束 到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程， 它可分为4 个时相， 即G1 、S、G2 和M 期。
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细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细 胞周期精确而严密的调控，这些调控因子的核心 是
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MPF活性、Cdc13、Cdc2 的表达水平
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CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化
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三、CDK的正性调控因子———Cyclin
Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对CDKs起正性 调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累， 并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性，从而调 节细胞周期进程。
p27 可与cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4 复合物结合 抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生G1 —S 期的转换， 停滞于G1期。
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CDK、cyclin、CKI对细胞周期的调控
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性被抑制，细胞周期停滞于G1 期；cyclinD/CDK 4等激酶复合
体使Rb 磷酸化失活,失活的Rb 释放E2F 等转录因子，促使细胞进
入S 期。
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p16 特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，P16 蛋白可阻止 Rb 的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1 —S 期的转变。
各亚型cyclin D1-3，在不同细胞中的表达量不同，但具有 相同的功效。
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细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与CDK4、 CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因 子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。
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ATM蛋白参与G1/S、S期、G2/M 的关卡调控
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P21cip1除能 抑制CDK的激酶 活性，使细胞G1 期阻滞不进入S 期，还能与DNA 聚合酶δ的辅助 因子PCNA （proliferatin
g cell nuclear antigen）结合， 直接抑制DNA的 合成 。
• 催化亚基CDK：量保持恒定，受Cyclin调节
• 调节亚基Cyclin：在细胞周期的不同时相中周期性 地积累与分解
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4
MPF =CDK2-cyclin A复合物 左为催化亚基CDK2 ， 右为调节亚基cyclin A，cyclin A 的保守区插入到CDK2 的催化部位, 并以氢键结合
• 细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(Cyclin Dependent Kinase ，CDK)
• CDK的正性调控因子—细胞周期蛋白(Cyclin)
• CDK的负性调控因子—细胞周期蛋白依赖性蛋白激 酶抑制剂(CKI)
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二、 CDKs 与细胞周期调控
MPF (M-phase promoting factor ，M 期促发因子)： 是M期细胞中的一些可诱导间期细胞提前进入分裂 期的因子，它遍存于所有真核生物的M 期细胞中。 MPF的组成部分是：
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Cyclin的周期性变化
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四、CDK的负性调控因子—CKI
• CKI ：通过与Cyclin 对CDK的竞争性结合，拮抗 Cyclin 的作用，从而调节细胞周期的进程。
CKI单独与CDK结合或与CDK-cyclin复合物结合以调节CDK活性
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五、细胞周期的关卡调控
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p53 基因活化引起靶基因p21 转录，使细胞阻滞在G1 期；p53 蛋
白水平增加,细胞停滞在G2 —M期
泛素（Ub)能通过共价键与cyclinB 形成耦合物而被蛋白酶水解,使
细胞由中期进入后期
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Rb 基因是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb 与促进细
胞分裂的某些转录因子( E2F，CAB-1 蛋白等) 结合，转录因子活
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ATM（ataxia telangiectasia-mutated gene）
ATM：是与DNA损伤检验有关的一个重要基因 ， 它编码一个蛋白激酶，结合在损伤的DNA上，能 将某些蛋白磷酸化，中断细胞周期。其信号通路 有两条： • 激活Chk1 ，抑制M-CDK的活性 • 激活Chk2，抑制G1-S期CDK的活性
细胞关卡：检测早期细胞周期事件的顺利完成和 细胞的完整性，并在细胞周期进展过程中对DNA 损伤或其它事件产生延迟反应的细胞监控系统称 为细胞关卡，由感受异常事件的感受器、信号传 导通路和效应器构成，主要包括
• G1/S关卡 • S期关卡 • G2/M关卡 • 中-后期关卡（纺锤体组装检验点）：
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