细胞周期及其调控机制课件

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MPF活性、Cdc13、Cdc2 的表达水平
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CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化
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三、CDK的正性调控因子———Cyclin
Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对CDKs起正性 调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累， 并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性，从而调 节细胞周期进程。
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四个主要的检验点
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ATM（ataxia telangiectasia-mutated gene）
ATM：是与DNA损伤检验有关的一个重要基因 ， 它编码一个蛋白激酶，结合在损伤的DNA上，能 将某些蛋白磷酸化，中断细胞周期。其信号通路 有两条： • 激活Chk1 ，抑制M-CDK的活性 • 激活Chk2，抑制G1-S期CDK的活性
• 细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(Cyclin Dependent Kinase ，CDK)
• CDK的正性调控因子—细胞周期蛋白(Cyclin)
• CDK的负性调控因子—细胞周期蛋白依赖性蛋白激 酶抑制剂(CKI)
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二、 CDKs 与细胞周期调控
MPF (M-phase promoting factor ，M 期促发因子)： 是M期细胞中的一些可诱导间期细胞提前进入分裂 期的因子，它遍存于所有真核生物的M 期细胞中。 MPF的组成部分是：
• 催化亚基CDK：量保持恒定，受Cyclin调节
• 调节亚基Cyclin：在细胞周期的不同时相中周期性 地积累与分解
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MPF =CDK2-cyclin A复合物 左为催化亚基CDK2 ， 右为调节亚基cyclin A源自文库cyclin A 的保守区插入到CDK2 的催化部位, 并以氢键结合
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ATM蛋白参与G1/S、S期、G2/M 的关卡调控
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P21cip1除能 抑制CDK的激酶 活性，使细胞G1 期阻滞不进入S 期，还能与DNA 聚合酶δ的辅助 因子PCNA （proliferatin
g cell nuclear antigen）结合， 直接抑制DNA的 合成 。
各亚型cyclin D1-3，在不同细胞中的表达量不同，但具有 相同的功效。
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细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与CDK4、 CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因 子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。
p27 可与cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4 复合物结合 抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生G1 —S 期的转换， 停滞于G1期。
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CDK、cyclin、CKI对细胞周期的调控
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Cyclin的周期性变化
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四、CDK的负性调控因子—CKI
• CKI ：通过与Cyclin 对CDK的竞争性结合，拮抗 Cyclin 的作用，从而调节细胞周期的进程。
CKI单独与CDK结合或与CDK-cyclin复合物结合以调节CDK活性
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五、细胞周期的关卡调控
细胞周期及其调控机制
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一、细胞周期概念
• 细胞周期:指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束 到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程， 它可分为4 个时相， 即G1 、S、G2 和M 期。
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细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细 胞周期精确而严密的调控，这些调控因子的核心 是
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p53 基因活化引起靶基因p21 转录，使细胞阻滞在G1 期；p53 蛋
白水平增加,细胞停滞在G2 —M期
泛素（Ub)能通过共价键与cyclinB 形成耦合物而被蛋白酶水解,使
细胞由中期进入后期
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Rb 基因是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb 与促进细
胞分裂的某些转录因子( E2F，CAB-1 蛋白等) 结合，转录因子活
细胞关卡：检测早期细胞周期事件的顺利完成和 细胞的完整性，并在细胞周期进展过程中对DNA 损伤或其它事件产生延迟反应的细胞监控系统称 为细胞关卡，由感受异常事件的感受器、信号传 导通路和效应器构成，主要包括
• G1/S关卡 • S期关卡 • G2/M关卡 • 中-后期关卡（纺锤体组装检验点）：
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性被抑制，细胞周期停滞于G1 期；cyclinD/CDK 4等激酶复合
体使Rb 磷酸化失活,失活的Rb 释放E2F 等转录因子，促使细胞进
入S 期。
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p16 特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，P16 蛋白可阻止 Rb 的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1 —S 期的转变。