肿瘤免疫细胞治疗

肿瘤发生与免疫监视
在免疫减弱的个体中，肿瘤发病急剧上升(Vajdic and van Leeuwen, 2009)。 但是，大部分都是病毒-诱导的肿瘤，提示对于这种类型肿瘤的控制主要需 要降低个体的病毒感染负荷，部分可以通过清除病毒-感染的细胞。这些研
究，似乎认为免疫系统在80%以上的非病毒性引起的肿瘤中发挥的作用不大。
肿瘤免疫细胞治疗
肿瘤免疫细胞治疗是继手术、放疗、化疗三大治疗模式后的第四大治疗 模式。当前国际较成熟的肿瘤免疫治疗方案有 树突状细胞（Dendritic cells， DC ）疫苗与 细胞因子诱导的杀伤细胞 （Cytokine-Induced killer cells， CIK ） 免疫治
疗肿瘤新技术，与现代手术、化疗和放疗方法联合应用具有很强 的互补
作用。 DC与CIK治疗可以理解为重建机体的抗肿瘤主动免疫与被动免疫。
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(一) CIK免疫细胞治疗
人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗 CD3McAb，IL-2，IFN-γ）共同培养之后细胞数量获得近 1000倍的放大，并被诱导成具有强大的抗肿瘤细胞活性；再
回输患者体内直接杀伤肿瘤细胞；不损伤机体免疫系统；还
1991
1997
卫生部将自身免疫治疗 技术纳入第三类医疗技 术目录进行管理，DCCIK细胞免疫治疗技术 得以规范化发展。
2009
国内外现状
1985年美国国家癌症中心就把肿瘤的生物治疗列为肿瘤综合治疗的第四大模式，是继手术、放疗、化疗三大常规治疗 后的最有效手段。 国内一些大型医院在院内开展各种免疫细胞治疗肿瘤的方法。如北京肿瘤医院、解放军301总医院、中山肿瘤医院等知 名医院建立了肿瘤生物治疗中心，已取得了巨大的社会和经济效益
来源于具有免疫功能小鼠的肿瘤细胞在免疫缺陷或非缺陷宿主内再次形成肿
瘤能力是等同的(Teng et al., 2008; Kim et al., 2007)。 高度免疫源性的肿瘤细胞克隆通常被具有免疫功能的宿主清除——“免疫编 辑”，仅剩下一些弱免疫源性的变异体继续生长，产生实体肿瘤；这些弱免 疫源性的细胞因此能在免疫缺陷和具有免疫功能宿主内克隆。相反地，免疫 缺陷宿主内产生的肿瘤，具有免疫源性的细胞没有被选择性删除，能与弱免 疫源性的同伴一起生长。来源于未编辑肿瘤的细胞连续移植到同源受体，具 有免疫源性的细胞当他们第一次面临具有免疫系统的第二宿主时会被排斥 (Smyth et al., 2006)。
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CIK细胞治疗适应症
1 经手术切除、介入微创治疗和放疗等使肿瘤负荷降低后，应 用CIK细胞治疗对抑制肿瘤的复发和转移有较好的作用。 2 3 化疗间隙或化疗后，再接受CIK细胞治疗，可减轻化疗的副 作用，保护机体的免疫功能，直接杀死残留肿瘤细胞。 无法接受常规治疗的肿瘤患者,可进行CIK治疗，提高机体免 疫功能，改善生活质量，延长生成时间。
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CIK细胞治疗的作用
1. 清除残存肿瘤细胞，预防肿瘤复发、转移，适用于手 术后无肿瘤负荷的病人。
2．控制肿瘤生长，改善生活质量，适用于体内肿瘤无 法进行手术治疗的患者； 接受放化疗治疗的病人，放化 疗间期配合进行免疫治疗； 不能接受其它治疗肿负荷较 大的病人和有恶性胸腹水的病人。 3. 增强和调节机体免疫系统，有利于病人在手术、化疗 和放疗后恢复免疫系统的正常功能状态。
肿瘤发生与免疫
伴有高度CTLs和NK细胞浸润的结肠和卵巢癌患者比缺少这些杀伤淋巴细胞 浸润的患者预后更好(Page` s et al., 2010; Nelson, 2008)；
其他肿瘤中也有这样的案例。
一些免疫抑制患者器官移植后可以发生供体来源的肿瘤，提示这些看似无肿 瘤的供体，肿瘤细胞在功能完全的免疫系统中被监视，处于休眠状态 (Strauss and Thomas, 2010)。
T细胞和NK细胞共同缺陷的小鼠对肿瘤发生易感。 固有免疫和获得性免疫系统的细胞在免疫监视中发挥显著的作用，因此能根 除肿瘤(Teng et al., 2008; Kim et al., 2007)。
肿瘤发生与免疫监视
移植实验显示来源于免疫缺陷小鼠的肿瘤细胞往往在具有免疫功能的同源 宿主内再次形成肿瘤的能力低下，
肿瘤的新标志
重编程细胞代谢， 逃避免疫破坏， 基因不稳定性与突变， 炎症介导的肿瘤促进
肿瘤治疗的靶点
肿瘤的免疫细胞治疗
肿瘤的发生存在: 免疫清除、免疫对抗、免疫逃逸三阶段。
肿瘤发生与免疫监视
免疫监视的长期研究理论提出细胞和组织通常受已被预警的免疫系统监视， 这种免疫监视能识别和清除大量的原始肿瘤细胞，也就是新生的肿瘤。 实体瘤在某种程度上需要避免这些免疫系统的监测，或者限制免疫杀伤范围， 因此避免根除。
最近越来越多的证据显示，基因工程小鼠和临床流行病学都提示免疫系统是 肿瘤形成和进展的重要屏障，至少在一些非病毒性诱导的肿瘤也是。
肿瘤发生与免疫监视
相较有免疫能力的对照，免疫缺陷小鼠的肿瘤发生概率更高，发展更快。 尤其是，CD8+细胞毒T淋巴细胞（CTLs）、CD4+Th1辅助T细胞，NK细胞
中任何一种细胞的功能缺陷会增加肿瘤的发生率。
肿瘤免疫细胞治疗
• SchmidtSchmidtwolf 从外周血单个 核细胞中诱导产生 CIK细胞，并用于 被动性过继免疫治 疗
1994
• Romani N 采用体外 诱导方法 培养出DC 细胞
来自百度文库
• 国内开始 展 CIK细胞 的体外抗 肿瘤实验。
2000
《柳叶刀》报道76位根 治性术后的肝癌患者接 受了DC-CIK细胞免疫治 疗，其肝癌复发率比之 于对照组降低了51%，奠 定了国际上DC-CIK治疗 在学术和临床的地位。
能调节和增强机体的免疫功能。
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CIK免疫细胞制备流程
CIK细胞杀伤肿瘤细胞的机制
CIK细胞治疗特点
• 低毒：无明显毒副作用。
• 靶向：作用方向明确，仅针对体内异常肿瘤细胞进行杀伤， 不会破坏正常的组织细胞。 • 全面：清除微小病灶和残余肿瘤细胞，对原发灶、转移病灶 和耐药肿瘤病灶均有疗效 ，能有效预防肿瘤复发。 • 高效：增强机体免疫功能，改善症状，提高生存质量，延长 生存期。