肾综合征出血热

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三、发病机理
出血热的发病机理目前尚不完全 清楚，但许多研究提示出血热病毒 的直接作用是本病的始动环节。一 方面出血热病毒感染可导致感染细 胞功能及结构的损害，另一方面又 可激发机体的免疫。机体的免疫反 应即有清除病毒保护机体的有利作 用，又有引起机体免疫病理损伤的 不利作用。
• 一）出血热病毒感染的直接作用
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我国是出血热的重疫区，全国 除新疆、青海以外，其余各地均 有病例报告。我省也是出血热的 重疫区，五十年代时该病主要集 中在关中中部地区，如户县、周 至、长安县以及西安市属于重点 疫区。
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病原学
• 出血热病毒具有以下特点 • （一）归属：目前认为出血热病毒属于布
尼亚病毒科的一种新属，汉坦病毒属 （Hantaanvirus HV）。
• 四、病理生理变化： • （一）低血压休克的发生机理：
• 原发性休克 • 继发性休克 • 原发性休克的主要原因是因小血管、毛 细血管的通透性增强，大量血浆外渗， 导致有效循环血容量减少所至，故也称 “中毒性、失血浆性、低血容量 性休克”。而继发性休克主要与大出 血、水电解质紊乱、继发感染有关。
• EHF低血压休克与以下因素有关：
• 在本世纪三十年代初在我国东北黑 龙江流域首先被发现，发病主要集 中在中国、朝鲜、日本、俄罗斯、 北欧、欧洲的巴尔干地区、意大利 以及北美洲。HFRS是病毒性出血热 的一种，是一组伴有肾脏损害的病 毒性出血热。其中包括在中国和日 本流行性出血热，在朝鲜发生的 “朝鲜出血热” 以及在俄罗斯及北 欧发生的出血性肾病性肾炎和流行 性肾病。
• 有人在体外培养正常人血管内皮细 胞，在排除了细胞免疫和体液免疫 作用的情况下，再感染出血热病毒。 • 2、在出血热患者的免疫器官和免疫 细胞中均可分离出出血热病毒抗原。
• 3、从出血热患者的尿液及尿脱 落细胞中均可检出出血热病毒抗 原，并从尿液和肾细胞中分离出 出血热病毒，还观察到出血热病 毒引起的细胞病变。 • 4、出血热病毒可以在骨髓细 胞中增殖，特别是在巨核细胞内 增殖，从而导致血小板的生成障 碍及功能异常。
• 3、毛细血管中毒征：
• （1）充血现象： 皮肤“三红”征： 发生率约80％， “酒醉样外貌”。 粘膜“三红”征：软腭网状充血：其 发生率90%，眼结合膜充血：舌充 血： • （2）渗出现象 ：临床上将球结膜水肿 分为三度：1度：仅限于眼内、外眦及穹 隆部的轻度水肿。 2 度：明显水肿，球 结膜高于角膜，眼球转动时可 见漪涟波。 3 度：球结膜水肿如水泡，突出眼裂。 特别是当球结膜水肿突然加重时，常是 休克出现的前兆。
• （二）形态：多呈圆形或卵圆形的正二十 面体结构。直径85－120nm。是由双层单位膜包 绕着比较疏松的线状或颗粒状内浆所组成。病 毒表面有棘突。 （三）基因构成：出血热病毒是一种单 股负链RNA病毒，与布尼亚病毒科的11bp组成的 独特的保守序列AUCAUCAUCUG。HV基 因由大(L)、中(M)、小(S)三个基因 片段组成，并且分别编码四个蛋白。 L-聚合酶，M－糖蛋白(G1、G2），S －核蛋白(NP)。每个基因片段的两 末端均有长约15～45bp不等的互补 序列，使三个RNA片段形成首尾相连 的环状或柄状结构。
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• （三）出血的发生机理： • 1、小血管和毛细血管壁损伤：出血 热病毒直接损伤。CIC 血容量降低、 休克、微循环障碍引起缺血、缺氧、酸 中毒等，最终导致小血管壁破坏 • 2、血小板减少及功能低下： • 血小板生成减少： • 血小板消耗增加 血小板破坏增 加： 3、DIC： • 4、抗凝物质增加： • 5、尿毒症：
• 5、不同血清型的出血热病毒所引
起的临床症状轻重也不同，说明出 血热患者病后临床症状的轻重与所 感染病毒的抗原差异和毒力强弱密 切相关。 • 6、出血热病毒感染后临床上有 明显的病毒血症期，且有相应的中 毒症状。多数持续一周左右，与临 床上的发热期相平行。
• （二）细胞免疫调节失常 • 1、抑制性T细胞功能低下： • 2、细胞毒性T细胞对出血热病毒感
• NP具有稳定的抗原决定簇和较强的免疫 原性，可刺激机体产生蛋白抗体。该抗 体在感染EHFV后早期即可出现，有助于 早期诊断。G1和G2具有两方面的主要作 用：1 、血凝活性：可产生低PH依赖性 细胞融合作用，这一功能可能对感染初 期病毒颗粒粘附到受感染细胞表明及随 后的病毒脱颗粒有重要作用。2、中和活 性：G1和G2表明具有中和抗原决定簇， 刺激机体产生的单克隆抗体开与其结合， 这对清除病毒具有重要意义。 •
• 依次出现“五期”经过，即发热 期、低血压休克期、少尿期、多 尿期和恢复期。 • 出血热的越期现象 • 出血热的病期重叠 • 出血热趋向于轻型化，病死率由以
往15%降至5%。
• （一）发热期 • 1、发热：病毒血症的表现。多属急
• 起发热，开始可有畏寒，部分可出现寒 战。出血热的发热具有以下特点： （1）热度：体温的高低与患者病情和 预后的轻重有密切的关系。 （2）热型：多呈弛张热和不规则热，。 （3）热程：一般为3－7天，平均热 程为5天。超过10天或下降后又复升者， 多提示有继发感染的可能。 （4）热退后症状加重是出血热典型病 例的特点之一。
影响其临床表现的因素
1 出血热病毒具有侵犯宿主多 种组织、器官的泛嗜性和病变累及 全身各部位的特点，其临床表现错 综复杂、多种多样。 2 因流 行地区、流行年度、流行季节、病 毒型别、患者年龄以及就诊时间、 治疗早晚及措施等一系列因素的不 同，造成其临床表现悬殊较大。
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• 典型病例三大主症，即：发热， 出血和肾脏损害。
• 二、流行病学 • （一）宿主动物和传染源 • 出血热的宿主有66种脊椎动物，我国目 前发现有53种动物携带出血热病毒。主 要涉及啮齿目动物、食肉目动物、食虫 目动物和兔形目动物。主要包括黑线姬 鼠、褐家鼠、大林姬鼠、以及狗、家猫、 兔等。我国主要的传染源是黑线姬鼠、 褐家鼠和大林姬鼠。尚未报道人（患者） 作为该病的传染源。主要是因为患者的 病毒血症期很短的缘故。
• 即： 抗原机体产生抗体
CICCIC沉积激活补体 释 放生物活性介质免疫损伤，
• C3b具有免疫粘附作用，可使
RBC、WBC释放 生物活性物质，使 血小板凝聚形成血栓。加重局 部水 肿、出血和血管炎症。 • 以上一系列的免疫反应皆可破坏 血管壁，引起血管损伤及血管炎性 反应，最终导致毛细血管及小血管 麻痹扩张、脆性和通透性增强，大 量血浆外渗，使血容量下降引起休 克、出血和肾功能损害等。
• 四）血清学分型：目前开将EHFV至少 分为8型。今天我们重点介绍其中4型。 • 1型病毒：汉滩病毒(Hantaan Virus)，过
去也称野鼠型病毒。主要从黑线姬鼠分离所得， 临床上与危重型出血热有关。
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2型病毒：汉城病毒(Seoul Virus)，过去
也称家鼠型病毒，主要是从褐家鼠体内分离， 与 轻型出血热有关。
染靶细胞的杀伤作用：
• 3、淋巴因子的作用：出血热病毒可 诱发机体的巨噬细胞和T细胞等释放 各种细胞因子和介质，主要的细胞 因子有以下几种： • IL2和IL2受体：。 • INF: • TNF：
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（三）体液免疫亢进：
出血热患者表现为体液免疫亢进。 1、3型变态反应：EHF患者免疫球蛋 白升高、血清补体含量降低、特异性循 环免疫复合物形成。特别是发现患者的 皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管 和肾间质血管有免疫复合物沉积，并证 实了免疫复合物的抗原成份是出血热病 毒抗原。
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Virus)不引起临床症状可刺激产生相应的抗体。 • 我国流行性出血热主要与前两型病毒有关。
3型病毒：普马拿病毒与欧洲流行性肾病 有关。 4型病毒：希望山病毒 (Prospect Hill
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• 五）理化特性：对乙醚、氯仿、去氧胆 酸盐均敏感，不耐热、不耐酸，PH<5.0、 ℃>37℃均可将其灭活。对紫外线、酒精、 碘酒等消毒剂也很敏感。 • （六）病毒分离：目前常用于分离出 血热病毒的细胞有： • 1、A549细胞－－人肺癌细胞株 • 2、Vero E6细胞－－非洲绿猴肾 细胞的克隆株 • 3、2BS细胞－－人肺二倍体细胞 • 4、RL细胞－－大白鼠肺原代细 胞
目前典型出血热病毒株
•1 汉 坦 病 毒 76 － 118 株 （ Hantaan virus76-118 ）在1976年首先由韩国学者 李镐旺在出血热的非疫区黑线姬鼠体内 分离出一株与典型出血热相关的病毒株。 •2 A9 株 1983 年，宋干、洪涛我国典型 出血热病毒株，3 R22株轻型出血热相 关的病毒株，4 陈株，患者体内分离。
• 1、在出血热患者几乎所有的脏器组
织中，均能检出出血热病毒抗原。 • 原始靶细胞： 血管内皮细胞
• 出血热病毒可以在血管内皮细胞内增殖， 且可传代。并可引起受感染的血管内皮 细胞发生病理生理改变。主要表现为核 糖体增加，粗面内质网增生、扩张，胞 浆内有大量空泡形成，其中可见散在分 布的病毒颗粒和包涵体。
• 2、1型变态反应： • 3、2型变态反应：
• 4、4型变态反应：
• 5、自身抗体：近年来发现EHF患
者可出现自身抗体，认为自身抗体 可造成自身免疫损伤。 • 总之，体液免疫在EHF发病机理 中的作用仍不十分清楚。根据目前 的研究状况可以归纳为：3型变态反 应为先导，1 型变态反应为主体，4 型变态反应适当参与。
• 四）流行特征： •
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1、地区性： 2、散发性：暴发流行多发生在水
利工地，铁路工地。
3、季节性和周期性： 有明显的季
节性高峰。在姬鼠型疫区发病高峰呈双 峰形，即每年11月至来年1月为主要发病 季节，称之为大高峰，而每年的5－7月 为小高峰。在家鼠型疫区发病多呈单峰 形，主要集中在每年的春夏之间，即3－ 6月。以大林姬鼠传染者，发病多集中在 夏季。
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五、病理解剖
（一）基本病理改变：出血热的
基本病理改变是全身各部位的小血 管（包括小动脉、小静脉）和毛细 血管的内皮细胞肿胀、变性和坏死， 以及由此引起的出血、水肿与组织 细胞的变性和坏死。管壁呈不规则 的收缩和扩张，最后呈纤维素样坏 死和崩解。管腔内有微血栓形成。