技术路线图

一、立项依据：
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肿瘤耐药基因与非药物相关的预后标志 的鉴别及肿瘤耐药基因的调控网络特征
负责人：张硕波 成员：温青峰、李国、郭文冰 指导老师：李静
一、立项依据 二、研究目的与拟解决问题 三、研究内容及方案 四、项目特色与创新点
研究背景：
乳腺癌是女性中发病率最高的癌症，其 中约70%为雌激素受体（Estrogen Receptor ，ER）阳性患者，对这部分患 者，手术切除后实施他莫西芬辅助治疗 可以降低患者的总体复发率。但是，约 30%的患者经过治疗后会因耐药而复发。
人员分工
张硕波：为本项目负责人，主要负责本课题人员的合 理安排及管理，同时负责耐药子通路的识别及子通路 间交互作用的分析。
李国：负责TF、miRNA，lncRNA的靶基因数据收集 及其相互关系的分析，以计算靶基因的表达丰度变化。
温青峰：负责个体化通路方法的实现，及预后、药效 标志的识别。
郭文冰：负责点加权、边加权全局通路网络的构建以 及随机游走方法的实现。
2015.08～2015.10 相关背景文献的研读，基本生物信 息技术的学习。
项目研究进度安排
2015.11～2016.03 个体化通路方法开发，预后、药效 标志识别。
2016.04～2016.09 点加权、边加权网络的构建，耐药 子通路识别以及耐药子通路交互作用分析。
2016.10～2016.11 整理课题成果，提交报告。
研究目的
1
通过个体 化通路分 析降维， 识别个体 化预后预 测标志
2
基于预后 标志预测 结果识别 个体化药 效预测标 志
3
构建ER+ 乳腺癌患 者术后复 发风险预 测分类器 及药效预 测分类器
4
构建整合 表达丰度 及调控强 度的全局 通路加权 调控网络
5
识别耐药 相关子通 路，并分 析子通路 之间的相 互关系
（2）相关研究成果有望在国家级以上刊物上发表 1-2篇
（3）提高队员自主学习和动手实践的能力，培养 科研设计和论文撰写能力
信
耐
心
心
成功
热 心
恒 心
请各位专家提出宝贵意见！
实验室在肿瘤相关 生物机制研究、生 物学通路分析及生 物学标志的可重复 性分析等方面积累 了相当丰富的知识 与技能
指导老师擅长运 用生物信息学方 法研究癌症等疾 病的发病机制及 生物学通路，并 已经对乳腺癌的 预后及耐药做了 大量的研究工作
一、立项依据：
据①标亟这目包需些前ห้องสมุดไป่ตู้识指临淋别 导标床巴新治并应结的疗不用转预方能的移后案有乳状分的效腺况子选判癌等标择断预，志预后但以后指根指。
②已有研究利用基因表达谱识别 亟他需莫要昔鉴芬别治预疗后ER标+乳志腺是癌否的具预有后药 基因标志，效但预患测者能的力预后还与其 免疫状态等其他个体差异相关
（2）个体化通路分析
（4）术后复发风险预后标 志与药效预测标志的识别
（6）耐药子通路识别及其 交互作用分析
四、项目特色与创新点
（1）通过个体化通路分析对数据降维 （2）预后标志识别适用于分析高删失率的数据 （3）识别耐药相关子通路以及子通路之间的交互作用
项目预计成果
（1）识别经他莫西芬治疗的乳腺癌患者的预后及 药效预测标志，并识别耐药相关的子通路
统计方法
（1）本项目使用Benjamini-Hochberg多重检验方法 矫正假阳性率（False Discovery Rate，FDR)；采 用Kaplan–Meier方法评估两组患者的生存率，并绘 制患者的无复发生存(Relapse-Free Survival，RFS) 率曲线，利用log-rank方法检验两组患者的无法发 生存率是否存在显著差异。（2）单变量Cox比例风 险回归模型用于计算风险比（Hazard Ratio，HR） 以及HR的95%置信区间(Confidence Intervals， CIs)。（3）多变量Cox比例风险回归模型用于预后 标志或药效预测标志与临床因素的比较。（4）Cindex是评估预测结果与实际观察结果一致的概率， 随机情况下C-index为50%，预测越准确值越高， Cindex最大值为100%。
拟解决问题：
复发预后指标是否两类化的问题 乳腺癌患者的生存数据缺失率较高的问题 基于秩次的基因对标志的高维问题 TF、miRNA、lncRNA的协同/竞争调控问题
三、研究内容及方案（研究基础、技术路线）
研究基础（从GEO等基因表达谱数据库中收集的数据）：
①
②
③
④
有预后 信息的 ER阳性 乳腺癌 组织表 达谱数
项目经费使用计划
支出项目 资料打印费 论文版面费 图书费 资料翻译费 服务器租用费（用于逆转对筛选） 会议差旅培训费 技术服务费（用于论文查新等） 总额
金额（元） 500 3000 500 500 2000 2000 1500 10000.00
项目研究进度安排
2015.05～2015.07 实验总体设计方案的确立。
p_value 2.86E-05 1.30E-06 4.19E-04 1.39E-05 6.83E-04 6.31E-04 4.37E-04 1.82E-05 2.38E-04
技术路线图
（1）识别稳定基因对及一 致性评价
（3）基于通路相关性网络 拓扑性质识别特征通路及
预后基因对
（5）点加权、边加权全局 通路网络的构建
预实验结果： 初步识别术后ER阳性乳腺癌的预后基因对标志
Gene A RNF220 RPL4 UBE2G2 CASC3 RPS11 CCND3 PSMB1 CDK6 PSMD1
Gene B UBE2S HSPB1 PIAS4 LSM5 PSMD6 CDK1 UBE2S CDC6 UBE2S
β 0.9086 1.0885 1.3312 3.2972 1.3492 1.1562 0.7948 1.0496 0.9986
所依托实验室目前主 要从事肿瘤早期诊断、 预后与药效标志识别 的面向转化医学的生 物信息学研究
可行 性
导师及其团队为 我们开展研究前 期基本操作和关 键技术的学习提 供了巨大的帮助
团队成员均勤奋上进、 认真肯干，对科研充满 热情
团队所有成员在前期 学习中，已储备一些 专业知识，具备一定 逻辑思维能力和实验 操作能力
据
正常乳 腺组织 的表达 谱数据
有预后 信息的 经他莫 西芬治 疗的乳 腺癌患 组织基 因表达
谱
TF、 miRNA、 lncRNA 与靶基 因之间 的关系
技术路线图
（1）识别稳定基因对及一 致性评价
（3）基于通路相关性网络 拓扑性质识别特征通路及
预后基因对
（2）个体化通路分析
（4）术后复发风险预后标 志与药效预测标志的识别