基于筛选途径药物发现
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• （7）分子转为----可通过测定信号分子的转移来判断传导通路上的信 号激活。如细胞质向细胞膜转为以及多分子转位等质-膜转位。
• （8）G蛋白偶联受体信号（GPCRs）传导---HCS根据分子转位特征 判别受体偶联信号的激活以及通过标记细胞核、膜及融合arrestin蛋 白，精确定位GPCRs在细胞内各区域的分布情况并判断其激活状态 （9）其他---还能对药物作用下受体内化、钙流检测功能指标；细胞 骨架变化、细胞器改变等形态指标以及微核反应等毒理学指标进行检 测及分析。
基于筛选途径的药物发现
本章主要内容
• 一、化合物的来源 • 二、组合化学和化合物组合库 • 三、筛选模型和方法学
第一节化合物的来源
• 一、天然产物的提取
• （一）植物群 • （二）动物群 • （三）微生物 • （四）海洋化学 • （五）人体生物化学 • 二、化学合成的化合物 • 三、研究机构库存化合物
细胞周期、细胞粘附和扩散、细胞运 动、细胞毒性、凋亡、神经生长、分 子转位、G蛋白偶联受体信号传导
HCS概念和应用范围
• 1、概念 高内涵筛选是由硬件和软件组合，在细胞水平上集合自动化荧光图 像扫描、数据分析处理、配套检测试剂盒及生物信息学为一体的筛选平台， 成为药物筛选和作用机制研究领域中最先进的理论和技术之一。
• 《柳叶刀》杂志(2007)社论
医源成瘾性<0.01%；日剂量超过1.8g产生的呼吸抑制作用 也不影响患者存活率；应该鼓励内科医生有效使用阿片缓 解患者临终前的病痛。
• 世界范围吗啡医用消耗量28.7吨/年
（中国法律：贩卖阿片100g/Death Penalty）
知叶红豆杉Taxus breuifilia
天然产物/合成物 偶然发现与随机筛选
（药化主导）
植物来源的药物发现
1803年 德国药师 萨顿 从阿片中分离到黄色结晶吗啡
五千年老药： 3400 B.C. 两河流域苏美尔人种植罂粟 “the Source of Joy”
吗啡在临床中不可替代
• WHO (2000)
中度和严重癌症疼痛，至今尚未有能够替代阿片类药物的 疗法；建议各国制定保证医疗和科研用麻醉品充足供应的 计划。
随机筛选/偶然发现
——结构多样性的发现途径
• 药物发现领域中最激动人心的部分
• 一直到20世纪70年代，最主要的先导化合物发现 方式；至今仍不可替代,仍然是药物发现的主要方
式之一
������ ）
������ ������
天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导
药理活性研究的意外发现（药理主导） 组合化学与高通量筛选（自动化技术）
本章小结
• 药物发现☆
筛选途径 合理药物设计
先导化合物
候选药物
百度文库
上市药物
• 筛选途径△
������ 天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导） ������ 药理活性研究的意外发现（药理主导） ������ 组合化学与高通量筛选，高内涵筛选（自动化技术）
树皮提取物
紫杉醇
紫杉醇生源途径困难的化解
• 含量为树皮干重0.005%-0.07%，1公斤紫杉醇需要15-30吨 树皮，剥1500-2000棵大树(50-250年成材)
• 紫杉醇产量500公斤/年；市场需求（4.8吨/年）；原料药 价格（18万美元/公斤比黄金贵的药物）
动物、微生物来源的药物发现
海洋中药物的发现
• 《中华人民共和国药典》收载了海藻、瓦 楞子、石决明、牡蛎、昆布、海马、海龙 、海螵蛸...
合成物的偶然发现
一个合成中间体的意外
为什么基团替换会引起活性巨大的变化？
胍基：活性提高1000倍
扎那米韦
3-戊氧基：活性提高1000倍
奥司他韦
配基与神经氨酸酶作用方式的意外改变！
紫杉醇半合成中间体的意外惊喜
一个生物碱下脚料的命运
蒂巴因的“新生”
药理活性研究的意外发现 （药理主导）
“种豆得瓜”的药理研究(一)
“种豆得瓜”的药理研究(二)
ED治疗药物“三剑客”
“种豆得瓜”的药理研究(三)
长春碱类抗肿瘤药物
“失败”的合理药物设计
扑热息痛的冤案——in vivo药物发现
人体代谢深加工后的新产品
筛选途径药物发现 的新方法、新趋势
二、组合化学
固相合成法(Solid Phase Synthesis)
固相反应的优势：
• 产物纯化很容易，一般只需过滤即可 • 产物收率、纯度较高 • 容易实现自动化操作
平行合成法(Parallel Synthesis)
混分法(Mix and Split Synthesis)
药物发现
• 先导化合物——候选药物 ——上市药物
• 先导发现的两条途径： 随机筛选/偶然发现 合理药物设计(Rational
drug design，RDD)
MBDD+SBDD+PBDD=RDD
天然药物研究现状
天然药物研究中的问题
中药作为天然药物的优势
动物药
神农尝百草,一日而遇七十毒
微生物药物
力。 • （4）细胞毒性---可同时获得细胞毒性的4个特性变化的有关信息，即细胞核
形态和大小、细胞膜通透性、溶酶体内容物及细胞密度。
• （5）凋亡----同时测定与凋亡相关的3个基础参数，即细胞核形态、 线粒体质量及膜电位和f-肌动蛋白含量改变的方法筛选抗癌药物。
• （6）神经生长---利用神经细胞特异性荧光标记抗体识别神经细胞， 观察神经细胞密度、神经树突、轴突和突触密度及长度等指标。
经典组合化学的不足之处
血压平
奎尼定 红霉素
长春瑞滨 紫杉酚
多样性合成库 （Diverse Oriented Synthesis, DOS）
•
三、筛选模型和方法学
• 高通量筛选（活性筛选）
• 高内涵筛选
研究药物对细胞行为的影响
快速进行数百万个生化、 遗传和药理试验 （自动化技术、数据处 理及控制软件）
• 2、应用范围 • （1）细胞周期---可在活细胞条件下观察和定位药物对细胞周期的影响后细胞
所处周期位置。 • （2）细胞黏附和扩散---细胞伸展过程受细胞表面的黏附分子和细胞外基质调
节。可通过测定特异底物的吸附和伸展来判断细胞的应答能力。 • （3）细胞运动----可直接测定迁移细胞产生的运动轨迹可分析细胞的运动能
• （8）G蛋白偶联受体信号（GPCRs）传导---HCS根据分子转位特征 判别受体偶联信号的激活以及通过标记细胞核、膜及融合arrestin蛋 白，精确定位GPCRs在细胞内各区域的分布情况并判断其激活状态 （9）其他---还能对药物作用下受体内化、钙流检测功能指标；细胞 骨架变化、细胞器改变等形态指标以及微核反应等毒理学指标进行检 测及分析。
基于筛选途径的药物发现
本章主要内容
• 一、化合物的来源 • 二、组合化学和化合物组合库 • 三、筛选模型和方法学
第一节化合物的来源
• 一、天然产物的提取
• （一）植物群 • （二）动物群 • （三）微生物 • （四）海洋化学 • （五）人体生物化学 • 二、化学合成的化合物 • 三、研究机构库存化合物
细胞周期、细胞粘附和扩散、细胞运 动、细胞毒性、凋亡、神经生长、分 子转位、G蛋白偶联受体信号传导
HCS概念和应用范围
• 1、概念 高内涵筛选是由硬件和软件组合，在细胞水平上集合自动化荧光图 像扫描、数据分析处理、配套检测试剂盒及生物信息学为一体的筛选平台， 成为药物筛选和作用机制研究领域中最先进的理论和技术之一。
• 《柳叶刀》杂志(2007)社论
医源成瘾性<0.01%；日剂量超过1.8g产生的呼吸抑制作用 也不影响患者存活率；应该鼓励内科医生有效使用阿片缓 解患者临终前的病痛。
• 世界范围吗啡医用消耗量28.7吨/年
（中国法律：贩卖阿片100g/Death Penalty）
知叶红豆杉Taxus breuifilia
天然产物/合成物 偶然发现与随机筛选
（药化主导）
植物来源的药物发现
1803年 德国药师 萨顿 从阿片中分离到黄色结晶吗啡
五千年老药： 3400 B.C. 两河流域苏美尔人种植罂粟 “the Source of Joy”
吗啡在临床中不可替代
• WHO (2000)
中度和严重癌症疼痛，至今尚未有能够替代阿片类药物的 疗法；建议各国制定保证医疗和科研用麻醉品充足供应的 计划。
随机筛选/偶然发现
——结构多样性的发现途径
• 药物发现领域中最激动人心的部分
• 一直到20世纪70年代，最主要的先导化合物发现 方式；至今仍不可替代,仍然是药物发现的主要方
式之一
������ ）
������ ������
天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导
药理活性研究的意外发现（药理主导） 组合化学与高通量筛选（自动化技术）
本章小结
• 药物发现☆
筛选途径 合理药物设计
先导化合物
候选药物
百度文库
上市药物
• 筛选途径△
������ 天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导） ������ 药理活性研究的意外发现（药理主导） ������ 组合化学与高通量筛选，高内涵筛选（自动化技术）
树皮提取物
紫杉醇
紫杉醇生源途径困难的化解
• 含量为树皮干重0.005%-0.07%，1公斤紫杉醇需要15-30吨 树皮，剥1500-2000棵大树(50-250年成材)
• 紫杉醇产量500公斤/年；市场需求（4.8吨/年）；原料药 价格（18万美元/公斤比黄金贵的药物）
动物、微生物来源的药物发现
海洋中药物的发现
• 《中华人民共和国药典》收载了海藻、瓦 楞子、石决明、牡蛎、昆布、海马、海龙 、海螵蛸...
合成物的偶然发现
一个合成中间体的意外
为什么基团替换会引起活性巨大的变化？
胍基：活性提高1000倍
扎那米韦
3-戊氧基：活性提高1000倍
奥司他韦
配基与神经氨酸酶作用方式的意外改变！
紫杉醇半合成中间体的意外惊喜
一个生物碱下脚料的命运
蒂巴因的“新生”
药理活性研究的意外发现 （药理主导）
“种豆得瓜”的药理研究(一)
“种豆得瓜”的药理研究(二)
ED治疗药物“三剑客”
“种豆得瓜”的药理研究(三)
长春碱类抗肿瘤药物
“失败”的合理药物设计
扑热息痛的冤案——in vivo药物发现
人体代谢深加工后的新产品
筛选途径药物发现 的新方法、新趋势
二、组合化学
固相合成法(Solid Phase Synthesis)
固相反应的优势：
• 产物纯化很容易，一般只需过滤即可 • 产物收率、纯度较高 • 容易实现自动化操作
平行合成法(Parallel Synthesis)
混分法(Mix and Split Synthesis)
药物发现
• 先导化合物——候选药物 ——上市药物
• 先导发现的两条途径： 随机筛选/偶然发现 合理药物设计(Rational
drug design，RDD)
MBDD+SBDD+PBDD=RDD
天然药物研究现状
天然药物研究中的问题
中药作为天然药物的优势
动物药
神农尝百草,一日而遇七十毒
微生物药物
力。 • （4）细胞毒性---可同时获得细胞毒性的4个特性变化的有关信息，即细胞核
形态和大小、细胞膜通透性、溶酶体内容物及细胞密度。
• （5）凋亡----同时测定与凋亡相关的3个基础参数，即细胞核形态、 线粒体质量及膜电位和f-肌动蛋白含量改变的方法筛选抗癌药物。
• （6）神经生长---利用神经细胞特异性荧光标记抗体识别神经细胞， 观察神经细胞密度、神经树突、轴突和突触密度及长度等指标。
经典组合化学的不足之处
血压平
奎尼定 红霉素
长春瑞滨 紫杉酚
多样性合成库 （Diverse Oriented Synthesis, DOS）
•
三、筛选模型和方法学
• 高通量筛选（活性筛选）
• 高内涵筛选
研究药物对细胞行为的影响
快速进行数百万个生化、 遗传和药理试验 （自动化技术、数据处 理及控制软件）
• 2、应用范围 • （1）细胞周期---可在活细胞条件下观察和定位药物对细胞周期的影响后细胞
所处周期位置。 • （2）细胞黏附和扩散---细胞伸展过程受细胞表面的黏附分子和细胞外基质调
节。可通过测定特异底物的吸附和伸展来判断细胞的应答能力。 • （3）细胞运动----可直接测定迁移细胞产生的运动轨迹可分析细胞的运动能