利尿剂抵抗

三、利尿剂抵抗定义
经验观点是，使用利尿剂后充血水肿症状的持续存 在，既所谓的利尿剂抵抗。此处我们介绍三种客观 方法来评估利尿剂应答：①使用 40mg 呋塞米或者 相当此剂量的其他利尿药物，体重减轻一个单位； ②住院期间每使用 40mg 呋塞米或者相当此剂量的 其他利尿药物，体重减轻一公斤；③利钠反应可通 过尿钠和尿中利尿剂的量来评估。
3、利尿剂额外添加小剂量多巴胺
五、具体疗法剖析
近期有学者提出来利尿剂中额外添加小剂量 （3ug/kg/min) 多巴胺的理论，这种疗法能够改善肾 血流，从而修改肾功能促进利尿。ROSE 的研究者对 患有急性心衰和肾功能不全的病人在利尿剂疗法的 基础上加入小剂量多巴胺（2ug/kg/min)，小剂量奈 西立肽（人工合成的 B 型尿利钠肽 0.005ug/kg/min） 或安慰剂后是否具有减轻充血水肿及保护肾功能的 作用进行了测试。研究表明多巴胺和奈西立肽对尿 量及胱抑素 C 都没有明显影响，多巴胺和奈西立肽 对利尿剂疗法没有额外的受益。
五、具体疗法剖析
2、盐皮质激素拮抗剂（醛固酮拮抗药）
五、具体疗法剖析
一定剂量的盐皮质激素拮抗剂，可以结合盐皮质激 素受体，改善利尿剂抵抗。并且可以避免高胆固醇 血症导致的钠在集合管过度重吸收。指南指出心衰 病人服用小剂量 MRAs 可明显改善生存率。螺内酯 剂量探索评估的随机实验表明，每天服用 12.5mg 或 25mg 醛固酮拮抗药没有利尿效用，而大剂量安体舒 通则有利尿作用。
四、利尿剂抵抗治疗方案
4、口服药物途径转变为静脉注射途径可以改善利尿 剂的效力，因为静脉注射避免了药物在肠道的吸收。 研究人员表示，相对于弹丸注射，持续灌注疗法可 利尿、改善肾功能并减少不良反应。在利尿剂最优 化评估的随机试验中并没有发现两种方式在治疗应 答及结局的不同，弹丸注射组利尿剂剂量及肾功能 恶化的发生率都比持续灌注组高。但是弹丸注射在 临床工作中并不能像其他试验研究一样的得到广泛 的应用，因为药物使用剂量是由临床症状及体征决 定的。
心衰及慢性肾功能不全患者体内循环性有机酸水平 较高，如尿素氮。这种酸性环境会完全的阻断有机 酸离子转运体，进一步减少利尿剂在功能部位发挥 作用。
二、利尿剂抵抗探究
4）高尿素氮水平导致利尿剂抵抗 RAAS 系统及交感神经系统的激活可使尿素在远端肾小管
发生流变样的重吸收；增加近端小管的水钠潴留，所产 生的浓度梯度可以减慢尿液在远端小管的流速增加其重 吸收。高循环的血尿素氮水平，可导致利尿剂抵抗。 因此，对心衰病人来说，药物吸收不良，肾血流量下降， 氮质血症，低白蛋白血症，蛋白尿（可引起肾小管活性 利尿剂的减少），会影响利尿剂发挥作用。
二、利尿剂抵抗探究
图 1 利尿剂的分类
二、利尿剂抵抗探究
乙酰唑胺和甘露醇作用于近端小管，生理状态下 2/3 的钠在这里被滤过。乙酰唑胺在近端小管抑制了碳 酸脱氢酶的活性，并通过钠钾及碳酸氢盐的分泌来 促进其碱性利尿的作用。
二、利尿剂抵抗探究
甘露醇是渗透性利尿剂，作用于初始段的髓袢和近 端小管，来抑制肾小管的重吸收，在近端小管甘露 醇可以肾小球的滤过压。
五、具体疗法剖析
一个 121 人组成的单中心小样本的独立试验发现，大 剂量安体舒通有增加利尿及减轻充血早期症状及体 征的作用。大剂量 MRAs 常见的不良反应是高钾血 症；能够减轻电解质紊乱的 MRA 的新药正在研究中。 可以考虑在袢利尿剂与噻嗪类利尿剂的联合疗法中 加入大剂量的 MRAs。
五、具体疗法剖析
四、利尿剂抵抗治疗方案
3、改用另一种能充分吸收的袢利尿剂。例如，布美 他尼和托拉噻米比呋喃苯胺酸具有更好的生物利用 度。在 TORIC 研究发现，患有心衰的门诊病人使用 布美他尼和托拉塞米比使用呋喃苯胺酸及其它利尿 剂有更明显的利尿改善，而且前者 45.8% 的患者心功 能改善一个级别，后者只有 37.2%。一个 2025 人的研 究证实了以上的发现。纽约心脏协会倾向选用托拉 塞米，无论病人是否有利尿抵抗都规定足量使用袢 利尿剂。
三、利尿剂抵抗定义
目前还没有公认的利尿剂抵抗的定义。在已经提出 的几个定义中，一个被广泛引用的定义是 -- 足够剂 量或增加剂量也无法解除水肿充血症状。在此我们 列举一些临床上适用但尚未被临床医生统一认可的 定义：①每天使用呋塞米 80mg 以上仍然持续性水 肿；②钠排出量占负荷的比例 < 0.2%；③160mg 呋塞 米口服，每天两次，排钠量少于 90mmol。
二、利尿剂抵抗探究
5）稳态应答导致利尿剂抵抗 开始使用利尿剂进行治疗时，促钠排泄药可以导致负钠平衡。
细胞外液的减少引发应答以维持稳态，这种应答是通过激活 RAAS 和交感神经系统，增加肾小管对钠的潴留，而不是特定 作用在利尿剂的靶点。几天后，这种稳态应答将会建立一个与 现有低细胞外液状态相适应的新的平衡状态。这是对后续的利 尿剂治疗过程中出现的低血流状态的一种稳态应答。心衰患者 继发性的醛固酮增多，这种现象将会更加显著，可迅速大量重 吸收钠并出现利尿剂抵抗。 远端小管持续性钠转移或远端小管受到利尿药影响均会导致远 端小管细胞肥大，此类作用不受袢利尿药近端作用的影响，且 会导致钠潴留增多。
二、利尿剂抵抗探究
2）心衰患者低白蛋白血症可使活性利尿剂吸收及分泌作用下 降
大多数袢利尿剂（布美他尼除外，因为它是与血浆球蛋白的结 合）、噻嗪类利尿剂、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是与血浆白蛋 白的结合。这些利尿剂作用于管腔侧的分子靶向位置。因此， 这些药物经肾小球滤过，并且通过近端小管离子共转运体分泌 到肾小管官腔发挥作用。心衰病人中很常见的低白蛋白血症可 使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性状态 转化。
临床应用联合疗法一直未达成明确共识，大多是凭 借医生的个人经验。基于对潜在并发症的考虑，用 联合疗法来治疗门诊病人意味着需要对日常实验检 查及体液状态进行监测。联合使用小剂量的 MRA 或 保钾利尿剂可以避免低钾血症的出现。托伐普坦， 加压素 V2 受体拮抗剂扮有潜在的预防低钠血症的角 色。
五、具体疗法剖析
四、利尿剂抵抗治疗方案
近期提出很多治疗方案来克服利尿剂抵抗。图三展 示治疗有利尿抵抗的心衰病人的治疗方案。
四、利尿剂抵抗治疗方案
1、排除不符合该疗法的病人，并严格限制此类患者 钠的摄入。
四、利尿剂抵抗治疗方案
2、合体可对抗袢利尿剂的利钠排泄作用，故非甾体 抗炎药的使用容易产生利尿抵抗。
此外进入肾小管的白蛋白会与呋喃苯胺酸结合，从而阻止呋喃 苯胺酸钠氯共同转运体的作用。肝硬化、肾病综合症及慢性肾 病患者中，同时服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善他们的利 尿剂应答，但是并未获得心衰病人这方面研究的相关数据。
二、利尿剂抵抗探究
3）心衰及慢性肾功能不全患者酸性内环境降低利尿 剂作用
五、具体疗法剖析
1、利尿剂联合疗法
五、具体疗法剖析
如果静脉用袢利尿剂疗效不显著，二联疗法或许能 改善利尿效力。加用噻嗪类的药物可通过抑制远端 小管钠的重吸收来增加钠的排泄。且噻嗪类的药物 的半衰期长于袢利尿剂，所以在袢利尿剂终止作用 时，噻嗪类可继续发挥作用防止利尿后钠潴留的发 生。联合疗法的不良反应有低钾血症、低钠血症、 脱水、肾功能恶化及代谢性酸中毒。所以必须对服 用这些药物的病人进行严密的监测。
二、利尿剂抵抗探究
1、利尿剂分类 利尿剂是容量负荷过重性疾病的一线用药，其目的
是建立钠和水的最终平衡。利尿剂反应不良是急性 心衰患者中一个极其重要的问题，来自百度文库潜在的病理生 理机制是多方面的。肾小管钠分泌的调节有几个连 续的转运途径，不同类别的利尿剂作用于不同的钠 转运途径，图 1 以它们作用于肾小管的部位进行了分 类。
五、具体疗法剖析
联合疗法的另一种选择是甘露醇。研究人员对 122 个 患有急性心衰的患者进行的呋喃苯胺酸 - 甘露醇治疗 时发现，80.3% 的患者有利尿显著。但是这个实验没 有设置对照组，缺乏科学评估，联合疗法对有利尿 抵抗的心衰病人所得到的证据也是不确定。 DIURESIS-CHF、CLOROTIC 这两个正在进行的研究， 研究联合疗法对急性心衰患者的效力。但是每一个 实验研究都没有明确定义利尿抵抗的标准。
二、利尿剂抵抗探究
袢利尿剂抑制钠转运家族里的第 12 个成员 ( 钠 - 钾 氯同向转运体），在髓袢升支粗段，可以减少钠氯 的重吸收。
二、利尿剂抵抗探究
噻嗪类利尿剂作用于远端小管，通过抑制远端小管 的钠 - 氯转运体。甲苯喹唑磺胺是一种类噻嗪类利尿 剂，通过抑制钠氯离子的重吸收在远端小管发挥作 用。
一、体液调节的病理生理学基础
心衰的一个主要症状是器官灌注下降。肾脏可通过 收缩出球小动脉增加滤过分数，来对肾血流的下降 进行代偿。心脏泵衰竭、神经激素活化，尤其心衰 治疗过程中血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 受体拮抗剂的应用，三者共同作用，可以克服患者 肾功能不足的问题，补充肾灌注量。另外，静脉压 和腹部压力的增加可导致腹水，增加心脏后负荷和 肾血管压，减少了跨肾灌注压（肾灌注），增加了 肾间质的压力，进一步导致了肾功能不全。
利尿剂在急性心力衰竭中的应 用
利尿剂抵抗
急性心衰是目前导致患者住院的重要原因之一，许 多急性心衰的症状都是体内过多液体潴留导致的， 90% 急性心衰的住院病人使用袢利尿剂，其中很多 出现了利尿剂抵抗，而这种现象因缺乏标准化的定 义，没有受到应有的重视。近期 Nat Rev Cariol 杂志 上 Jozine M.ter Maaten 教授等发表的文章，详细论 述了利尿剂在急性心力衰竭中的应用。
一、体液调节的病理生理学基础
2、心肾系统的利尿作用 心肾系统通过利尿作用来影响机体的渗透调节。正
常生理状态下，血浆渗透压的升高可促进抗利尿激 素（ADH）的释放，ADH 可促进水的潴留来恢复正 常的血管渗透压力，血管血容量严重失衡时，通过 渗透调节来恢复容量平衡。
一、体液调节的病理生理学基础
一、体液调节的病理生理学基础
1、心肾系统反馈环路作用 心脏和肾脏通过一些机制及反馈环路共同维持循环
系统的稳态。健康个体中，肾小球的滤过率（GFR） 并不随着血容量及血压的改变而改变。当受到钠及 容量负荷过重刺激，心房压力升高并释放心房利尿 肽，心房利尿肽作用于肾脏直小管，增加 GFR 来促 进钠的分泌。对 RAAS 的伴随抑制作用可稳定血压。 相反，低血容量状态时，过度激活的 RAAS 系统导致 血压升高、钠潴留。
二、利尿剂抵抗探究
盐皮质激素受体拮抗剂通过拮抗盐皮质激素的受体 在集合管发挥作用，因此减少了钠的重吸收。
二、利尿剂抵抗探究
2、利尿剂抵抗途径 下图展示了利尿剂抵抗机制的多种作用途径。
二、利尿剂抵抗探究
1）肾功能不全和心衰患者需要更大剂量来达到相同 效果
口服利尿剂先在内脏被吸收然而进入血液循环，口 服利尿剂吸收不全时会出现内脏的水肿及灌注不全， 不同的利尿剂会有不同程度的表现。例如: 布美他尼 和托拉塞米，口服时可能比呋喃苯胺酰的效果好， 静脉注射可以克服口服吸收不良的情况。
3、心衰患者恶性循环：醛固酮逃逸机制不完善
一、体液调节的病理生理学基础
健康人体可通过增加血容量对抗醛固酮对钠的潴留， 来实现钠向远端小管的转移（这就是所谓的醛固酮 逃逸机制）。急性心衰患者的这种机制是不完善的， 减少肾血流阻力会继续造成醛固酮对钠的潴留。
一、体液调节的病理生理学基础
急性心衰患者的心脏功能下降，导致心输出量降低 及动脉灌注不足，不能有效激活动脉舒张感受器， 代偿性的引起肾内血管收缩。肾出球小动脉舒张功 能下降可刺激肾素分泌，肾素可促使 Ang-II 释放， Ang-II 可刺激入球出球小动脉收缩，促使近端小管钠 的潴留及醛固酮释放。反过来，醛固酮增加钠在集 合管的重吸收，从而使细胞外液增加、全身充血水 肿。
五、具体疗法剖析
袢利尿剂中加入美托拉宗对心衰患者有显著的利尿 作用，因为美托拉宗在低 GRF 时也能发挥利尿作用。 大部分的钠在近端小管被重吸收，当使用可以作用 于该部位的利尿剂时，患者可有获益。在健康志愿 者中，把呋喃苯胺酸加入乙酰唑胺，仅能发挥较小 的利尿作用。
五、具体疗法剖析
有研究报道称，联合使用呋喃苯胺酸和螺内酯治疗 充血性心力衰竭时，间断使用乙酰唑胺，可使其发 挥协同作用，从而增加利尿、纠正酸中毒。已经证 实乙酰唑胺经肾排除，应警惕晚期肾衰病人会发生 浓度依赖的不良反应。