药物毒理学 第七章-药物对神经系统的毒性
药物神经系统毒性类型
阻断GABA与受体结合
GABA合成减少 （中枢抑制性递质）
兴奋、失眠、惊 厥等、健忘症
五、周围神经损害
药物：
异烟肼、长春新碱、秋水仙碱可以引起周围神经损害。 临床表现：
感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）； 感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）。
良性颅内压 增高
颅内出血 脑梗塞
四环素类，喹诺酮类、 磺胺类、维生素A、D、 肾上腺皮质激素
肝素、双香豆素、6-氨 基己酸、链激酶 硝酸甘油
颅内动脉、 静脉、静脉 窦血栓
雌激素
药物
甲基汞、乙醇、 苯妥英钠、呋喃 坦丁、甲喹酮
毒性（机制） 引起小脑综合征
临床表现
肌张力增强或降低， 姿态异常，共济失 调，步态蹒跚
高凝状态
激活纤 溶系统
低凝状态
弥散性出血
2、 髓鞘疾病的病理变化是神经纤维的髓鞘损害而神经细 胞相对保持完整。 表现为：
（1）精神症状：如易激动，强哭，强笑，记忆力减退等；
（2）构音障碍或语音轻重不一；
（3）视力障碍；
（4）感觉减退或感觉异常； （5）肢体活动不利或瘫痪； （6）小便障碍。
3、常见疾病：脑膜炎、癫痫发作、脑血管损坏 药物 疫苗和抗毒血 清（狂犬疫苗、 牛痘疫苗、百 日咳菌苗、破 伤风抗毒素） 磺胺甲噁唑-甲 氧苄啶 青霉素脑室或 鞘内注射或大 剂量静脉点滴 萘啶酸 毒性（机制） 临床表现
第三节
药物对神经系统损害的类型
１、损害部位：
按损伤部位和功能分 神经系统ຫໍສະໝຸດ 药物对神经系统 损害的类型
脑损害
中枢神经
脑 周围神经 传入神经 自主神经 运动神经 传出神经 脊髓 脑神经损害 脊髓损害 外周神经损害
2014药物对神经系统的毒性作用
药物对神经系统毒性作用机制
（一）改变神经递质代谢，改变递质含量 （二）干扰神经递质的储存和（或）释放 （三）直接作用于受体 （四）通过影响离子通道产生神经毒性 （五）通过影响细胞信号传导产生神经毒性 （六）神经胶质细胞在神经毒性发生中的作用 （七）毒气的神经毒性 （八）其他
意识障碍、肌阵挛、抽搐
感觉障碍、视力下降、 头痛、呕吐、意识模糊
肌张力增强或降低、姿态 异常、共济失调、手震颤
苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类药物、丙米嗪和利多卡因 中枢兴奋性递质增多或抑制性递质减少 中枢兴奋与抑制失衡
癫痫发作
药物引起的脑血管损害
良性颅内压增高 脑梗死
四环素类、喹诺酮类、磺胺类、 维生素A、D及肾上腺皮质激素
受体的结合情况。
相关程度
神经病理变化
神经生物化学变化
神经影像学
• 电子计算机X线断层扫描、磁共振成像、脑 超声波检查、放射性核素检查
• 影像学检查不仅可以辅助确定脑和脊髓病变 的有无、位置、大小及数目和性质，也可以 提供血流动力学、生物化学、脑代谢和脑功 能等信息。
神经系统体外培养技术
脑
脊髓
整个胚胎
药物对神经系统的毒性作用
Toxic action of drugs on nervous system
朱秋双 基础医学院药理教研室 fenziyaolixue@ 8618576
第一节 神经系统损伤的形态与生理学基础
神经系统由脑和脊髓及由它们发出的神经组成。
中枢神经系统 周围神经系统
脑
死亡
脊髓损害
横贯性脊髓炎 急性上行性麻痹 胸腰段脊髓炎 永久性脊髓炎 蛛网膜炎
!5 药物对神经系统的毒性作用(讨论课)
药物对神经系统的毒性作用第一节概述一、神经系统的组成和功能（略）二、生理学基础1.神经传递（1）突触传递：是神经系统细胞间信号流的一种主要形式。
突触传递分为电突触和化学突触。
（2）缝隙连接：又称电突触，是指电信号通过特殊的缝隙连接，直接从一个神经元传递至另一个神经元。
（3）神经元间交互作用：发生在大量神经元胞体或突起紧密排列的部位（如海马、小脑皮质等）一个神经元兴奋时产生的局部电流可直接影响毗邻的神经元。
2.神经递质神经递质是指一些在神经元的突触前膜向突触后膜起信息传递作用的化学物质，多为小分子的极性化合物，在中枢神经系统内合成。
一般分为：（1）胆碱类：乙酰胆碱；（2）单胺类：儿茶酚胺，吲哚胺和组胺；（3）氨基酸类：兴奋性递质如谷氨酸，天门冬氨酸，抑制性递质如甘氨酸、γ-氨基丁酸；（4）神经肽类：下丘脑释放的激素类、神经垂体激素类、阿片肽类、垂体肽类、脑肠肽类；（5）其他类：一氧化氮、一氧化碳、花生四烯酸、血小板激活因子；3.神经系统受体按递质受体的激活引起突触后神经元产生生物效应的机制看，可将神经系统的受体分为两大家族：（1）与离子通道相偶联的受体（2）通过激活G蛋白和蛋白激酶途径而产生效应的受体4.与药物对神经系统毒性相关的神经系统结构和功能特点（1）血脑屏障的完整性（2）神经系统能量需求（3）轴索运输、髓鞘形成与维护（4）神经递质及神经传导（5）神经元损伤与修复第二节药物引起的神经系统损害及其机制药物神经毒性：药物引起神经系统功能和结构损伤的毒性称为神经毒性（neurotoxicity)。
药物引起神经系统病变的类型：☐结构改变：神经组织的细胞、髓鞘及细胞内超微结构发生的病理改变。
☐功能改变：引起感觉、运动能力紊乱。
☐行为改变：神经系统毒性作用较敏感的指标，是中枢神经系统的综合功能的改变，表现出众多的行为异常。
一、神经性毒物的作用特点1.受损表现出现早，表现多样。
包括：综合功能紊乱，传导功能紊乱。
第七章_药物对神经系统的毒性
➢ 氨基糖苷类、新霉素、 多粘菌素B抗生素。
➢ 神经-肌肉阻滞作用 →神经-肌肉综合征
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➢ 异烟肼 ➢ 中毒性精神病 ➢ 作用机制： ➢ 与维生素B6结构相似，竞争同一酶系或结合成腙，降低
了维生素B6的利用。 ➢ 维生素B6：氨基酸转氨酶、脱羧酶的辅酶 ➢ 维生素B6↓→谷氨酸→γ-氨基丁酸↓（中枢抑制性递质）
主要的神经递质： Ach, NA, 多巴胺， 5-HT, γ-GABA
•递质的合成、 ·储存、 ·摄取及释放 ·递质的灭活和降解酶
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（六）神经元损伤与修复
一般认为成人的神经元不再进行细胞分裂。 功能的恢复依赖于受损神经分支的再生长和存 活细胞的再连接。
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第 七 章 药物对神经系统的毒性 第二节 神经系统损伤类型
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（二）轴索损害
➢ 轴索变性 ➢ 中枢神经系统（不可再生） ➢ 周围神经系统（可再生） ➢ 有机磷酸酯类 ➢ 难逆性胆碱酯酶抑制剂 ➢ 迟发性神经毒性 返死式神经病 ➢ 长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇 ➢ 微管蛋白相关性神经毒性
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（三）髓鞘损害 ➢ 髓鞘水肿 ➢ 选择性脱髓鞘作用 ➢ 胺碘酮 广谱抗心律失常药 ➢ 周围神经轴索变性、脱髓鞘
第 七 章 药物对神经系统的毒性 第一节 神经系统结构与功能
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一、神经系统的结构、功能
神经系统的功能： 1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应。 2、协调机体的神经行为活动。 3、调节其他器官系统的活动。
神经系统的损伤 是许多毒物或药物的中毒表现之一。
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脑
脊髓
药物毒理学重点知识总结
毒理学第一章1、药物在机体发挥药理作用或产生毒理作用的组织器官可完全不同2、靶部位、毒性靶组织(器官)3、同一药物可能有不同的毒性靶部位，而不同的药物可能具有相同的靶部位4、毒性作用方式：直接作用、间接作用毒性作用靶部位并一定是其浓度最高的部位药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为剂量-效应关系。
量反应：毒性效应强弱呈持续增减的量变。
质反应：有些毒性效应只能用全或无、阴性或阳性等表示。
TI=LD50/ED50，治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全。
ED95~LD5之间的距离，称为安全范围。
该值越大越安全。
药物毒性作用分类1、速发性、迟发性2、可逆性、不可逆性3、局部毒性、全身毒性药物毒性作用机制一、从给药部位到靶组织二、终毒物与靶分子相互作用三、细胞功能紊乱及损伤四、修复紊乱或错误修复第二章(一)经消化道吸收1、单纯扩散，脂溶性大、解离度小2、多种因素可影响吸收：药物本身理化性质、pH值、胃肠蠕动、食物量和质3、金属离子及盐类可与药物结合，降低溶解度而影响吸收4、重金属及盐类可与蛋白质结合成不溶性沉淀而影响吸收5、首过效应是影响消化道吸收的重要因素(二)经呼吸道吸收1、吸收迅速且完全的是气体、小颗粒气溶胶和脂/水分配系数较高的药物2、易溶于水的气体药物在上呼吸道吸收，鼻粘膜可减轻水溶性气体和高反应性气体对肺部的损伤3、水溶性较差的气体药物主要吸收部位在肺泡4、粉状物质或气溶胶则在呼吸道表面附着，易引起毒性4、经呼吸道吸收药物的毒性取决于其在血液中的溶解度及与血细胞结合的程度5、呼吸道清除颗粒相对较困难，长期吸入颗粒易引起纤维样病变(三)经皮肤吸收1、表皮脂质屏障、附属器官2、第一相为透过角质层，限速过程，皮肤的通透性取决于扩散力和角质层厚度3、第二相为透过表皮层，扩散吸道清除颗粒相对较困难，长期吸入颗粒易引起纤维样病变4、影响经皮吸收的因素：皮肤方面主要为角质层的厚度及含水量药物方面主要为脂溶性和分子量(四)注射吸收1、肌内注射及皮下注射主要取决于局部循环2、静脉注射及动脉注射不存在吸收问题，较易产生毒性二、药物分布环节的毒性初期主要靠血流后期主要取决于组织亲和力药物进入细胞过程：被动扩散（脂溶性、解离程度）、主动转运(一)表观分布容积1、血浆、组织间液、细胞内液2、药物发生毒性作用的靶组织或靶器官并非一定是其分布浓度最高的组织3、组织亲和力、蓄积存储组织(二)药物在组织器官中的蓄积1、血浆蛋白结合：可逆性、结合型药理(毒理)活性暂时消失呈储存状态、特异性低易发生置换、广泛性2、在肝肾中蓄积：浓度较高3、在脂肪组织中蓄积：亲脂性，自我保护机制4、在骨骼组织中蓄积：在骨骼表面物质(无机羟磷灰石结晶)和周围液体(细胞内液)之间发生吸附交换(三)体内屏障1、血脑屏障：脂溶性小或极性大药物难以穿透，自我保护机制2、胎盘屏障：进入较慢，胎盘具有一定的生物转化作用3、血眼屏障、血睾屏障等三、药物生物转化环节的毒性1、第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合2、I相反应显著改变药物固有活性，II相反应增加药物的极性3、肝脏微粒体细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽S-转移酶2、谷胱甘肽S-转移酶(GST)：(1)II相(结合)反应中的重要酶系(2) 催化还原型谷胱甘肽(GSH)与药物(毒物)结合(3)可被亲电子基、超氧阴离子、活性氧和活性氮修饰激活，加快灭活亲电子基团四、药物排泄环节的毒性(一)经肾排泄1、肾小球滤过：分子量，血浆蛋白结合率2、被动扩散：pKa、pH3、主动分泌：弱酸性通道、弱碱性通道，竞争性抑制(二)经消化道排泄肝肠循环，易引起毒性(三)经呼吸道排泄挥发性药物或气体(四)其它途径排泄乳汁：易对婴儿产生毒性，杀虫剂、乙醚、咖啡因、金属等药物进入体内产生毒性作用的因素：1、药物固有的作用特征2、药物到达靶器官的量和滞留时间3、机体对药物的处置能力4、机体靶器官对药物的易感性一、毒代动力学研究目的1、阐明量效关系和时效关系2、预测靶器官，解释机制3、明确重复给药对动力学特征影响4、探索种属差异，推荐临床剂量5、明确终毒物，进行安全性评价二、毒物代谢动力学研究内容1、房室模型(1)一室模型①静脉注射染毒②非静脉注射染毒③重复染毒(2)二室模型①大多数药物(毒物)的体内过程符合二室模型②包括中央室和周边室③可分为分布相和消除相，各相的药动学参数不同2毒物代谢动力学参数1、速率常数：(1)零级动力学苯妥英钠、阿司匹林、氯丙嗪等①恒量(恒速)消除②超过机体最大消除能力③t1/2随起始浓度下降而缩短④易导致体内药物蓄积中毒个体化用药(2)一级消除动力学①消除速率与体内药物量成比例②血浆半对数浓度与相应的时间呈直线关系③t1/2恒定④按固定消除速率常数消除(3)非线性消除动力学①药物浓度高时服从零级动力学②药物浓度低于饱和浓度时服从一级动力学③大部分毒物的体内变化过程2表观分布容积越大，毒性越大。
5.药物对神经系统的毒性作用
5.药物对神经系统的毒性作用神经系统生理结构简介▪中枢神经系统与外周神经系统▪细胞及其附属器▪神经系统信号传递▪神经递质▪血-脑和血-神经屏障神经元神经系统的基本结构和功能单位是神经细胞，即神经元（neurons），由细胞体和从细胞体延伸的突起所组成。
神经元彼此之间关系是胞膜的接触却没有胞质的连接，冲动的是通过接触处——突触来传递的。
神经递质神经元之间和神经元与效应器之间的接触处形成突触。
神经冲动在神经纤维上的传导是依靠局部电流完成的；突触传递是通过突触未梢的神经递质释放来实现的。
神经胶质细胞（neuroglia）它们在整个生命周期中均可分裂增殖，一般认为它们的功能多局限于支持和调节神经元周围环境的作用。
胶质细胞没有传导功能，但对神经元的代谢和正常活动都起着重要作用。
▪星形胶质细胞(astrocyte)与神经代谢、修复和神经元损伤密切相关，并支持血脑屏障作用；▪少突胶质细胞(oligodendrocyte)富含类脂质，分支较少，围绕着中枢神经系统的轴突构成具有电绝缘作用的髓鞘，具有神经元的维护作用；▪小胶质细胞(microglia)具有吞噬作用。
▪施万细胞(Schwann cell)在周围神经系统中，包裹着轴突形成髓鞘，被郎氏结所间隔。
数目最多，功能也是多方面的。
它可参与神经递质的代谢，维持神经细胞微环境和支持血脑屏障的作用。
一、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）▪血液与脑组织之间在存在一种血脑屏障,限制某些物质进入脑组织。
▪脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，毛细血管外表面又为星形细胞所包围，形成了血浆与脑脊液之间的屏障——血脑屏障，▪血脑屏障对白喉毒素、葡萄球菌素和破伤风毒素等神经毒物具有一定屏障作用。
▪脂溶性高的、非离子型化合物可以通过血脑屏障和完整的细胞膜，应予注意。
血-神经屏障（blood-nerve barrier, BNB）外周神经被两层结缔组织鞘膜，即神经束膜和神经外膜所覆盖，并于神经内膜相互交织。
药物对神经系统的毒性作用-药物毒理学 ppt课件
能量需求
高耗能（癫痫） 能量物质单一:葡萄糖（载体转运）,有氧代
谢
极易受药物引起的缺血和缺氧的损害
脑缺血缺氧性损害
吸入高浓度二氧化碳、氮气、甲烷等——单纯性 大脑缺氧。
神经肌肉阻断剂筒箭毒碱——呼吸肌麻痹。 一氧化碳、亚硝酸盐、苯的氨基和硝基化合物等
亲血红蛋白毒物——血红蛋白携氧能力损失。 氰化物、叠氮化物、二硝基苯酚、丙二腈——细
胞毒性缺氧，即供氧、供血充足但细胞能量代谢 过程被阻断。 影响心脏骤停的毒物或急性中毒合并心力衰竭— —供血不足引起缺血性缺氧。 闹卒中，脑出血。
轴突运输
秋水仙碱—>阻止微管形成—>破坏轴突运输 轴突病—肌无力，肌萎缩（神经元完好） 有机磷-迟发性神经毒性----返死式神经病
髓鞘的形成与维护
溶解）周围神经病—顺铂，甲硝唑-感觉神 经病；胺碘酮，紫杉醇-运动和感觉神经病
二、药物对神经系统的毒性作用机制
1.影响递质水平 2.作用于受体 3.影响微管微丝功能 4.影响能量和氧供应及细胞信号传导 5.影响胶质细胞功能
1.影响递质水平
影响递质代谢和改变递质水平
1. 有机磷类：VX, 沙林，可逆性胆碱酯酶抑制剂。 2. 苯妥英钠，丙咪嗪，利多卡因等兴奋性氨基酸增多抑制
性氨基酸减少—癫痫 3. 可卡因和它的同类物——通过抑制多巴胺和其他单胺的
突触重吸收提高突触间隙多巴胺递质浓度。 4 最强的脊椎动物神经递质释放激动剂之一的黑寡妇毒素
(latrotoxin)——可引起囊泡内的神经递质暴发性非特异 释放，随之破坏神经末梢。 5 异烟肼-B6缺乏- GABA 减少-中枢兴奋
药物对神经系统的毒性作用-药物毒理 学
第8章 药物对神经系统的毒性作用
药物毒理学复习题
药物毒理学复习题————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期:2015药物毒理学复习题第一章总论一、填空题1、从药物研制开发（临床前研究）的角度来看,药物的毒性作用可分为:①,②,③，④。
2、从临床应用的角度来看,可将药物毒性作用列为几种：① ,②，③ ,④，⑤⑥。
３、大多数毒性作用是在治疗过程中给药后不久出现的,称为①毒性作用；有些毒性作用却可在给药后很久才出现,所以又称为②毒性作用。
4、有些药物的毒性作用在停药或减量可逐渐减轻消失,就称其为①毒性作用;而有的毒性作用一旦出现，就不可逆转，称为②毒性作用。
５、药物仅在首次接触的局部产生毒性效应,称为药物的①毒性作用;而药物被吸收进入循环分布于全身产生效应,则称为②毒性作用。
6、根据药物给药剂量及途径不同，毒性作用可分为药物对机体的①和②损伤两种。
7、终毒物与靶分子的反应类型包括：① ,② ,③，④和酶反应。
８、药物毒性作用的靶分子通常是大分子,如核酸，尤其是①和②；但小分子如脂质也通常作为药物毒性作用的靶分子。
9、终毒物与靶分子反应的毒物效应包括:①，②和③。
10、药物毒性发展的第3步是毒物与靶分子反应而损伤细胞功能。
包括:①和②。
1１、毒性发展的第4步是①。
修复机制可发生在分子、细胞和组织层面,其中分子层面的修复涉及② ,③和脂质，而组织层面的修复则体现为④和增生。
12、修复不全的情况可发生在分子、细胞和组织水平。
许多毒性类型涉及不同水平的机制,其中严重的结果有:①，②和③。
二、名词解释药物毒理学（drug tｏxiｃology)：量反应( gｒadeｄresｐonse)质反应（quantａl response)半数致死量(LＤ5０):治疗指数(thｅrapeutiｃiｎｄｅx, TI）毒性反应（tｏｘiｃreacｔioｎ）:特异质反应急性毒性试验(acｕteｔoxiｃｉty）：终毒物(ultimate ｔoｘicａｎｔ)三、问答题1．药物毒理学研究的目的及意义。
药物毒理学复习题 - 医科大学网络教育学院
中国医科大学网络教育学院药物毒理学复习题第一章总论一、名词解释1、药物毒理学2、药物的毒性作用3、靶部位4、毒物5、毒素6、最小中毒量7、量反应8、质反应9、安全范围10、治疗指数11、变态反应12、毒性反应13、致癌性14、生殖毒性和发育毒性15、致突变与遗传毒性16、特异质反应17、迟发性毒性作用18、速发性毒性作用19、可逆性毒性作用20、不可逆性毒性作用21、局部毒性作用22、全身毒性作用23、终毒物二、问答题1、药物毒性作用的类别有哪几种？2、新药临床前安全性评价的主要目的是什么？3、试述新药临床前毒理学研究的局限性有哪些？4、和新药上市后仍应注意的问题？5、药物毒理学在临床药学中的主要应用有哪些？6、终毒物和靶分子间的毒性反应类型有哪些？7、修复不全导致的毒性有哪些？第二章药物/毒物代谢动力学一、名词解释1、药物毒代动力学2、生理毒代动力学3、谷胱甘-S-转移酶4、肝脏微粒体细胞色素P450酶二、问答题1、生理毒代动力学房室模型的优点和缺点有哪些？2、药物在组织的储存部位有哪些？3、药物进入机体后是否产生毒性作用，与哪些因素有关？第三章药物对血液系统的毒性作用一、名词解释1、血液毒性2、化学源性低氧症3、组织毒低氧二、问答题1、药物血液毒性通常包括哪两方面内容？2、药物对红细胞的毒性作用可分为那两个类型？3、举例说明，药物引起的硫血红素珠蛋白常出现在那三种情况？4、试述药物引起骨髓增生异常综合症或白血病的可能机制？5、铅中毒时引起贫血的机制如何？第四章药物对免疫系统的毒性作用一、名词解释1、药源性免疫介导疾病2、免疫抑制3、自身免疫4、细胞因子5、超敏反应二、问答题1、药物对机体免疫系统毒性反应有哪几种？2、药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮有那些共同点？那些异同点？3、用于评价药物免疫毒性的分析方法有那些？4、简述I型超敏反应的机制。
5、简述Ⅱ型超敏反应的机制。
6、简述Ⅲ型超敏反应的机制。
药物毒理期末考知识点重点整理
一、名词解释1、毒理学（toxicology）一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有害作用（毒性）的科学。
2、药物毒理学（drug toxicology）一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免的导致机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用，同时也研究药物对机体有害作用的发生和发展规律与转归，毒理机制及其危险因素，因此也包括对新药上市前的安全性评价和危险性评估。
3、毒性（toxicity）指物质对机体产生的任何有毒有害作用。
4、毒物（toxicant）通常指人工制造的毒性物质。
5、毒素（toxin）一般指天然存在的毒性物质。
6、量反应（Granded response）药物的毒性效应的强弱与剂量在一定范围内呈连续增减的量变。
7、质反应（quantal response）药物的毒性效应只能用全或无，阴性或阳性等表示。
8、半数致死量（median lethal dose LD50）能引起50%的动物或实验标本死亡的浓度或剂量。
9、安全范围（margin safety）指药物的最小有效量与最小中毒量之间的范围，表示药物的安全性。
用ED95~LD5或ED99~LD1的距离来表示，该值越大越安全。
10、药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）在符合适应症且在常用剂量下，出现不符合药用目的的并未病人带来痛苦或不适的有害反应。
包括副反应，毒性反应（含特殊毒性），后遗效应，停药反应，变态反应，特异质反应等。
11、毒物代谢动力学（toxicokinetices,TK）指运用药物代谢动力学的原理和方法，定量的研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收，分布，代谢，排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。
12、零级动力学（zero order kinetics）指血中药物按恒定速率（单位时间消除药量）进行消除，消除速率和血药浓度高低无关。
神经系统中的药物毒理学研究
神经系统中的药物毒理学研究从古至今，人类一直在探寻如何通过各种药物治疗疾病。
然而，药物用于治疗疾病的同时，也有可能对我们的身体造成危害。
因此药物毒理学的研究显得尤为重要，特别是当药物涉及到神经系统的时候。
神经系统是人体重要的控制和调节系统，涉及到药物的研究需要深入探究药物的毒理作用和其危害后果。
药物毒理学是研究药物或其他的化合物对生命体产生的有害效应的科学。
在药物毒理学的实验过程中，我们常常通过所谓的诱导毒性反应来模仿药物作用，以此来预测药物在人体内的毒性和安全性。
这个过程包括了药物吸收、分布、代谢和排泄。
神经系统是其中一种最复杂的系统之一。
神经系统的药物毒理学研究通常是通过使用实验动物来进行的。
在这种研究中，我们可以观察到受试动物在接受某种药物后生理和行为表现的变化，如行动、兴奋、沉睡等。
这些效应可被用来确定药物使用的安全剂量和副作用。
随着现代科学技术的进步，科学家可以通过先进的技术手段来进行研究。
其中一种新的技术是通过在神经系统中注入成像药物，并使用高分辨率成像技术来研究活动神经元的位置和活动。
这种技术可以提供关于药物作用和其对神经元响应的影响的更详细的信息。
这些信息可以用来研究药物的毒性和效应。
神经系统的药物毒理学研究对我们了解药物的副作用和对人体健康的影响至关重要。
通过研究神经系统的药物毒理作用，我们可以了解药物在身体内的作用和其潜在风险。
这些知识可以用于评估药物的安全性和研发更有效的治疗方法。
同时，研究神经系统药物毒理学还能为治疗精神障碍、神经退行性疾病和其他神经系统病理提供有价值的信息。
然而，神经系统的药物毒理学研究需要进行严格的伦理标准和规范。
特别是在使用动物模型时，必须确保我们能够尽可能地避免动物的痛苦和不适。
同时，我们需要确保所有实验符合伦理标准，并遵守内部和国际指令的规定。
除了基本的伦理问题外，我们也需要考虑文化和社会的反应和道德批判。
综上所述，神经系统的药物毒理学研究是科学界的重要领域之一。
第7章 药物对神经系统的毒性
三、药物引起的神经系统功能损害的类型 （一）脑损害
直接作用和变态反应
炎性反应 弥散性出血 脱髓鞘性病变 脑炎 癫痫 脑血管损害
疫苗和抗毒血清
狂犬疫苗 牛痘疫苗 百日咳菌苗 破伤风抗毒素 白喉抗毒素 蛇毒血清
脑炎
头痛、意识障碍、失明 死亡率高
苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪 类、丙米嗪、利多卡因
兴奋递质增多/抑制递质减少 兴奋与抑制失衡
（8）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼
丁、地高辛、水杨酸等
二、药物对神经系统毒性的检测和 研究方法 现代研究方法：神经学检查、形态
学、生理学、电生理学、生物化学、 分子生物学、脑成像及行为学研究等。
一 、研究对象
（一）全脑研究
整体实验：体内试验
离体实验：体外试验
培养基中保温培育 代谢方面实验 （药物的摄取和代谢）
锥 体 外 系 综 合 征
肌张力增高 表情少 步态异常 静止性震颤 语言障碍
（四）脊髓损害
横贯性脊髓炎 急性上行性麻痹 大剂量造影剂 狂犬疫苗
胸腰段脊髓炎
永久性脊髓损伤 蛛网膜炎
破伤风疫苗
鞘内注射青霉素 鞘内注射皮质激素
（五）神经肌肉损害
神 经 肌 肉 损 害
神经肌肉 综合征 突触前膜 钙通道阻断 氨基苷类、 新霉素、 多粘菌素B 和 E、 氯喹
癫痫发作
脑血管损伤
良性颅内压 增高 颅内出血 脑梗塞 颅内动脉、 静脉、静脉 窦血栓 四环素类，喹诺酮类、 磺胺类、维生素A、D、 肾上腺皮质激素 肝素、双香豆素、6-氨 基己酸、链激酶 硝酸甘油 雌激素
（二）小脑综合征
药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、 呋喃坦丁、安眠酮。 临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常， 供济失调，步态蹒跚。
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一、神经毒性及神经毒理学
神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结
构损伤的能力
神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主
要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或 器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制
铅
甲基汞
饮酒
海洛因
二、神经损害的特点
1、受损表现出现早 临床表现有： ·综合功能紊乱：精神活动和行为异常；
（6）镇痛药：吗啡、哌替啶； （7）致幻药： （8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆
碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾 上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔
（9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎 尼丁、地高辛、水杨酸、等
天然毒素常见的有： （1）动物毒素
眼镜蛇毒素(cobratoxin): N型乙酰胆碱受体阻滞剂
直捷通路：受体→G蛋白→离子通道 •乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道
G蛋白活化酶第二信使通路
去甲肾上腺素b受体→Gs蛋白 →cAMP
受体→G蛋白→磷脂酶C →DAG/IP3 → 蛋白激酶C/钙离子
离子通道偶连的门控受体
• 烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）： Ach受体；
• 谷氨酸受体（阳离子） ： AMPA型、 NMDA型、海人藻酸型
（4）细菌毒素 肉毒杆菌毒素（botulism toxin）：
抑制神经肌肉接头处突触前膜 释放乙酰胆碱。
破伤风毒素（tetanus toxin） ： 阻断抑制性神经元释放氨基酸
递质。
第二节 神经毒性作用机制
突触的传递过程
（1）抵达的动作电位引起突触前膜 释放神经递质； （2）递质与突触后膜受体结合； （3）化学信号输入，变成电信号或 调解其他化学过程（突触后过程）。
子
烟碱性乙酰胆碱受体
通
谷氨酸受体
道
GABAA受体
甘氨酸受体
细胞内甾体受体
（一）作为受体配基的外源化合物
吗啡、可待因和阿托品等作为受体 配套的外源化合物或药物与相应的受 体结合产生其生物学作用。
·传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、
麻痹、运动失调、 异常姿态、异常动作；
2、发育中的神经系统对某些类型 的损伤非常敏感；
·神经毒性可发生在生命周期中的 任何阶段；
·对发育中神经系统的损害，后果 可能在发育成熟以后才表现出来重量占体重的2.5%、 耗氧量占 20%、 供血量占15%
·功能的恢复依赖于受损神经分支的 再生长和存活细胞的再连接。
6、轴突的再生能力
·CNS中，受外源性化学物质损害 的轴突再生效果很差；
·外周神经系统中，轴突的再生也 非常缓慢，且再生后功能也不完全。
7、长神经干的再生需要较长时间 修复需要轴浆运输，需要较长时间，
其他特点
·阈值： ·非线性剂量反应关系： ·年龄因素的影响：
第7章 药物对神经系统的毒性 第一节 概述
• 神经系统的功能：
1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应； 2、协调机体的神经行为活动； 3、调节其他器官系统的活动。
• 神经系统的损伤是许多毒物或药 物的中毒表现之一。
神
脑
脊髓
中枢神经系统
经
系
脑神经
脊髓神经
外周神经系统
统
的
传入神经
传出神经
组
成
运动神经系统 （支配
植物神经系统 （支配平滑肌、
骨骼肌）
心脏、腺体）
交感神经
副交感神经
靶组织 靶器官
神经系统的细胞组成
神经细胞（神经元）
• 神经细胞体 • 神经突起（轴突和 树突）
神经胶质细胞
•星型胶质细胞 •少突胶质细胞 •小胶质细胞 •雪旺氏细胞
靶部位
星型胶质细胞
神经元
少突胶质细胞
神经系统的信息传导机制 ·突触 ·神经递质 ·受体 ·细胞内信号传递
三、神经毒物（药物） 影响神经系统的药物，主要的有：
（1）麻醉药： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷 妥纳、普鲁卡因；
（2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、 士的宁；
（3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯 醛、安眠酮、利眠宁、安定；
（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮； （5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、 丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；
• GABAA受体（阴离子） : 巴比妥、安定、乙醇、GABA
• 甘氨酸受体（阴离子） :
烟碱性乙酰胆碱受 体（阳离子）：
Ach受体
中枢神经的受体和离子通道 及相应的传导机制
G蛋白介导的受体
受 体 离子通道偶连的门控受体
别构位点电压门控受体
G蛋白活化酶第二信使通路
直捷通路：
离
受体→G蛋白→离子通道
银环蛇毒素(bungarotoxin): N型乙酰胆碱受体阻滞剂
河豚毒素(tetrodotoxin): 钠通道阻断剂 石房蛤毒素(saxitoxin): 钠通道阻断剂 蛙毒素(batrachotoxin): 钠通道阻断剂
（2）植物毒素: 曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、 木薯、苦杏仁、箭毒；
（3）真蕈毒素： 毒伞、白毒伞、毒蝇伞、
·神经系统不仅受外源化合物的直 接作用，也因缺氧、缺血和低血糖 而间接受损。
4、基本的生命活性物质常是 神经毒作用的靶部位
·递质的前体、 ·合成酶、 ·储存囊泡、 ·摄取及释放递 质的相关因子、 ·受体、 ·递质的灭活和 降解酶、 ·递质分解产物
5、神经元再生能力差
·一般认为成人的神经元不再进行细 胞分裂；
（二）干扰神经递质的储存和/或释放
• 利血平：干扰储存→递质耗竭
• 麻黄碱：促进释放
•肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处 突触前膜释放乙酰胆碱。
•破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放 氨基酸递质。
二、受体与神经毒性
中枢神经递质的受体有四种：
（1）G蛋白介导的受体； （2）离子通道偶连的门控受体； （3）别构位点电压门控受体； （4）细胞内甾体受体；
突触是神经毒作用的靶位点；受损伤 后有代偿（受体数目和酶活性），同 时也是神经毒作用机制的一部分
一、神经递质和神经毒性 脑内的主要神经递质
（一）神经递质代谢的改变
• 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的 酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素 的浓度 引起中毒。
去甲肾上腺素
可卡因或 安非他明
多巴胺
G蛋白介导的受体
1、直捷通路：受体→G蛋白→离子通道
•乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道 • GABAB受体→G蛋白→钾离子通道
2、G蛋白活化酶第二信使通路：
• 去甲肾上腺素b受体→Gs蛋白→cAMP • 阿片受体→Gi/o蛋白→cAMP • 受体→G蛋白→磷脂酶C →DAG/IP3 →蛋 白激酶C/钙离子