硫辛酸对糖尿病及其慢性并发症的作用机制研究进展_吕川

硫辛酸是一种天然存在的化合物，又称为 1，2-二硫戊环- 明，硫辛酸对血管内皮功能的保护作用，与其提高一氧化氮合
3-戊酸； 硫辛酸包含有 2 个氧化或还原的硫醇基团，其氧化形 式被称为 A 硫辛酸或硫辛酸，而二氢硫辛酸是指还原形式的 硫辛酸； 2 种形式的硫辛酸都是强效抗氧化剂，其功能包括： ①减少活性氧产生； ②再生外源和内源性抗氧化剂（ 如维生 素 C 和 E、谷胱甘肽） ； ③螯合金属离子； ④修复氧化的蛋白 质； ⑤调控基因转录； ⑥抑制核因子 κB 的激活［1］。硫辛酸这 一系列细胞和分子功能，使其在应用于营养保健和疾病治疗 方面，被广泛关注。现就硫辛酸在改善糖尿病及其慢性并发 症作用机制的研究进展予以综述。 1 硫辛酸改善活性氧类诱导的血管内皮细胞功能紊乱
酶活性和增加一氧化氮的生物利用度有关。 非 对 称 二 甲 基 精 氨 酸 （ asymmetric dimethylarginine，
ADMA） 是一种内源性一氧化氮合酶抑制剂，由蛋白质与 L-精 氨酸在蛋白质精氨酸甲基转移酶催化作用下发生甲基化反应 而生成； ADMA 通过二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（ dimethylarginine dimethylaminohydrolase，DDAH） 代 谢 后 经 肾 脏 排 泄，该酶对氧化应激敏感［8］。DDAH 在肾脏、胰腺、脑、肝、肺， 血管内皮 中 均 有 表 达，而 ADMA 可 导 致 内 皮 细 胞 功 能 紊 乱［9］、增加全身血管阻力和动脉血压［10］。ADMA 水平升高是 包括 2 型糖尿病在内不同人群心脑血管疾病的预测因子，也 是不良心脑血管事件的病因之一［11-12］。DDAH 活性下降导 致 ADMA 分解减少，是糖尿病内皮依赖性血管舒张功能障碍 的重要机制之一［13］。在肾功能正常或终末期肾脏病的糖尿 病患者，硫辛酸均能有效降低 ADMA 水平［8，14］。另外，在培 养的内皮细胞，硫辛酸通过增加内皮细胞 DDAH 的表达及活 性，并通过 促 进 信 号 转 导 及 转 录 活 化 子 3 （ signal transducer and activator of transcription 3，STAT3） 磷酸化，降低培养上清 液中 ADMA 的水平［15］。 2 硫辛酸调节组织腺苷酸活化蛋白激酶和过氧化物酶体增
医学综述 2015 年 5 月第 21 卷第 10 期 Medical Ｒecapitulate，May 2015，Vol. 21，No. 10
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5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK） 活性，调节机 体代谢。AMPK 是一个高度保守的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶， 作为细胞的能量传感器，在细胞能量供应不足或细胞内腺苷 单磷酸（ adenosine monophosphate，AMP） / 腺苷二磷酸（ adenosine diphosphate，ADP） 比例升高时被激活； 某些细胞应激（ 如 缺氧、氧化应激、低血糖、运动） 以及营养匮乏，可导致 AMP / ATP 比值升高，使 AMPK 磷酸化增加，抑制耗能的生物合成 通路并促进分解代谢［16］。AMPK 还能调节与能量代谢有关 特定基因的转录，进而持久控制代谢反应［17］。硫辛酸可增强 肝脏 AMPK 活性，研究表明，增强肝脏 AMPK 活性可防止糖 尿病小鼠的高血糖； AMPK 激活的降糖作用可能与下调糖异 生基因（ 如磷酸烯醇式丙酮酸激酶和葡萄糖-6-磷酸酶） 表达、 减少肝细胞葡萄糖输出有关［18］。骨骼肌是细胞能量代谢的 主要调节器官，骨骼肌 AMPK 激活可增加葡萄糖的摄取和脂 肪酸氧化； 激活的 AMPK 可刺激葡萄糖转运体 4 以胰岛素依 赖性的方式易位到质膜，并通过促进肌细胞增强因子 2（ myocyte enhancer factor-2，MEF-2） 与葡萄糖转运体 4 基因启动子 结合以增加葡萄糖转运体 4 的表达［19］。AMPK 磷酸化激活 和乙酰辅酶 A 羧化酶失活使丙二酰辅酶 A 下降、骨骼肌内三 酰甘油积聚减少，从而改善胰岛素敏感性； 乙酰辅酶 A 羧化 酶是丙二酰辅酶 A 生物合成过程中一个重要的限速酶，而丙 二酰辅酶 A 又是脂肪酸生物合成的重要前体和线粒体脂肪 酸氧化的有效抑制剂，丙二酰辅酶 A 的水平下降使脂肪酸合 成减少和氧化增加［20］。骨骼肌三酰甘油积聚可引起肥胖和 2 型糖尿病相关的胰岛素抵抗［21］。易患糖尿病的 Long Evans Tokushima 肥胖大鼠肌肉 AMPK 活性下降，硫辛酸治疗增加 了大鼠和胰岛素刺激条件下肌肉的葡萄糖利用，同时硫辛酸 增加了骨骼肌 AMPK 活性和脂肪酸的氧化，骨骼肌 AMPK 基 因沉默可以抵消硫辛酸的这一作用［22］。这些结果表明，硫辛 酸可通过激活骨骼肌 AMPK 和减少三酰甘油积聚，而提高胰 岛素敏感性。AMPK 在下丘脑组织也有表达，并且参与调节 食欲［23］。下丘脑 AMPK 激活导致摄食和体质量增加，而下丘 脑 AMPK 活性的降低有利于瘦素对食欲的抑制； 研究证实， 应用硫辛酸治疗的肥胖大鼠下丘脑 AMPK 活性下降、摄食 减少、能量消耗增加，体质量明显下降，血清脂联素和瘦 素 水平均明显降低［24］。这说明下丘脑 AMPK 参与调节食欲， 硫辛酸可通过抑制下丘脑 AMPK 活性，发挥抑制食欲、抗肥 胖作用。基于不同的病理生理状态或药物浓度，硫 辛 酸 对 胰岛 β 细胞具有双重作用，在 2 型糖尿病，氧化应激促进胰 岛 β 细胞凋亡，进而减少胰岛 β 细胞的数量，硫辛酸持续激 活 AMPK 可导致线粒体氧自由基产生增加，并且激活线粒 体凋亡通路［25］。但是，硫辛酸的作用呈剂量依赖性，在胰岛 细胞，硫 辛 酸 浓 度 至 少 达 到 500 μmol / L 才 能 明 显 激 活 AMPK，明显高于糖尿病神经病变的治疗浓度［26］； 在氧化应 激状态 （ 如 糖 尿 病 ） 下，硫 辛 酸 对 胰 岛 细 胞 发 挥 保 护 作 用［27］。Lee 等［28］研究发现，硫辛酸剂量依赖性地促进大鼠 胰岛素瘤细胞凋亡； 另一项相关的研究中，他们发现硫辛酸 预处理降低了胰岛 β 细胞活性氧的产生，线粒体膜去极化， 抑制了 c-Jun 氨基端激酶激活。因此，虽然高浓度硫辛酸对 胰岛 β 细胞不利，但临床治疗剂量的硫辛酸对 β 细胞有保 护作用。
硫辛酸在糖尿病发病机制的多个方面都有潜在的防治意 义。研究发现，活性氧类诱导的血管功能障碍是糖尿病的主 要特点之一，活性氧类的积聚状态与一氧化氮介导的内皮依 赖性血管舒 张 功 能 受 损 密 切 相 关［2］。 糖 尿 病 时 氧 化 应 激 导 致蛋白激酶 C 激活，对基因表达产生多种影响，包括内皮型 一氧化氮合酶表达下降和内皮素、血管内皮生长因子、纤溶酶 原激活物抑制剂 1、转化生长因子 β、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 氧化酶、核因子 κB 等表达增强，其中，核因子 κB 表达增加又 导致脉管系 统 中 的 促 炎 基 因 活 化［3］。 硫 辛 酸 可 以 改 善 血 浆
Abstract： Ｒapid growth of diabetes and diabetic kidney disease exerts a great burden on family and society． Due to the lack of effective treatments for diabetic kidney disease，treatment relies on drugs that either reduces its progression or involves renal replacement therapies． Lipoic acid is a powerful antioxidant，which can regulate energy metabolism via adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase （ AMPK） signaling in hypothalamus and peripheral tissues． Thus，lipoic acid has protective effects against diabetes and chronic diabetic complications by these diverse actions． Ｒecently，lipoic acid has been shown to suppress mammalian target of rapamycin signaling in various tissues and cells by activating AMPK，thereby regulates cell growth and protein synthesis． Here is to make a review of the role and mechanisms of lipoic acid against diabetes and diabetic chronic complications．
中图分类号： Ｒ587. 1
文献标识码： A
文章编号： 1006-2084（ 2015） 10-1828-04
doi： 10. 3969 / j. issn. 1006-2084. 2015. 10. 037
摘要： 糖尿病及糖尿病肾病患病率的快速增长，给家庭及社会造成了极大的负担。由于缺乏有 效的治疗方法，目前临床上只能防止糖尿病肾病的发生、进展，或肾脏替代治疗。硫辛酸具有强大的 抗氧化效应，并通过下丘脑及外周组织腺苷酸活化蛋白激酶（ AMPK） 信号通路调节机体能量代谢， 因而对糖尿病及其慢性并发症发挥保护作用。硫辛酸可通过增强组织细胞 AMPK 活性进而抑制雷 帕霉素靶蛋白信号通路，对细胞生长和蛋白质合成发挥调节作用。该文就硫辛酸对糖尿病及其慢性 并发症的作用机制研究进展予以综述。
关键词： 糖尿病； 糖尿病肾脏疾病； 硫辛酸
Ｒesearch Progress on the Effects and Mechanism of Lipoic Acid against Diabetes and Chronic Diabetic Complications LV Chuan1 ，WANG Guan2 ，WANG Qiu-yue1. （ 1． Department of Endocrinology and Metabolism，the First Affiliated Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China； 2． Clinical Medicine of Seven-year Education，China Medical University，Shenyang 110001，China）