肝素诱导的血小板减少症中国专家共识解读

肝素诱导的血小板减少症中国专家共识解读

肝素诱导的血小板减少症（Heparin Induced Thrombocytopenia，HIT）是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素副作用，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。临床中HIT实际发病率很低，以普通肝素诱发为主，少数为低分子肝素诱发，年美国胸科医师学会汇总的数据为<0.1％～5.0％[1]，我国目前尚没有关于HIT发病率的流行病学资料，多为个案报道。

《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》[2]（简称《共识》）编写委员会专家组在参考了国内外相关研究证据、指南推荐及权威专家意见的基础上，结合中国HIT的防治现状，于2017年撰写了《共识》。重点是HIT的临床表现、诊断及治疗，以期提升中国医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范。

1、HIT分型的简化：之前对HIT的分型有多种方法，临床应用中不易区分。《共识》将HIT分为2种类型；Ⅰ型为良性过程，不会导致血栓或出血事件，不需要停药和特殊处理；Ⅱ型主要特征是血小板计数显著降低及严重血栓栓塞风险，是导致HIT患者死亡和病残的主要原因[3－4]，所以，在《共识》中主要讨论的是Ⅱ型HIT。并且，Ⅱ型HIT按照是否合并血栓形成，进一步分为伴血栓的HIT（HIT with thrombosis，HITT）和孤立HIT。

3、HIT的临床表现：血小板减少、血栓形成、急性全身反应和出血是HIT的主要临床表现。其中，血小板计数减低是最主要的，常见的变化特征是血小板计数下降至其基线值的50％以上，且最低血小板计数一般≥20×109/L，基线血小板计数较高的患者，即便血小板下降50％以上仍可在正常范围。按照血小板计数下降的时间还可将HIT进一步分为经典型HIT、速发型HIT、迟发型HIT三种类型，这与患者发生症状前体内之前是否存在HIT抗体相关。

HIT的严重症状主要是血栓栓塞引起，Warkentin TE等[5]和Zwicker JI等[6]的研究发现在未接受HIT治疗的患者中发生血栓的风险很高，约为17％至52.8％。HIT患者在静脉、动脉均可发生血栓，临床多见下肢深静脉血栓形成，可发生致死性肺栓塞，需注意血小板减少和血栓栓塞的时间并不完全同步。

少数患者在静脉注射肝素后出现急性全身反应，表现为肌肉僵直、寒战、发热、大汗、呼吸困难、心动过速或血压升高等，严重者可导致心脏、呼吸骤停。特殊情况下，可并发弥漫性血管内凝血、全身性过敏反应。HIT 导致的自发出血少见]。

3、HIT的临床诊断思路：在4T’s评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和/或血小板功能实验进行HIT的排除诊断和确诊。

4T’s评分是由血小板减少的数量特征（Thrombocytopenia）、血小板减少的时间特征（Timing of onset）、血栓形成类型（Thrombosis），以及是否存在其他导致血小板减少的原因（oTher cause of thrombocytopenia）构成，四项评分相加：≤3分为低度、4~5分为中度和6~8分为高度临床可能性。4T’s评分低度临床可能性患者可以排除HIT，不需进一步行HIT抗体检测和连续监测血小板计数；对于4T’s评分为中、高度临床可能性患者，推荐检测HIT抗体，并持续监测血小板计数。

临床上有多种因素可以影响血小板计数，需除外其他原因导致的血小板减少，比如血栓性血小板减少性紫癜、免疫性血小板减少性紫癜、药物性因素导致的血小板减少等。

4、HIT的实验检查：血小板计数，血小板功能分析实验和HIT抗体检测是主要包括。血小板计数减少是诊断HIT的重要标志，所有患者在肝素治疗前都应常规检查全血细胞计数，在肝素应用过程中，应复查血常规。HIT抗体的检测对于HIT确诊有重要指导作用，HIT抗体检测包括混合抗体（IgG、IgA、IgM）检测和IgG特异性抗体检测；HIT混合抗体诊断特

异性较低，但敏感性较高，仅可用于排除诊断；IgG特异性抗体诊断的特异性高，结合临床评估可协助诊断[7－8]。不过目前我国针对HIT的抗体检测和血小板功能试验仅有少部分医疗机构和公司可以进行，这些检测方法还不能普及全国。

5、HIT的药物治疗分阶段；HIT治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段。HIT治疗首先需立即停用肝素，推荐应用非肝素类抗凝药物，如比伐芦定、阿加曲班、磺达肝癸钠、新型口服抗凝药（NOAC）和华法林，低分子肝素不能用于HIT治疗。初始阶段治疗药物主要是比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠。维持阶段治疗多以华法林替代，个别情况下（如孕妇）可使用磺达肝癸钠。NOAC可以作为HIT的初始和维持抗凝治疗用药。

6、HIT治疗不同药物的特点：根据比伐芦定与肝素±GPI比较的几个大型随机对照临床试验数据，包括BRIGHT研究[9]，表明比伐芦定单用与对照组肝素±替罗非班具有相似的缺血事件，但主要出血风险明显低于对照组。对于急性或亚急性HIT患者需行PCI治疗或紧急心脏手术时建议首选比伐芦定；既往有HIT病史，如HIT抗体持续阳性，需行心脏导管治疗、PCI或紧急心脏手术时也建议使用比伐芦定[1,10]。

阿加曲班不依赖肾脏清除，肾脏替代治疗（透析或者超滤）患者，如果透析前或在透析过程中发生急性HIT，或亚急性HIT患者，均推荐应用

阿加曲班作为替代抗凝药物。需行PCI治疗的HIT患者，PCI术中使用阿加曲班多为经验性治疗。

磺达肝癸钠微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害，达那肝素符合这一条件，但此药在国内未上市，因此国内在妊娠合并急性或亚急性HIT患者建议使用磺达肝癸钠。

目前有小型研究及病例报告表明NOAC（如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）可以作为HIT的初始抗凝治疗和（或）维持用药[11]。NOAC不但用药方便，而且是有效和安全的，不过仍需更多临床研究数据验证。

华法林在HIT初期治疗中可能会导致皮肤坏死、静脉性肢体坏疽等情况，不建议应用于初期治疗。待血小板计数升高至150×109/ L或恢复至基线水平，可给予华法林作为后续维持抗凝治疗药物，华法林需与非肝素类抗凝药物重叠至少5天，待华法林起效后停用非肝素类抗凝药物。口服华法林期间必须常规监测INR，目标范围为2.0~3.0。因为HIT有继发血栓栓塞的风险，所以需要维持应用抗凝治疗至少1~3月。

总之，《共识》有很多值得我们详细阅读和推敲之处，其内容具有普遍指导意义，并且结合我国实际临床情况，给我国临床医师在HIT诊治的

提供方向。但是，因为HIT的相关数据、临床证据不充分，所以在HIT的流行病学、NOAC的应用以及临床合并多种疾病时的特殊情况仍需要进一步的证据进行完善，临床中对HIT的治疗需要临床医师遵循和结合共识在实践中不断探索。