自闭症研究-脆性x综合征的诊断和治疗

脆性x综合征的诊断和治疗

脆性X综合征(fraGIleXsyndrome)是近年新认识的一种X连锁的遗传性疾病，临床以智力低下、巨睾症、特殊面容、语言行为障碍为特征。主要为男性发病，女性可有异常表型。本综合征由Lubs(1969)最先报告，他发现一个3代有X连锁智力低下的家庭中4名男性患者与另一家庭中2名智力低下的男患者以及他们母亲、姨母X染色体长臂末端有一"细丝部位"，细丝远端为随体样结构。Sutherland(1977)根据细丝部位易于断裂而造成远端随体样结构的丢失，而称此细丝部位为脆性部位，此X染色体即被称为脆性X"染色体，并用G显带方法证实该脆性位只在Xq27或Xq28部位;MullIGan(1985)将其准确定位于Xq27.3带上。以后大量的研究表明脆性X染色体与X连锁智力低下密切相关，本综合征是人类智力低下的常见病因之一，发生率仅次于Down综合征。男性群体中发生率国外报道约为0.19~0.92‰，国内估计约为0.59%。，在男性智力低下中约占10~20%;女性携带者为2/万，在女性智力低下的患者中约10%为杂合子。

[发病机理]越来越多的研究表明:脆性X综合征是不同于其他典型的X连锁隐性遗传;性疾病。临床表现出许多复杂遗传现象:①存在非全显性(non-penetrant，NP)现象，即只有80%的男性患者和

30~40%的携带者有ra(X)表达；②约30%女性携带者表现出智力低下等临床症状，这一频率远高于其他X连锁隐性遗传疾病③有些智力正常且无Fra(X)表达的男性可通过其女儿遗传这一疾病。

关于Fra(X)产生的机理尚不清楚，此方面的研究在分子遗传学领域较为活跃。通过对Fra(X)家系中一些遗传学现象的分析，结合分子生物学的研究成果曾对其发生机制提出了以下假说:如可移动因子插入假说、多聚嘌呤/多聚嘧啶扩增假说、富含嘧啶DNA顺序重组和扩增假说，不稳定前突变假说、常染色体阻抑基因效应假说等。最近分居于法国、澳大利亚和美国的3个研究小组已各自从酵母人工染色体中分离出跨越Fra(X)位点的基因片段，并且证明患者该位点发生了以下两部分突变:①围绕CPG岛的甲基化:在CPG岛(常发现于基因5'-末端)分布着一簇稀有酶切位点，并确认在患病个体与正常传递个体之间存在甲基化的不同；另一组的研究亦表明围绕CPG岛的一些限制性酶切位点中的CG二核苷酸顺序在正常及正常传递者男性中是未甲基化的，而在受累个体中却明显甲基化了。②插入或扩增引起(CGG)。重复的延长:他们发现在正常传递男性中存在有一个DNA插入序列，并且传递给其女儿，在遗传了该突变的下一代个体之间，可以见到该插入片段增加。

随着Fra(X)两侧DNA标记研究的进展，使得DNA多态性标记与Fra(X)之间的距离更加接近，相信随着研究的深入，将会有更接近Fra(X)位点所在的DNA探针出现，直至达到分离出Fra(X)位点所在的DNA顺序，从而促进对Fra(X)分子机制的深刻了解。

[临床表现]不同年龄和性别的Fra(X)综合征患者临床表现可不同，而且同一症状的程度也可不同。男性患者绝大多数具有典型临床表现，女性70%为智力正常的携带者，只30%女性杂合子表现出不同

程度智力低下。

1.智力低下:男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性多表现为轻度智力障碍、学习困难或IQ正常。Borghgraef等对青春期前的患者进行研究表明学龄前组多为轻度智力低下，学龄组大多为中~重度智力低下，对7例进行追踪观察研究提示随年龄增长，智力水平下降。患者计算能力差，无数字的基本概念，只能机械计数，抽象思维及推理能力方面均有明显缺陷，概念形成及完成任务的能力也明显降低。

2.语言障碍:为本综合征常见的特征。多表现为会话和言语表达能力的发育严重迟缓，学语年龄延迟、词汇量少、语言重复单调，模仿语言、持续语言。HanSOn评价了IQ≥70的10例男性患者的语言特征，发现9例有特征性语言障碍-----碎语，表现为讲话速度快而起伏不定，语言、词或短语的重复。

3.行为障碍:绝大多数患者有多动、注意力不集中，以年龄小者较为突出，随年龄增长而减轻，多动的程度与IQ无关，甚至IQ较高者更明显，孤独症也较常见，Hagerman等报告50例本病男性患者几乎都有某些孤独性特征，90%有对眼凝视回避，88%有拍手、咬手或刻板动作。大多数患者表现为胆小、羞怯、温顺，但有少数脾气烦躁和倔犟。可有自残现象，主要发生在受挫折或刺激后。

4.特殊面容:包括头围增大、脸长、前额突出、虹膜颜色变淡、耳轮大、腭弓高、嘴大唇厚及下顷大而突出等。女性智力低下者中，面部异常更多见(50%)，智力正常组则较少见(14%)。

5.巨睾症:为特征性改变，多数在青春期发生，年幼儿少见，但有报道5个月婴儿表现有巨睾。一般认为睾丸体积大于正常同龄人的最高值即可称巨睾。正常成年人平均睾丸体积为18cm3；大于25cm3，者为巨睾。测量睾丸体积的公式为(长X宽)2，Xπ/6。

6.癫痫:有报道本综合征患者中癫痫的发生率为25~45%，其发作的起病年龄、睡眠期易出现发作和/或EEG异常，以及对抗癫痫药反应良好等特点与中央-颞棘波型良性儿童癫痫相似。癫痫发作类型以强直阵挛性发作多见。其次为复杂部分性发作，发作一般不频繁，开始于儿童或青少年，成年后症状消失，EEG常见为一侧或两侧颞叶的中、高波幅棘波，睡眠状态下多见，临床无癫痫发作的患者也可见此EEG异常。

7.其他异常:可有共济失调、健反射亢进、伸性蹄反射、险痉挛等神经系统体征。还可有结缔组织功能失调表现，如可过度伸直指关节、大手、大足、二尖瓣脱垂、主动脉延长等。皮纹异常有弓形纹、反箕形纹增多，而正箕形纹减少，指崎纹总数和绝对哨纹数值增高。此外患者出生体重增加。男性患者性腺功能低下，成年患者阴毛呈女性分布和乳房女性化，可生育。女性生育能力增强，智力低下者更甚。

[实验室检查]

(一)染色体检查为确定本诊断的重要方法。通常在低或无叶酸和胸腺略陡的培养基中精神发育迟滞137进行培养。5-氟脱氧尿苷及氨甲喋呤可使Fra(X)染色体表达率增高，另据Yunis报道，5-氟氧尿苷和咖啡因相继处理可使Fra(X)表达率增高，但大量实验证明，即