中枢兴奋药物和利尿药

第二节 抗帕金森病药物
帕金森病是常见于中老年的神经系统变性疾病，是一种渐进性的不可逆转的 脑疾，易出现沮丧、情绪低落等精神表现。病变部位在脑部黑质及纹状体，黑质 负责制造并储存神经递员多巴胺，纹状体环路向纹状体输送多巴胺，多巴胺为纹 状体的抑制性神经递质，乙酰胆碱为纹状体的兴奋性神经递质。
正常人体中这两种递质处于一种动态平衡，在维持椎体外系功能上起着重要 的作用。在帕金森病患者体内，由于纹状体中的多巴胺减少，而乙酰胆碱含量不 变，这样就破坏了多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡，结果表现为多巴胺功能减弱， 乙酰胆碱的作用相对亢进，从而产生临床上的诸多症状。
酰胺类中枢兴奋药物作用机制和临床功效大不相同，其中具有内酰胺环的吡 乙酰胺类促智药物发展较快，用于治疗老年痴呆症。
老年痴呆症是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，是一种持 续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判 断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。
老年痴呆症是老年人脑部功能失调的一种表现，是以智力衰退、行为及人格 变化为特征，同时伴有社会活动能力减退的一种病态表现，临床可分为 3 种类型： 阿氏痴呆症、血管性痴呆症及其他类型的痴呆症。
碱性极弱，pKa（HB+）=0.6，与强酸如盐酸、氢溴酸等也不能形成稳定的 盐。为了增大溶解度，可与有机酸（或其碱金属盐）制成复盐。
安钠咖注射液就是咖啡因与苯甲酸钠形成的复盐，与水分子形成分子间氢 键，故水溶性增大，可制成注射剂。
作用机制是抑制磷酸二酯酶的活性，进而减少 cAMP 的分解，提高细胞内 cAMP 的含量，加强大脑皮层的兴奋过程。
二、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists）
在帕金森病的病变机制中，多巴胺受体的变化具有重要的意义。多巴胺神经 元释放的多巴胺和由左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的多巴胺，必须与 多巴胺受体结合才能发挥生理作用。
目前，应用的多巴胺受体激动剂可分为两大类，即麦角碱类和非麦角碱类多 巴胺受体激动剂。 溴隐亭：
第八章 中枢兴奋药物和利尿药
教学重点：
1. 中枢兴奋药物。 2. 抗帕金森病药物。 3. 利尿药物。
教学难点：
1. 对多巴胺受体不同作用方式的药物。
教学设计：
1. 黄嘌呤类药物的结构区别和记忆。 2. 拟多巴胺药物、多巴胺受体激动剂和多巴胺加强剂作用方式的区别。
教学方法：
多媒体演示。
教学时数：
4 学时。
本品对轻、中度帕金森病患者效果较好，重度或老年患者较差。本品本身并 无药理活性，在体内多巴胺脱羧酶催化下生成多巴胺。本品口服后 80％于 24 小 时内降解成多巴胺代谢物，由肾脏排泄，有些代谢物可使尿变红色；可通过乳汁 分泌。维生素 B6、安定、酚噻嗪类药物、氟哌啶醇、利血平等对左旋多巴有对 抗作用，应避免同时使用。
目前，对于老年痴呆症没有根治的方法，临床上主要通过药物控制病情的发 展和改善脑功能，常用的治疗药物：
① 脑代谢激活剂，如茴拉西坦、甲氯芬酯、吡硫醇和银杏叶制剂等； ② 胆碱酯酶抑制剂； ③ 淀粉样 β-蛋白药物，如 β 分泌酶、 γ 分泌酶抑制剂等。 吡拉西坦：
本品具有五元杂环内酰胺结构，为 γ-氨基丁酸的衍生物；可直接作用于大脑 皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，主要是通过对谷氨酸受体通道的 调节实现。另外，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增强胆碱能传递。
二、 酰胺类
酰胺类（amides）药物可分为芳酰胺和脂酰胺两类。尼可刹米（nikethamide） 是最早发现的芳酰胺类中枢兴奋药，为烟酸的结构类似物。
其后又发现了脂酰胺类中枢兴奋药吡拉西坦（piracetam）为 2-吡咯烷酮的结 构类似物，本类药物通过改变 2-吡咯烷酮 1,4,5 位取代基团发现了一些较好改善 脑功能的药物并相继应用于临床。
小剂量咖啡因能振奋精神，减少疲乏感觉，能治疗神经衰弱和精神抑制。大 剂量咖啡因能直接兴奋延脑呼吸中枢及血管运动中枢，所以可用于缓解急性感染 中毒、催眠药中毒、麻醉药中毒引起的呼吸及循环衰竭。
咖啡因常在头痛时使用，且多和解热镇痛药合用，还可与麦角胺合用治疗偏 头痛。除用作药物外，在日常生活中还可用来配置饮料或作为食品添加剂。
第一节 中枢兴奋药物
中枢兴奋药（central stimulants）是提高中枢神经系统功能的药物，对呼吸中 枢有较明显的选择作用。用于抢救各种危重疾病及中枢抑制药中毒引起的中枢性 呼吸抑制。
中枢兴奋药的选择性作用与剂量有密切关系。比如某些药物在治疗量时可选 择地兴奋中枢神经的特定部位，而随着剂量的增加，不仅作用强度增加，而且作 用的选择性相应降低；若继续加大剂最，则会引起惊厥甚至转变为中枢神经抑制 状态，而且该状态不能再用中枢兴奋药来对抗，患者可因中枢抑制而危及生命。
咖啡因、茶碱、可可碱具有相似的药理作用，都能够兴奋中枢神经系统、兴 奋心脏、松弛平滑肌及利尿，但作用强度随结构的差异而有所不同。
中枢兴奋作用：咖啡因>茶碱>可可碱； 兴奋心肌、松弛平滑肌及利尿作用：茶碱>可可碱>咖啡因 所以咖啡因主要用作中枢兴奋药物；茶碱主要用作平滑肌松弛药物、利尿及 强心药物；可可碱已经很少使用。 咖啡因：
一、拟多巴胺药物（dopamine anallogs）
药物进入中枢神经系统需要透过血-脑屏障，由于多巴胺的碱性较强，在体 内 pH 条件下以质子化形式存在，不能透过血-脑屏障，故不能直接药用。 左旋多巴：
分子结构中含有邻二酚结构，为酪氨酸的羟化物，化学性质不稳定，因此易 被空气氧化而变色；水溶液加 1％茚三酮溶液加热即显红色。
一、生物碱类（alkaloids）
生物碱类中枢兴奋药物主要有黄嘌呤类和其他类生物碱。黄嘌呤类药物主要 有咖啡因（caffeine）、可可碱（theobromine）和茶碱（theophylline），这些均为 黄嘌呤（xanthine）的甲基取代物，只是在取代位置和取代甲基的数目上稍有不 同。
咖啡因为 1,3,7-三甲基黄嘌呤，茶碱为 1,3-二甲基黄嘌呤，可可碱为 3,7-二 甲基黄嘌呤。茶叶中含有 1％～5％的咖啡因、少量的茶碱和可可碱。