青蒿素体内药物代谢研究进展

青蒿素体内药物代谢研究进展

廖文

(成都中医药大学成都611137)

摘要：青蒿素是从植物青蒿中提取的一种具有抗疟作用的活性成分。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫，包括疟原虫、血吸虫，而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的作用。本文主要介绍青蒿素抗疟作用的代谢机制，并对青蒿素的其他作用以及发展前景进行简要论述。

关键词：青蒿素；抗疟；代谢；其他作用；前景

Artemisinin in vivo drug metabolism research

LIAO Wen

(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137) Abstract：Artemisinin is extracted from the plant Artemisia annua with a role of the active ingredient anti-malarial. artemisinin recent study found that not only anti-parasites, including Plasmodium, Schistosoma, and has significant anti-inflammatory, immune regulation and anti-tumor effect, and many other. This paper describes the role of artemisinin-based antimalarial mechanisms of metabolism and the role of artemisinin as well as other future development brief.

K ey words：artemisinin; malaria; metabolism; other role; prospects 青蒿素(artemisinin，QHS，结构式见图1)是我国

科研工作者于1972年首次从中草药青蒿中分离得到的

含过氧桥的新型倍半萜内酯。青蒿素结构独特、高效低

毒，具有清热解毒，抗肿瘤、抗菌、抗疟，增强免疫等

药理作用，对脑型疟、恶性疟等有特效，是我国唯一获

得国际认可的抗疟新药，已成为世界卫生组织推荐的治

疗疟疾的理想药物。我国青蒿资源十分丰富，目前其主

要产业资源也在我国。

（一）青蒿素的抗疟代谢作用

青蒿素类抗疟药临床应用以联合用药为主．从青蒿素的药理作用来看，它首先是被用于治疗疟疾，而且效果比以往的药物要好，因此主要用于该疾病的治疗。

青蒿素是一个含有内过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，结构中没有特征的光谱特性．早期研究采用的体内分析方法主要有放射性同位素法(不定位H 标记)、薄层扫描法、比色法、高效液相色谱电化学检测方法等．其灵敏度和选择性不能满足药物代谢动力学深入研究的需要，因此至今对其代谢机制、药代动力学性质、作用靶点的认识尚不完全清晰。

已有的研究表明，青蒿素口服吸收迅速，但是吸收不完全，首过作用较强，生物半衰期为2-3小时，主要代谢部位在肝脏。

关于青蒿素在体内的代谢机制以及它如何产生抗疟作用，现在目前占主流的说法是青蒿素的过氧基被活化产生自由基，自由基与疟蛋白形成共价复合物，使疟蛋白失活而产生抗疟活性。过氧桥还原分解形成自由基时需要低价过渡态金属离子的存在，目前公认的与自由基产生有关的金属离子是亚铁离子(Fe2+ )，包括亚铁血红素和游离Fe2+。过氧桥被Fe2+催化断裂后首先产生氧自由基，后经分子重排转化为更具活性的碳自由基，这两种自由基对疟原虫的细胞结构和功能都有破坏作用，但因碳自由基可以直接将许多生物体的大分子烷基化，故现认为青蒿素更有可能通过碳自由基起活性作用。

青蒿素转化为自由基后，在烷化底物存在时以共价键的方式与疟原虫蛋白质结合，使疟蛋白烷基化。当用10-[3H]双氢青蒿素和被感染的红细胞作用时，一

些特别的疟蛋白被识别，其中一种是翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)的类似物。体外实验已证明，有血红素存在时，TCTP可与双氢青蒿素发生共价结合。进一步研究发现，TCTP上有间距约l8um的两个血红素结合位点，它与血红素的亲和力与人的

血清清蛋白类似。TCTP上单个半胱氨酸部分被阻断时，其与血红素的连接不受影响，与药物的结合却减少了1／3。因此，半胱氨酸很可能是双氢青蒿素和TCTP 反应的桥梁，而TCTP很可能就是青蒿素类药物的作用靶点。

也有学者在体外实验中发现，无Fe存在时，青蒿素类药物同样具有选择性的高效抗疟作用。有人在40％一50％的羧基血红蛋白及2％的CO(抑制Fe2+的活性)条件下对青蒿素类药物的抗疟活性进行了测定，发现无Fe2+时青蒿素类药物的抗疟作用没有发生明显改变，故认为青蒿素类药物发挥抗疟作用可能并不需要Fe2+，其抗疟作用的产生也并非自由基参与的结果。

近来，又有很多学者在基因水平上进行研究，认为青蒿素可能通过作用于疟原虫的PfATP6酶而发挥抗疟作用。PfATP6酶是疟原虫体内的一种6型ATP酶——Plasmodium falciparum Ca2+-ATPase,其表达产物是一种膜转运蛋白，是恶性疟原虫基因组中唯一属于肌浆．内质网膜钙离子ATP酶(SERCA)型钙-三磷酸腺苷酶序列(SERCA-type Ca2+-ATPase sequence)的转运蛋白。人体内的SERCA将ca2+排出细胞从而调节人体的Ca2+水平，当它停止工作时，会导致细胞内ca2+水平升高，细胞也随之凋亡。由于SERCA的基因与PfATP6酶的基因具有40％左右的同源性，因此有学者参考SERCA的空间结构利用计算机模拟出PfATP6酶的空间结构，并进一步证明青蒿素在空间结构上与PfATP酶结合的可能性。也有人通过荧光实验证明，青蒿素在不影响其他正常细胞Ca 排出的情况下，通过阻断疟原虫