侵袭性真菌感染诊治中若干问题的探讨

Proven invasive fungal infections
20
Conclusions
Prophylaxis with fluconazole in critically ill patients reduces invasive fungal infections by one-half and total mortality by one-quarter
重要概念的混淆 流行病学的变化 真菌形态学差异 分层诊断的矛盾 警惕疑似的线索 强化拟诊的意识 混合治疗的偏重
一、重要概念的混淆
感染( infection )与定植( colonization ) 深部( deep )和浅部( superficial )真菌感染 系统性( systemic )和局限性( local )真菌感染 侵袭性真菌感染( infection )和真菌病(disease ) 念珠菌病(Candidiasis)和念珠菌血症(Candidemia)
1.感染( infection )与定植( colonization )
感染：微生物传播至宿主，复制、定植和入侵
可以是临床或亚临床 可以不产生确定疾病 但可检测到宿主反应（免疫反应）
定植：宿主体内一处或多处复制而没有感染证据
病原体携带的一种形式 病原体传播的潜在来源
2.深部( deep )和 浅部( superficial )真菌感染
(USA)
资料源于 NHDS, 1996–2003 每 100.000 人群发病率
1996-99 2000 2001 2002 2003
侵袭性念珠菌病 22–24 23 22 23 29
侵袭性曲霉病 2,1–3,4 4,1 3,0 2,6 2,2
12
各种念珠菌感染均具有很高的死亡率
ECMM*对各种念珠菌血流感染患者死亡率的监测结果
念珠菌人血引起的SIRS的表现，甚至出现休克/DIC /MODS。
侵袭性念珠菌病 ( candidiasis)
除了念珠菌血症以外，还有其它常见形式的念珠菌病 如口咽、食道、腹腔、粘膜念珠菌病，少见的慢性播 散性念珠菌病、念珠菌骨髓炎、中枢神经念珠菌病。
真菌性脓毒血症 （fungal septicema）的特点
侵袭性真菌感染
系指真菌侵入宿主，并随之定植和复制。
侵袭性真菌病
真菌侵入人体组织、血液并在其中生长繁 殖，导致炎症反应、组织损害和器官功能 障碍的病理生理过程。
5.念珠菌血症( candidemia) 和 侵袭性念珠菌病 ( candidiasis)
念珠菌血症
( candidemia) = candida septicemia ?
c—无微生物学证据（无法获得标本或者标本的检查结果阴性）
五、警惕疑似线索
危险因素
基础疾病 免疫抑制 干预治疗
临床线索
1、危险因素
➢ 基础疾病：老年(年龄>65岁)、营养不良、肝硬化、胰腺
炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全、严重烧伤／ 创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等。
➢ 免疫抑制：血液系统恶性肿瘤，HIV感染，中性粒细胞缺
+
（Probable）
+
+c
-
拟诊
+
+
-
-
（Possible）
注：a—包括影像学；+：有，-：无； b—肺组织、胸腔积液、血液真菌培养阳； c—除确诊标准外，还包括特异性真菌抗原检测阳性及合格的深部痰标本 连续≥2次分离到同种真菌。
表 1 b 侵袭性真菌病分级诊断标准 （EORTC/MSG修订后）
真菌是第五大常见病原菌（肠杆菌科菌/金黄色葡萄球菌/ 铜绿假单胞菌/凝固酶阴性葡萄球菌）
院内获得性血流感染（BSI）
念珠菌菌属（Candida spp）是第四位常见致病原(占9.5%)
真菌性肺炎中 曲菌属比念珠菌属感染更多见 在严重免疫功能低下患者中(肺移植最多见)
发生率增加的原因
➢ 医疗因素
表 1c 侵袭性真菌病分级诊断标准
诊断级别
危险因素 临床特征 微生物学 组织病理学
确诊(Proven)
+
+
+a
+
拟诊(Probable) +
+
+b
-
疑似(Possible) +
+
-c
-
注：a—胸、腹水、血液真菌培养阳性；经脑室、胸、腹、盆腔引流管／腹膜透析管/导尿管等 留取的引流液真菌培养阳性；合格气道分泌物标本、未留置尿管、或更换尿管前后尿标本，连 续2份培养阳性；脑脊液隐球菌抗原检测阳性。
系统性真菌感染
真菌感染侵犯全身多脏器、组织 可以在疾病开始时就形成 也可由局部病变进展所致
局限性真菌感染
只感染特定器官或组织 可以表现为浅部或深部的感染
霉菌分生孢子
4.侵袭性真菌感染( invasive fungal infection, IFI )和 侵袭性真菌病( invasive fungal disease, IFD )
乏，先天性重度免疫缺陷，实体器官移植和异基因造血干细 胞移植受者。
➢ 干预治疗：
侵入性的操作：机械通气>48 h、留置血管内导管、留置尿 管、气管插管／气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治 疗等。
药物干预治疗：长时间使用广谱抗生素，T细胞免疫抑制治 疗或放疗，长期应用糖皮质激素，多成分输血、全胃肠外营 养等。
40
70.9
30
62.9
65
65.3
C. glabrata
20
10
C. albicans
0
1997-2000 2001-2004 2005-2007 1997-2007
15
Pfaller.M.a,etal。Unpublished data
我国白念珠菌的临床分离率持续居高不下
2001年-2007年期间，中国4大城市5所医院的念珠菌监测结果
抗肿瘤药 免疫抑制剂 广谱抗生素的使用 医用假体和移植的增多 积极的外科手术
➢患者因素
烧伤 粒细胞减少症 HIV感染 胰腺炎
COPD
Epidemiology of sepsis in the US
Martin et al. NEJM(2003)348;1546-1554
11
侵袭性念珠菌病和曲霉病的发病率
诊断级别
宿主因素 a 临床特征 微生物学 组织病理学
确诊(Proven)
-
拟诊(Probable) +
-
+b
+
+
+
-
疑似(Possible)
+
+
-
-
注：a—宿主因素并不等于危险因素，而是识别各例患者易发IFD的特征。 b—确诊不需要宿主和临床，实际上微生物学标本取材部分依赖临床，临床特 征应当 标记+/-。
有明确诱因或白细胞小于1．5×109／L者 感染中毒症状不明显，但有难以解释的病
情恶化
多个部位栓塞、出血或多个脏器受损，无 其他原因解释
多个部位、多种标本检出同一真菌
血培养曲霉菌阳性的患者，极少发现侵袭 性曲霉菌感染的临床、组织病理学或微生 物学的证据。
二、流行病学
ICU内获得性感染中
腹部外科手术：肠壁完整性发生破坏及其手术。
2、临床线索
多粘膜腔道的出血(过早手术止血治疗)
这种出血与基础病无直接关系，也无出凝血机制障碍。
抗生素治疗无效的发热(真菌培养阴性不敢临床诊断)
抗菌素治疗过程中新出现的发热或更换合适抗生素治疗无 效的发热。
不明原因的意识改变(误诊为症状性精神病)
无定位体征，排除脑水肿和电解质紊乱等引起的意识变化。
康唑和伏立康唑的药敏试验。
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Three Patterns of Antifungal Activity
Time Course of Activity
Pharmacodynamic Parameter
Drug class
Polyene
Killing
Cidal
PAE
Long
Type Magnitude
深部真菌感染：侵入内脏、血液、粘 膜或表皮角质层以下皮肤结构
可以是局限性的单一器官感染（如肺念珠菌病、上颌窦 曲霉病等）
也可以系统性的真菌感染(≥2个器官、组织受侵犯（如 播散性念珠菌病、真菌血症等）
浅部真菌感染：仅侵犯表皮的角质层、 毛发和甲板
3.系统性( systemic )和 局限性( local )真菌感染
Peak/MIC
4
Echinocandin Cidal
Long
Peak/MIC
3
Triazole
Static
Long
AUC/MIC
25
Flucytosine
Static
Short
T>MIC
25
Andes D. AAC 2003;47:1179-1186 17
18
Total mortality
19
欧洲7国自1997年9月至1999年12月进行的一项前瞻性研究，分析欧洲念珠菌血症的流行现状，同时评估监测
30天时患者的粗计死亡率状况。
3. Tortorano MA et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:317-22.
Clinical Practice Guidelines for the Management of
candidiasis, ARTEMIS 1997-2007 (n=197,619)
100
% Total number of cases
90
4.8
80
5.4
10.2
6.9 7.5
5.6 8
6
7.2
C. krusei
70
11.5
11.7
11.3
60
C. parapsilosis
50
C. tropicalis
In patients at increased risk of invasive fungal infections, antifungal prophylaxis with fluconazole should be considered.
21
三、真菌形态学上的差异
酵母(yeast)
未 染
(%)
50%
死 45% 亡 40% 率 35%
38.5%
45.0%
41.4%
30% 25%
25.9%
20%
15%
10%
5%
0%
白色念珠菌
光滑念珠菌 近平滑念珠菌
热带念珠菌
(n=1090)
(n=269)
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
(n=263)
(n=140)
*ECMM :The European Confederation of Medical Mycology
白色念珠菌
光滑念珠菌
热带念珠菌
近平滑念珠菌
占 70%
临 床
60%
分 离
50%
酵 母
40%
菌 的
30%
比 例
20%
10%
0%
46.7%
60.1%
54.2%
62.0%
59.4%
57.7% 57.9%
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 年
(%)
2001年至2007年期间，我国5所医院对15281株酵母菌菌株的监测结果。并按CLSI/NCCLS推荐的纸片扩散法进行氟
突发的视力障碍(虽然特征但发生率低)
侵犯眼外肌引起复视，真菌血症常引起眼内炎导致视物模 糊。
絮状渗出性影像学改变(需排除肺瘀血水肿)
胸片或CT检查肺部边界不清、絮状渗出性变化。
危险因素改成宿主因素是否合适
长期使用类固醇激素 过去90天内应用T细胞免疫抑制剂
修订定义确诊标准(临床非必须)
近似于病理诊断或微生物学诊断 只适用于免疫缺陷的患者
表 1a 侵袭性肺真菌病分级诊断标准
诊断级别
危险因素a 临床特征 微生物学 组织病理学
确诊
+
（Proven）
+
+b
+
临床诊断
Candidiasis: 2009 Update by the IDSA . CID 2009;48:503-35.
侵袭性念珠菌感染危险因素 广谱抗菌药 中心静脉导管 静脉高营养 肾脏替代治疗 粒细胞缺乏症 人工装置 免疫抑制剂治疗（包括糖皮质激素，化疗
药物和免疫调节剂）
Species distribution from invasive
单细胞
色
乳酪样菌落
念
芽生孢子无菌丝，有子囊 酵母样菌似酵母，但无子囊有菌丝
珠 菌
仅见孢子提示定植状态
霉菌(mould)
有
多细胞
隔
多形态菌落
膜
有菌丝和孢子
菌
双相型(dimorphic)
丝
在37％ 和体内呈酵母型
在25℃和普通培养基上呈霉菌型
四、分层诊断中的问题
与英文对应的中文名称不恰当 Probable=临床诊断 or 拟诊?
b—直接检查：包括经脑室、胸、腹、盆腔引流管／腹膜透析管/导尿管等留取的引流液镜 检／细胞学检查发现菌丝/菌丝和孢子；呈现真菌成分显示为霉或培养出霉（曲霉、镰刀霉、接 合菌和赛多菌）。间接检查：血浆、血清、支气管肺泡灌洗液曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)阳性 ；除外隐球菌属和接合菌（如根霉、毛霉、犁头霉），血清1,3-β-D葡聚糖(BG试验)检测阳性 ，可以拟诊IFD。