抗生素降阶梯疗法
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重症感染患者的抗菌药物降阶梯疗法
背景
重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。令人担 忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加， 使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾 经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用 抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。
2
传统的初始经验治疗观念...
使用抗生素前留取相应合格标本送病原学检测。
11
降阶梯治疗(De-Escalation Therapy)
第二阶段：当获得病原微生物信息后（一般在用药48~72 小时），如病情得到控制、临床症状改善、体温下降， 此时再根据微生物学检查和药敏的结果，换用相对窄谱 的抗菌药物方案，使之更具有针对性，以减少耐药菌发 生的可能，并优化治疗的成本效益比。
31
“降级” 时选择的药物种类
根据分离的细菌及其敏感性进行选择 根据初始治疗是否使患者有所好转 根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间
个体化 采用多种不同的药物，了解所使用药物的局
限性（抗菌谱和剂量）
32
对于单药治疗选择的考虑
如果培养出非高度耐药细菌是肺炎的病原菌而不 是定殖菌，可根据药敏结果选择抗生素； 如果培养阴性或培养出的不是引起感染的病原菌， 可选择既往成功治疗的药物，如：环丙沙星、 亚胺培南、头孢吡肟或大剂量的左氧氟沙星。 如果患者之前接受过抗生素治疗，应考虑耐药的 可能性。
8
9
降阶梯治疗包括什么？
10
降阶梯治疗(De-Escalation Therapy)
该策略包括两个阶段： 第一阶段：开始即选用广谱、强效、足量的抗生素，或通过联 合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病原微生物。目的在于迅 速杀灭病原微生物，防止患者病情迅速恶化导致多器官功能障 碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数。
联合治疗和单药治疗：起始的抗生素选择应能 适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生， 如果必要联合用药时，联合方案应具有协同作 用。
19
判断可能致病菌-经验性用药的基础
根据临床表现，判断可能的致病菌 迁徙性脓肿——金葡菌、消化链球菌、类杆菌 感染部位组织坏死，恶臭——厌氧菌 脓液呈带荧光的黄绿色——铜绿假单胞菌 感染组织坏死，有黑缘——产黑类杆菌 组织坏死伴黄疸——产气荚膜杆菌
37
小结
不恰当的初始经验治疗可增加死亡率，不要保留广谱抗生 素作为最后治疗手段。 降阶梯治疗策略应尽早进行。 降阶梯治疗应根据患者的具体临床情况，以及当地的细菌 流行病学资料及药敏结果。 降阶梯治疗策略为高度怀疑耐药菌感染者以及具有高度死 亡风险患者获益最多。
3S(streamline therapy，stop use，short course)
存在的问题
由于效果不佳，可能经常要调换抗生素。反复转换 同类抗生素治疗(如在三代头孢中循环)，易导致耐 药菌出现。
结果 病情控制欠佳、住院时间延长、费用增加。
重症病人失去治疗时机，甚至死亡。
Bassetti M, Poulakou G, Ruppe E, et al. Antimicrobial resistance in the next 30 years, humankind, bugs and drugs: a visionary approach.[J]. Intensive Care Medicine, 2017(1):1-12.
6
早期在获得病原微生物信息之前，针对最可能的病 原微生物给与积极的经验性广谱抗生素治疗，能够 降低病死率，这已是国际性的共识，并写入了指南。 但使用抗生素目标是增加危重患者的存活率时防止 细菌耐药性的产生。因此，指南推荐采用降阶梯治 疗的策略。
Levy M M, Rhodes A, Phillips G S, et al. Surviving Sepsis Campaign[J]. Nihon Naika Gakkai Zasshi the Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, 2016, 95(12):2484.
33
有些抗菌药的抗菌谱与致病菌相符，但感染部位 浓度低，难以奏效，还可引起致病菌耐药。 所以，在降级用药时，要熟悉掌握每一种抗生素 的特点，不仅根据病原菌结果，还要结合抗菌药 物对病灶组织是否有较强的穿透力选择抗菌药物， 才能保证抗菌药物在感染部位有足够的浓度，获 得好的疗效。
34
疗程
疗程应个体化。其长短取决于感染的病原体、严重程 度、基础疾病及临床治疗反应等。 一般流感嗜血杆菌10～14天，肠杆菌科细菌、不动杆 菌14～21天，铜绿假单胞菌21～28天，金黄色葡萄球 菌21～28天，其中MRSA可适当延长疗程。卡氏肺孢 子虫14～21天，军团菌、支原体及衣原体14～21天。
7
Kollef研究发现对严重细菌感染，若起始治疗不 当，再换用致病菌敏感的抗生素，并不能提高患 者的生存率。
耐药菌株不断增加，甚至出现交叉耐药的情况下， 在初期阶段使用广谱抗生素不但可提高重症感染 患者的存活率，还能防止产生细菌耐药性，所以， 对重症感染患者采用抗感染降阶梯治疗应是最佳 选择和好的治疗策略。
35
接受降阶梯治疗患者的二重感染率并不增加 所谓降阶梯治疗，不仅指根据药敏结果选择窄 谱抗生素，也指有效控制抗生素治疗的疗程， 因为疗程越长细菌耐药的概率越大。 研究显示VAP患者抗生素治疗14d减至7d，耐药 菌导致的二重感染由24%降至7.7%。
36
抗菌药物降阶梯治疗应用现状
目前大、中城市医院的临床医师，特别是ICU临 床医师对降阶梯治疗有较充分认识，能及时留取 病原体培养标本，抗菌药物合理使用比较规范。 但相当一部分临床医师对降阶梯治疗认识不足， 在实际应用中对适合降阶梯治疗的病例而未采用 该疗法，造成病死率、耐药性或药物费用增加。
Kollef M H, Sherman G, Ward S, et al. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients.[J]. Chest, 1999, 115(2):462474.
选择起始适当治疗时要考虑的因素
患者特点：根据病史、感染部位，严重程度， 医生对疾病恶化及死亡危险性的评估经验性选 择治疗方案。
当地药敏和流行病学资料：根据药敏资料，并 考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有可 能致病菌的经验性治疗方案。
18
选择起始适当治疗时要考虑的因素
起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部 位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行 起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。
25
确定念珠菌感染高危患者的危险因素
中性粒细胞减少症 免疫抑制治疗 腹部手术 长期广谱抗生素治疗 胃肠外营养 中心静脉置管 机体内念珠菌定殖部位超过两个
选择药物
真菌
首选：氟康唑，其次卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康 唑(曲菌、念珠菌、隐球菌等)。
27
初始抗生素经验性治疗失败原因
所选用的抗生素不能全面覆盖病原体
22
早期
中期
肺炎链球菌
流感嗜血杆菌
金黄色葡萄球菌 MRSA
院内肺炎病原菌
肠杆菌 肺克，大肠杆菌
铜绿假单胞菌
晚期
入院天数 135
不动杆菌
10
嗜麦芽窄食单胞菌
15
20
哌拉西林他唑 巴坦
头孢吡肟
左氧氟沙星
亚胺培南 美罗培南
氨曲南 利奈唑胺
头孢他啶 环丙沙星
24
黄勋, 邓子德, 倪语星,等. 多重耐药菌医院感染预防与控制 中国专家共识[J]. 中国感染控制杂志, 2015, 14(1):1-9.
Thank You
例：HAP（医院获得性肺炎）
以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较 为常见；此外，HAP亦常发生于免疫抑制宿主的肺 炎以及其它重危患者。 常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌 氧菌。
21
例：VAP（呼吸机相关肺炎）
由耐药细菌引发VAP的两个危险因素为：VAP之前 机械通气的时间大于7d以及近期（15d）使用过抗菌 药物。 而导致VAP的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假单 胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA 及 ESBLs ，其中90％的致病菌对亚胺培南+阿米卡 星+万古霉素的联合方案敏感。
5
降阶梯治疗（De－Escalation Therapy）策略是在 2001年3月第21届急诊医学和监护医学国际研讨 会和7月在第22届国际化疗会议上提出的。 美国学者Kollef于2001年以“医院获得性肺炎与 降阶梯治疗”为题发表文章，正式使用降阶梯 (de-escalation)治疗一词，表述了重症感染的抗菌 治疗新理念，为改善重症感染患者预后和避免广 谱抗生素过度使用防止耐药之间找到了平衡点。
16
起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低
在一项针对重症监护病房内感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中， 接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低
医院死亡率 (%)
60
p<0.001
50
40
30
20
10
0 全因死亡率
不适当治疗
60
50
p<0.001
40
30来自百度文库
20
10
0 感染相关死亡率
适当治疗
Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.
13
患者特征
病原学特点
细菌感染多 耐药菌株多 革兰阴性菌多 复合感染多 反复感染多 院内感染多
临床特点
来势凶猛 多种器官功能受损 死亡率高
14
耐药菌感染的重要危险因素
基础疾病 近期住院 接受抗生素治疗 长期住老年或慢性病护理院等。
15
降阶梯治疗的第一阶段
一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广 谱抗生素治疗 应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌包 括革兰阴性菌和阳性菌(包括MRSA)，以提高首 次用药成功率。
12
降阶梯治疗适应征
1、重症社区获得性肺炎、脑膜炎以及严重的原 发性和自发性腹膜炎、脓毒症。 2、存在危险因素（曾接受抗生素治疗、住院时 间长、机械通气） 3、具有高危死亡风险的患者（如老年人、合并 多脏器衰竭者、休克、APACHE Ⅱ评分高者） 4、由耐药菌引起的呼吸机相关性肺炎，院内获 得性肺炎。
30
指南推荐，检测降钙素原水平可被用来支持缩短脓毒症 患者抗菌药物治疗的持续时间。 大量的文献表明使用这种方法，可安全的降低抗生素使 用，而对死亡率无不良影响。 但是这必须建立在临床评估的基础上。
Levy M M, Rhodes A, Phillips G S, et al. Surviving Sepsis Campaign[J]. Nihon Naika Gakkai Zasshi the Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, 2016, 95(12):2484.
造成病原体未被覆盖的原因有： 该种病原体在该医院不常见； 感染源控制措施不适当； 患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。
未考虑抗生素在不同患者体内的药动/药效学（PK/PD） 的差异
28
临床疗效的PK/PD 标记参数
Cmax (峰值)
AUC24 MIC
AUC
半衰期
高于MIC时间 时间
MIC Cmin (谷值)
Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46.
降阶梯治疗的第二阶段
根据患者的临床表现（即初始广谱抗生素的 疗效）对于决定是否使用降阶梯治疗、采用 何种药物进行降阶梯治疗及治疗的时间十分 重要。“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以 减少耐药性发生，并优化成本效益比。
背景
重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。令人担 忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加， 使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾 经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用 抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。
2
传统的初始经验治疗观念...
使用抗生素前留取相应合格标本送病原学检测。
11
降阶梯治疗(De-Escalation Therapy)
第二阶段：当获得病原微生物信息后（一般在用药48~72 小时），如病情得到控制、临床症状改善、体温下降， 此时再根据微生物学检查和药敏的结果，换用相对窄谱 的抗菌药物方案，使之更具有针对性，以减少耐药菌发 生的可能，并优化治疗的成本效益比。
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“降级” 时选择的药物种类
根据分离的细菌及其敏感性进行选择 根据初始治疗是否使患者有所好转 根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间
个体化 采用多种不同的药物，了解所使用药物的局
限性（抗菌谱和剂量）
32
对于单药治疗选择的考虑
如果培养出非高度耐药细菌是肺炎的病原菌而不 是定殖菌，可根据药敏结果选择抗生素； 如果培养阴性或培养出的不是引起感染的病原菌， 可选择既往成功治疗的药物，如：环丙沙星、 亚胺培南、头孢吡肟或大剂量的左氧氟沙星。 如果患者之前接受过抗生素治疗，应考虑耐药的 可能性。
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降阶梯治疗包括什么？
10
降阶梯治疗(De-Escalation Therapy)
该策略包括两个阶段： 第一阶段：开始即选用广谱、强效、足量的抗生素，或通过联 合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病原微生物。目的在于迅 速杀灭病原微生物，防止患者病情迅速恶化导致多器官功能障 碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数。
联合治疗和单药治疗：起始的抗生素选择应能 适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生， 如果必要联合用药时，联合方案应具有协同作 用。
19
判断可能致病菌-经验性用药的基础
根据临床表现，判断可能的致病菌 迁徙性脓肿——金葡菌、消化链球菌、类杆菌 感染部位组织坏死，恶臭——厌氧菌 脓液呈带荧光的黄绿色——铜绿假单胞菌 感染组织坏死，有黑缘——产黑类杆菌 组织坏死伴黄疸——产气荚膜杆菌
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小结
不恰当的初始经验治疗可增加死亡率，不要保留广谱抗生 素作为最后治疗手段。 降阶梯治疗策略应尽早进行。 降阶梯治疗应根据患者的具体临床情况，以及当地的细菌 流行病学资料及药敏结果。 降阶梯治疗策略为高度怀疑耐药菌感染者以及具有高度死 亡风险患者获益最多。
3S(streamline therapy，stop use，short course)
存在的问题
由于效果不佳，可能经常要调换抗生素。反复转换 同类抗生素治疗(如在三代头孢中循环)，易导致耐 药菌出现。
结果 病情控制欠佳、住院时间延长、费用增加。
重症病人失去治疗时机，甚至死亡。
Bassetti M, Poulakou G, Ruppe E, et al. Antimicrobial resistance in the next 30 years, humankind, bugs and drugs: a visionary approach.[J]. Intensive Care Medicine, 2017(1):1-12.
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早期在获得病原微生物信息之前，针对最可能的病 原微生物给与积极的经验性广谱抗生素治疗，能够 降低病死率，这已是国际性的共识，并写入了指南。 但使用抗生素目标是增加危重患者的存活率时防止 细菌耐药性的产生。因此，指南推荐采用降阶梯治 疗的策略。
Levy M M, Rhodes A, Phillips G S, et al. Surviving Sepsis Campaign[J]. Nihon Naika Gakkai Zasshi the Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, 2016, 95(12):2484.
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有些抗菌药的抗菌谱与致病菌相符，但感染部位 浓度低，难以奏效，还可引起致病菌耐药。 所以，在降级用药时，要熟悉掌握每一种抗生素 的特点，不仅根据病原菌结果，还要结合抗菌药 物对病灶组织是否有较强的穿透力选择抗菌药物， 才能保证抗菌药物在感染部位有足够的浓度，获 得好的疗效。
34
疗程
疗程应个体化。其长短取决于感染的病原体、严重程 度、基础疾病及临床治疗反应等。 一般流感嗜血杆菌10～14天，肠杆菌科细菌、不动杆 菌14～21天，铜绿假单胞菌21～28天，金黄色葡萄球 菌21～28天，其中MRSA可适当延长疗程。卡氏肺孢 子虫14～21天，军团菌、支原体及衣原体14～21天。
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Kollef研究发现对严重细菌感染，若起始治疗不 当，再换用致病菌敏感的抗生素，并不能提高患 者的生存率。
耐药菌株不断增加，甚至出现交叉耐药的情况下， 在初期阶段使用广谱抗生素不但可提高重症感染 患者的存活率，还能防止产生细菌耐药性，所以， 对重症感染患者采用抗感染降阶梯治疗应是最佳 选择和好的治疗策略。
35
接受降阶梯治疗患者的二重感染率并不增加 所谓降阶梯治疗，不仅指根据药敏结果选择窄 谱抗生素，也指有效控制抗生素治疗的疗程， 因为疗程越长细菌耐药的概率越大。 研究显示VAP患者抗生素治疗14d减至7d，耐药 菌导致的二重感染由24%降至7.7%。
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抗菌药物降阶梯治疗应用现状
目前大、中城市医院的临床医师，特别是ICU临 床医师对降阶梯治疗有较充分认识，能及时留取 病原体培养标本，抗菌药物合理使用比较规范。 但相当一部分临床医师对降阶梯治疗认识不足， 在实际应用中对适合降阶梯治疗的病例而未采用 该疗法，造成病死率、耐药性或药物费用增加。
Kollef M H, Sherman G, Ward S, et al. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients.[J]. Chest, 1999, 115(2):462474.
选择起始适当治疗时要考虑的因素
患者特点：根据病史、感染部位，严重程度， 医生对疾病恶化及死亡危险性的评估经验性选 择治疗方案。
当地药敏和流行病学资料：根据药敏资料，并 考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有可 能致病菌的经验性治疗方案。
18
选择起始适当治疗时要考虑的因素
起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部 位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行 起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。
25
确定念珠菌感染高危患者的危险因素
中性粒细胞减少症 免疫抑制治疗 腹部手术 长期广谱抗生素治疗 胃肠外营养 中心静脉置管 机体内念珠菌定殖部位超过两个
选择药物
真菌
首选：氟康唑，其次卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康 唑(曲菌、念珠菌、隐球菌等)。
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初始抗生素经验性治疗失败原因
所选用的抗生素不能全面覆盖病原体
22
早期
中期
肺炎链球菌
流感嗜血杆菌
金黄色葡萄球菌 MRSA
院内肺炎病原菌
肠杆菌 肺克，大肠杆菌
铜绿假单胞菌
晚期
入院天数 135
不动杆菌
10
嗜麦芽窄食单胞菌
15
20
哌拉西林他唑 巴坦
头孢吡肟
左氧氟沙星
亚胺培南 美罗培南
氨曲南 利奈唑胺
头孢他啶 环丙沙星
24
黄勋, 邓子德, 倪语星,等. 多重耐药菌医院感染预防与控制 中国专家共识[J]. 中国感染控制杂志, 2015, 14(1):1-9.
Thank You
例：HAP（医院获得性肺炎）
以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较 为常见；此外，HAP亦常发生于免疫抑制宿主的肺 炎以及其它重危患者。 常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌 氧菌。
21
例：VAP（呼吸机相关肺炎）
由耐药细菌引发VAP的两个危险因素为：VAP之前 机械通气的时间大于7d以及近期（15d）使用过抗菌 药物。 而导致VAP的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假单 胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA 及 ESBLs ，其中90％的致病菌对亚胺培南+阿米卡 星+万古霉素的联合方案敏感。
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降阶梯治疗（De－Escalation Therapy）策略是在 2001年3月第21届急诊医学和监护医学国际研讨 会和7月在第22届国际化疗会议上提出的。 美国学者Kollef于2001年以“医院获得性肺炎与 降阶梯治疗”为题发表文章，正式使用降阶梯 (de-escalation)治疗一词，表述了重症感染的抗菌 治疗新理念，为改善重症感染患者预后和避免广 谱抗生素过度使用防止耐药之间找到了平衡点。
16
起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低
在一项针对重症监护病房内感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中， 接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低
医院死亡率 (%)
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p<0.001
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0 全因死亡率
不适当治疗
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p<0.001
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0 感染相关死亡率
适当治疗
Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.
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患者特征
病原学特点
细菌感染多 耐药菌株多 革兰阴性菌多 复合感染多 反复感染多 院内感染多
临床特点
来势凶猛 多种器官功能受损 死亡率高
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耐药菌感染的重要危险因素
基础疾病 近期住院 接受抗生素治疗 长期住老年或慢性病护理院等。
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降阶梯治疗的第一阶段
一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广 谱抗生素治疗 应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌包 括革兰阴性菌和阳性菌(包括MRSA)，以提高首 次用药成功率。
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降阶梯治疗适应征
1、重症社区获得性肺炎、脑膜炎以及严重的原 发性和自发性腹膜炎、脓毒症。 2、存在危险因素（曾接受抗生素治疗、住院时 间长、机械通气） 3、具有高危死亡风险的患者（如老年人、合并 多脏器衰竭者、休克、APACHE Ⅱ评分高者） 4、由耐药菌引起的呼吸机相关性肺炎，院内获 得性肺炎。
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指南推荐，检测降钙素原水平可被用来支持缩短脓毒症 患者抗菌药物治疗的持续时间。 大量的文献表明使用这种方法，可安全的降低抗生素使 用，而对死亡率无不良影响。 但是这必须建立在临床评估的基础上。
Levy M M, Rhodes A, Phillips G S, et al. Surviving Sepsis Campaign[J]. Nihon Naika Gakkai Zasshi the Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, 2016, 95(12):2484.
造成病原体未被覆盖的原因有： 该种病原体在该医院不常见； 感染源控制措施不适当； 患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。
未考虑抗生素在不同患者体内的药动/药效学（PK/PD） 的差异
28
临床疗效的PK/PD 标记参数
Cmax (峰值)
AUC24 MIC
AUC
半衰期
高于MIC时间 时间
MIC Cmin (谷值)
Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46.
降阶梯治疗的第二阶段
根据患者的临床表现（即初始广谱抗生素的 疗效）对于决定是否使用降阶梯治疗、采用 何种药物进行降阶梯治疗及治疗的时间十分 重要。“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以 减少耐药性发生，并优化成本效益比。