第二章(房室模型)

模型建立
dc 由假设 2得： -kc d kt dt c(t ) e v 由假设3得： c(0) d/
在此，d=300mg，t及c（t）在某些点处的值见前表， 需经拟合求出参数k、v
用线性最小二乘拟合c(t)
c (t )
y ln c, a1 k , a2 ln(d / v)
t >T, c1(t)和 c2(t)按指数规律趋于零
3.口服或肌肉注射
相当于药物( 剂量D0)先进入吸收室，吸收后进入中心室
吸收室
x0 (t )
中心室
吸收室药量x0(t)
f 0 (t ) V2 c ( t ) ( k k ) c k c 12 13 1 21 2 1 V1 V1 V c 2 (t ) 1 k12 c1 k 21c2 V2
c1 (0) 0, c2 (0) 0 A, B, E
参数估计
各种给药方式下的 c1(t), c2(t) 取决于参数k12, k21, k13, V1,V2
t=0快速静脉注射D0 ,在ti(i=1,2,n)测得c1(ti)
D0 c1 (t ) [( k 21 )e t ( k 21 )e t ] V1 ( ) D0 (k 21 ) t t c ( t ) e Ae 设 , t充分大 1 V1 ( )
k12
k 21
周边室 c2 (t ), x2 (t )
V2
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1 (t ) k12 x1 k13 x1 k21 x2 f 0 (t ) x
k13
排除
2 (t ) k12 x1 k21 x2 x
f0 ~ 给药速率
模型建立 xi (t ) Vi ci (t ), i 1,2 f 0 (t ) V2 c ( t ) ( k k ) c k c 1 12 13 1 21 2 V1 V1 V1 线性常系数 c 2 (t ) k12 c1 k 21c2 非齐次方程 V2
分 析
• 实验：对血药浓度数据 c c 作拟合，符合负指数变化 2 规律
• 理论：用一室模型研
究血药浓度变化规律
c1 0
t
模型假设
1. 机体看作一个房室，室内血药浓度均匀——一室模型 2. 药物排除速率与血药浓度成正比，比例系数 k(>0) 3. 血液容积 v, t=0时注射剂量 d, 血药浓度即为 d/v.
给药方案 解答
一种新药用于临床之前，必须设计给药方案. 药物进入机体后血液输送到全身，在这个过程中不断地 被吸收、分布、代谢，最终排出体外，药物在血液中的浓度， 即单位体积血液中的药物含量，称为血药浓度。 一室模型：将整个机体看作一个房室，称中心室，
室内血药浓度是均匀的。快速静脉注射后，浓度立即上升；然后迅 速下降。
当浓度太低时，达不到预期的治疗效果；当浓度太高，又可能 导致 药物中毒或副作用太强。 临床上，每种药物有一个最小有效浓度c1和一个最大有效浓度c2。 设计给药方案时，要使血药浓度 保持在c1~c2之间。
本题设c1=10，c2=25(ug/ml).
要设计给药方案,必须知道给药后血药浓度随时间 变化的规律。从实验和理论两方面着手： 在实验方面,对某人用快速静脉注射方式一次注 入该药物300mg后,在一定时刻t(小时)采集血药,测得 血药浓度c(ug/ml)如下表:
k c1
c1=10,c2=25
k=0.2347
v=15.02
计算结果： D0 375.5, D 225.3, 3.9
给药方案： D 375 (mg), D 225(mg), 0
4(h)
故可制定给药方案：
D0 375(mg), D 225(mg), 4(h)
由较大的 ti , c1 (ti ) 用最小二乘法定A,
t t ~ c1 (t ) c1 (t ) Ae Be
由较小的
~ ti , c1 (ti )用最小二乘法定B,
参数估计
t , c1 , c2 0
0
D0 c1 (t ) [(k21 )e t ( k21 )e t ] V1 ( )
k 0.2347, v 15.02
给药方案设计
• 设每次注射剂量D, 间隔时间 • 血药浓度c(t) 应c1 c(t) c2
c2 c1 0 t c
• 初次剂量D0 应加大
给药方案记为：D0 , D, 1、 D0 c2 , D (c2 c1 )
2、c1
c2e k 1 ln c2
模型假设
• 中心室(1)和周边室(2),容积不变
• 药物从体外进入中心室，在二室间 相互转移,从中心室排出体外
• 药物在房室间转移速率及向体外排除速率， 与该室血药浓度成正比
模型建立
xi (t ) ~ 药量 ci (t ) ~ 浓度 Vi ~ 容积 i 1,2
f 0 (t )
给药
中心室
c1 (t ), x1 (t ) V1
k01t
f 0 k01 x0
0 (t ) k 01 x0 x x0 (0) D0
x0 (t ) D0 e
代入，解原方程
k0 1t
f 0 (t ) k01 x0 (t ) D0 k01e
t
c1 (t ) Ae
Be
t
Ee
k0 1t
d kt e ln c ln(d / v) kt v
y a1t a2 k a1 , v d / ea2
程序： d=300; t=[0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8]; c=[19.21 18.15 15.36 14.10 12.89 9.32 7.45 5.24 3.01]; y=log(c); a=polyfit(t,y,1) k=-a(1) v=d/exp(a(2)) 计算结果：
0, c2 (0) 0
k0 t t 0t T c1 (t ) A1e B1e k V , 13 1 k12 k 0 t t , 0t T c2 (t ) A2 e B2 e k 21 k13V2 V1 ( k12 k13 ) V1 ( k12 k13 ) A1 , B2 B1 A2 k 21V2 k 21V2
即: 首次注射 375 mg， 其余每次注射 225 mg， 注射的间隔时间为 4 小时。
药物在体内的分布与排除
• 药物进入机体形成血药浓度(单位体积血液的药物量) • 血药浓度需保持在一定范围内——给药方案设计 • 药物在体内吸收、分布和排除过程 ——药物动力学 • 建立房室模型——药物动力学的基本步骤 • 房室——机体的一部分，药物在一个房室内均匀分 布(血药浓度为常数)，在房室间按一定规律转移 • 本节讨论二房室模型——中心室(心、肺、肾等) 和周边室(四肢、肌肉组织等)
进入中心室的药物全部排除
将C1(t)表达式代入,求积分
故 D0 k13V1 c1 (t )dt
A B D0 k13V1
D0 c1 (0) A B V1
( A B ) k13 B A
k 21
k12 k21 k13 k21k13
f 0 (t ) V2 c1 (t ) (k12 k13 )c1 V k 21c2 V 1 1 V1 c 2 (t ) k12 c1 k 21c2 V2
D0 f 0 (t ) 0, c1 (0) , c2 (0) 0 V1
D0 c1 (t ) [( k 21 )e t ( k 21 )e t ] V1 ( ) k12 k21 k13 D0 k12 t t c2 (t ) (e e ) V2 ( ) k21k13

k13
k12 k13 k21
评注：
建立房室模型的目的是研究体内血药浓度的 变化过程，确定诸如转移和排除速率系数等参数， 为制定给药方案和剂量大小提供数量依据。 建模过程是将机理分析和测试分析相结合， 先由机理分析确定方程形式，再由测试数据估计 参数。
选用几个房室建模是一个重要问题，可以先 选择一室模型，其计算非常简单，不满意时再采 用二室或多室模型，甚至非线性房室模型。
对应齐次 方程通解
c1 (t ) A1e B1e t t c2 (t ) A2 e B2 e
t t
k12 k 21 k13 k 21 k13
几种常见的给药方式
1.快速静脉注射
给药速率 f0(t) 和初始条件
t=0 瞬时注射剂量D0 的药物进入中心室,血 药浓度立即为D0/V1
t (h) 0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8
c (g/ml) 19.21 18.15 15.36 14.10 12.89 9.32 7.45 5.24 3.01
给药方案
问 题
1. 在快速静脉注射的给药方式下，研究血药浓度 （单位体积血液中的药物含量）的变化规律。 2. 给定药物的最小有效浓度和最大治疗浓度，设计 给药方案：每次注射剂量多大；间隔时间多长。
2.恒速静脉滴注
0 t T 药物以速率k0进入中心室
f 0 (t ) V2 1 (t ) (k12 k13 )c1 k 21c2 c V1 V1 V c f 0 (t ) k0 , c1 (0) 2 (t ) 1 k12 c1 k 21c2 V2