EMA 和 FDA 生物等效性试验指导原则要点
1.生物等效性研究的统计学指导原则 2018年第103号 2018-10-17
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—1 —1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T—2 —表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
FDAEMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较高变异性药物(highly variable drug，HVD)，按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行BE试验研究，是仿制药一致性评价的重要组成部分。
当某一个药物的药动学参数(Cmax和/或AUC)的个体内变异系数(within subject coefficient of variation，II，代谢产物法等。
一些发达国家的药品监管机构(如FDA，EMA 等) ，在HVD的试验设计、数据分析方法选择、BEL放宽标准、样本量估计等方面进行积极探讨，以期寻求更有效的解决办法。
各国关于HVD研究方法的规定不尽相同、各有千秋，我国CFDA针对HVD的BE研究技术指导原则，在近几年也在注意国际上的进展，但并未细化相关规范。
鉴于此，本文主要以欧洲、美国、中国的药品监督管理机构有关HVD技术指导原则为依据，分别比较各国在HVD的试验设计、数据分析方法和BEL放宽标准等方面的规定，以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起到借鉴和指导作用。
FDA、EMA和CFDA关于HVD的BE指导原则发展历程FDA于2001年颁布《生物等效性评价统计方法指导原则》，介绍了HVD 试验设计和统计方法。
2003年，《口服药物制剂生物利用度和生物等效性研究指研制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》及2016年3月CFDA颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指南原则》都明确了HVD的研究方法和评价思路。
2016年5月，中国食品药品检定研究院组织专家对FDA《特定药物的生物等效性指导原则》有关内容开展了翻译工作，提供185个品种BE试验草案。
该翻译主要涉及我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的首批品种，属于HVD的品种有盐酸普罗帕酮、苯磺酸氨氯地平、盐酸贝那普利、硝酸甘油舌下片和苯妥英钠。
最新仿制药生物等效性试验指导原则
最新仿制药生物等效性试验指导原则引言仿制药是指与已上市的原研药在药物活性、适应症、剂型、规格等方面具有相似性的药品。
为了确保仿制药的质量和疗效与原研药相当，各国药品监管机构为仿制药制定了一系列的生物等效性试验指导原则。
随着科技和临床研究的进步，这些指导原则也在不断更新和优化。
本文将介绍最新的仿制药生物等效性试验指导原则。
一、背景1.仿制药的定义和重要性：仿制药是指已上市的原研药的拷贝，它在药物活性、适应症、剂型等方面与原研药相似。
仿制药的开发可以降低药品的价格，提高药物的可及性，从而使更多患者受益。
2.生物等效性试验的意义：生物等效性试验是判断仿制药是否与原研药具有相似的药物活性和生物利用度的关键方法。
通过生物等效性试验，可以评估仿制药的疗效和安全性，为其上市提供科学依据。
二、国际指导原则的演变1.美国FDA指导原则：美国FDA是全球最早制定生物等效性指导原则的机构之一、其指导原则主要包括剂型、缓释制剂、高风险药物等方面的要求。
2.欧洲EMA指导原则：欧洲EMA制定的指导原则相对较全面，包括药物代谢酶和运输蛋白的相互作用等方面。
3.中国CFDA指导原则：中国药品监管机构在近年也逐渐完善了仿制药的生物等效性试验指导原则。
其中包括剂型评价、生物等效性试验的设计和评价等多个方面。
三、最新指导原则的内容1.剂型评价：新的指导原则对剂型的要求更加严格，要求仿制药的剂型与原研药具有相似的溶出性和渗透性。
此外，原研药和仿制药的外观、尺寸、包装等方面也要求相似。
2.生物等效性试验的设计和评价：指导原则对生物等效性试验的设计和评价做了详细的规定。
例如，要求试验采用随机交叉设计，试验组和对照组的受试者应具有相似的人种、性别和体重分布等。
3.生物等效性的判断标准：新的指导原则对生物等效性的判断标准也进行了修订。
除了常规的评价指标（如Cmax、AUC等），还要求对药理学效应等指标进行评价，并针对不同药物类别提出了不同的评价要求。
美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》高变异性药物生物等效性
定， 为我国仿制药质量和疗效一致性评 价工作提供借 鉴和帮 助。方法 ： 从剂 型、 给药 方式 、 试验设 计、 受 试者选 择、 给 药条件 、 检
Ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｉｃ ｆ Ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｓ Ｒｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ Ｈｉ ｇ ｈ ｌ ｙ Ｖａ ｒ ｉ ａ ｂ ｌ ｅ Ｄｒ ｕ ｇ ｓ
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测物质选择 、 豁免条件 、 体外溶 出试验等多个方面对美 国 Ｆ Ｄ Ａ公 布的高变 异性药物 《 特定 药物 的生物等效 性指导原 则》 进 行详
细分析 ， 并特别指出涉及我国仿制药质量与疗效一致性评价首批品种的高变异性药物。结果 ： 美国Ｆ Ｄ Ａ公布 的涉及高变异性药
物《 特定 药物的生物等效性 指导原则 》 对具体化学仿制药 的生物等效性评价从多个方面进行较 为详细 的６ ， Ｖ ｏ １ ． ３ ３ ， Ｎ ｏ ． ５
一致性评价_FDA,WHO和EMA关于基于BCS的生物等效性豁免异同
一致性评价| FDA，WHO 和EMA 关于基于BCS的生物等效性豁免异同2016-04-22 度衡之道体生物等效性研究是证明制剂之间治疗等效性的一种手段。
随着BCS 概念的提出和不断得到论证，越来越多的监管机构开始考虑并接受基于BCS 的生物等效性豁免，特别是中国国家局刚刚发布的，更是激起了中国药企的学习的热情。
我们了解一下最具权威性的FDA、WHO 和EMA 的指导原则。
指导原则发布的历史监管机构将BCS 应用于生物等效性豁免最早可追溯到1995 年。
美国FDA 最早对原料药进行BCS 分类，目的是允许工艺放大和上市后变更的产品豁免生物等效性研究。
当时，仅仅是上市后制剂的变更才考虑应用BCS 分类豁免生物等效性研究。
随着对BCS 了解的不断加深，基于BCS 的生物等效性豁免的应用围也得以拓宽。
2000 年8 月，FDA 发布了将BCS 应用于速释固体口服制剂的生物等效性豁免的指导原则。
随后，其他监管机构开始接受这一理念并发布了相应的指导原则，例如WHO 于2006 年发布的Technical Report SeriesNo．937，其中Annex 7 和Annex 8 引入了基于BCS 的生物等效性豁免，EMA 于2010 年发布的生物等效性研究指南也引入了类似容。
BCS 和基于BCS 的生物等效性豁免1. 什么是BCSBCS 全称为biopharmaceutics classification system，国一般译作生物药剂学分类系统，是根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。
对于口服固体速释制剂而言，原料药的溶解性、渗透性和制剂的溶出度这 3 个方面基本决定了药物在体的吸收速度和程度。
根据FDA指导原则的定义，原料药按照BCS 可分为以下几类: BCS Ⅰ: 高溶解性-高渗透性; BCS Ⅱ: 低溶解性-高渗透性; BCS Ⅲ: 高溶解性-低渗透性; BCS Ⅳ: 低溶解性-高渗透性。
生物等效性研究的统计学指导原则
周期 1 T R 2 R T 3 T R 4 R T
的样本量估计可参考一般连续型变量的样本量计算公式。 如果使用的分析方法没有明确的样本量计算公式， 也可以采 用计算机模拟的方法估计样本量。 （三）受试者脱落 为了避免研究过程中因受试者的脱落导致样本量不足， 申请 人在进行样本量估计时应考虑适当增加样本量。 一般情况下，试验开始后不应再追加受试者。已分配随机号 的受试者通常不可以被替代。 （四）残留效应 使用交叉设计进行 BE 研究通过每个受试者自身对照来增加 比较的精度， 其基本假设是所比较的制剂在下一周期试验时均不 存在残留效应，或残留效应相近。如果交叉设计中存在不相等的 残留效应，那么对于 GMR 的估计可能有偏。 研究设计时应避免发生残留效应。如果发现存在残留效应， 申请人应当分析产生的可能原因，提供相应的判断依据，评估其 对最终结论的影响。 三、数据处理和分析 （一）数据集 数据集事先需要在方案中明确定义， 包括具体的受试者剔除 标准。一般情况下，BE 研究的数据集应至少包括药代动力学参 数集（ Pharmacokinetics Parameter Set，PKPS） 、生物等效性集 （Bioequivalence Set， BES） 。 用于不同药代动力学参数分析的受 试者数量可能不同。 药代动力学参数集（PKPS） ：包括接受过至少一次研究药物 的受试者中获得的药代动力学参数数据集。 本数据 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计 序列 1 2 2.平行组设计 在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物） ，也可以使用 平行组设计。 平行组设计因个体间变异给试验带来的影响较交叉 设计大，应有更严格的受试者入选条件，如年龄、性别、体重、 疾病史等， 且需使用合理的随机化方案确保组间的基线水平均衡 以得到更好的组间可比性。 3.其他设计 如果采用适应性设计等其他设计方法，可参考《药物临床试 验的生物统计学指导原则》 ，且应事先与监管机构沟通。 （二）样本量 试验前需充分估计所需的样本量，以保证足够的检验效能， 并在试验方案中详细说明样本量估计方法和结果。使用 ABE 方 法进行生物等效性分析时，应基于明确的公式合理估计样本量。 不同的设计，对应的样本量估计公式不同。 交叉设计的样本量需考虑的因素包括： （1）检验水准 α，通 常为双侧 0.1 （双单侧 0.05） ； （2） 检验效能 1-β， 通常至少为 80%； （3）个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation， CVw%） ，可基于文献报道或预试验结果进行估计； （4）几何均值 比（Geometric mean ratio, GMR） ； （5）等效性界值。平行组设计
生物等效性实验指导原则
生物等效性试验生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别,但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。
按照《药品注册管理办法》的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。
《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
生物等效性原理及原则
生物等效性原理及原则生物等效性试验原理和原则1.背景美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。
首先，美国国会授予美国药典（US P）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。
尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。
其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。
最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。
FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。
所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。
表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。
根据联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR 320.21(a))。
如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。
根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD药品治疗等效。
BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。
（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。
除了常规的化学、生产和质控（CMC）检测，NDA的活性原料药还应当通过恰当的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他对质量有重要影响的特性。
ANDA的申办方应该尽可能的、恰当的使用药典各论的内容，尝试重复建立RLD的重要的质量特性。
当必要的信息不可获得时，申请人可以尝试依靠体外的溶出实验确保批间一致性。
对于外用的皮肤给药的原料药和制剂，参照FDA公布的CMC指导原则，通常可以保证药品的鉴别、规格、质量、纯度和效力。
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究的指南比较
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较高变异性药物(highly variable drug.HVD).按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行BE试验研究.是仿制药一致性评价的重要组成部分。
当某一个药物的药动学参数(Cmax和/或AUC)的个体内变异系数(within subject coefficient of variation.CVWS)≥30%.称之为HVD。
HVD涉及许多治疗领域.代表性药物有泮妥拉唑、普罗帕酮、阿托伐他汀、帕罗西汀、红霉素、美他沙酮、伊曲康唑等。
据统计.FDA申报BE的药物中约15%~20%符合HVD特征。
通常.变异的70%来自药物处置的贡献.30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。
药物处置因素包括吸收( 跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率等) 、药物代谢(诱导、抑制、肝血流等) 、排泄(肾血流等) 、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、溶解性、渗透性等。
HVD采用常规数据分析方法和BE判别标准时.由于个体内差异较大.极可能导致发生统计学上的II类错误.即生产者风险(producer risk) 。
HVD即使采用参比制剂自身比较.也存在生物不等效风险.研究难度大.一直困扰着研究者。
HVD通常具有治疗窗宽、安全范围大的特点。
调整传统BE判定标准.既可以降低受试者数量.又可以减少由于受试者来源问题以及使更多健康人群参与药物试验而带来的伦理问题。
为了解决HVD生物不等效的高风险性.药学研究者和统计学家提出多种解决办法.包括: 增加样本量2×2设计、重复交叉试验设计、多剂量试验设计、多组试验设计、静态放宽等效性限值(bioequivalencelimit.BEL) 、固定样本量放宽等效性限值、比例标化的平均生物等效性、尿药参数法、代谢产物法等。
一些发达国家的药品监管机构(如FDA.EMA 等) .在HVD的试验设计、数据分析方法选择、BEL放宽标准、样本量估计等方面进行积极探讨.以期寻求更有效的解决办法。
生物等效性实验的指导原则
质量标准——药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则2007-10-26 15:26【大中小】【我要纠错】生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计—1 —周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂(T）与参比制剂（R)的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径)申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性(Average Bioequivalence， ABE）方法.平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法.例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence,PBE)方法,以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则.二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法.交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
—1 —两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计序列周期121T R2R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复(如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列)，见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计序列周期1231T R R2R T R3R R T表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计序列周期12341T R T R—2 —序列周期12342R T R T2。
FDA_WHO和EMA关于基于生_省略_统的生物等效性豁免指导原则的比较_高杨
2861［作者简介］高杨，男，硕士，主管药师，从事药品审评工作。
联系电话:(010)68585566，E-mail :gaoy@cde．org．cn 。
·新药申报与审评技术·FDA ，WHO 和EMA 关于基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免指导原则的比较高杨1，耿立冬2（1国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038；2国家知识产权局专利审查协作北京中心，北京100080）［摘要］本文比较了FDA ，WHO 和EMA 各自发布的关于基于生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system ，BCS ）的生物等效性豁免的指导原则。
结果表明它们的基本理念都源于Amidon 等提出的BCS 理论，因此豁免的基本原则和考虑因素保持一致，但一些重要概念和豁免标准存在较大差异，WHO 和EMA 拓宽了FDA 关于生物豁免应用的范围。
文中总结了运用基于BCS 的生物等效性豁免时需考虑的主要因素并进行了讨论，希望有助于深入理解这一科学理念并尽快在中国实施。
［关键词］生物药剂学分类系统；生物等效性豁免；生物等效性；速释；药品注册［中图分类号］R95［文献标志码］C［文章编号］1003－3734（2012）24－2861－09Comparison and discussion of FDA ，WHO and EMA guidelineson BCS-based biowaiverGAO Yang 1，GENG Li-dong 2（1Center For Drug Evaluation ，State Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ；2Patent Examination Cooperation Center of The Patent Office ，SIPO ，Beijing 100080，China ）［Abstract ］This article compares the guidelines issued respectively by FDA ，WHO and EMA．The results show that their basic principles and considerations on biowaive are same because their theoretical basis are from the same BCS theory proposed first by Amidon et al ．However different agencies hold different points on some important concepts and biowavier criteria which let WHO and EMA broaden the scope of application of biowaiver．This paper summarizes the factors needed to consider when applying BCS based biowavier ，hoping to help the Chinese regula-tory agency and pharmaceutical companies to deeply understand and implement these scientific concepts as soon as possible．［Key words ］biopharmaceutics classification system （BCS ）；biowaiver ；bioequivalence ；immediate re-lease ；drug registration体内生物等效性研究是证明制剂之间治疗等效性的一种手段。
FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)介绍
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍作者李丽张玉琥部门化药药学二部正文内容2013年12月美国食品药品监督管理局（FDA）颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）。
该指导原则修订并替代了两个既往指导原则（即《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》（2003）和《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》）中有关仿制药BE研究的内容。
相比2003版《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，本指导原则主要在以下方面进行了更新：1．适用于BE研究，未涉及BA研究的有关内容。
2．适用于仿制药（ANDA）申请及其补充申请。
3．系统整合了餐后BE研究的相关内容。
4．具体技术要求的完善：1)系统归纳了三种BE试验设计方案及其适用范围。
2)明确了受试者的选择要求。
3)强调进行稳态研究的试验设计主要出于安全性考虑，因而入选正在接受药物治疗的患者进行多次给药药动学达稳态的BE临床试验。
4)对于半衰期较长的（24小时以上）药物，如果药物分布和清除个体内变异较大，明确说明不能截取部分AUC来评价药物暴露量。
5)如果因为在给药后短时间内（5-15分钟）未采集早期的样本，导致首个样本即为Cmax，则一般不应将该受试者的数据纳入统计分析。
6)特殊问题点考虑到了酒精对非常释制剂可能的影响，以及内源性化合物BE研究的相关问题。
7)试验设计的一般原则中整合了餐后BE的研究技术要求（包括适用范围，研究方案设计，以及撒布性给药方式和特殊饮料送服药物的情况）以及其标准餐的要求。
总体上看，该指导原则对仿制药BE研究的思路更清晰，要求更具体，更具有可操作性。
但仍有些问题未明确解决方案，如窄治疗窗药物的BE研究，不进入循环系统的局部给药的药物的BE研究等。
EMA指导原则
EMA指导原则EMA指导原则是欧洲药品管理局（EMA）制定的指导药品评估和监管的准则。
EMA是一个独立机构，负责协调和监督欧洲联盟内药品的评估、监管和安全性管理。
EMA指导原则旨在确保药品的质量、安全性和疗效，并为药品开发者、监管机构和医疗社区提供指导。
以下是EMA指导原则的主要内容：1.遵循良好的药品生产标准：EMA要求药品开发者遵守药品质量管理系统（GMP）的标准，以确保药品的生产、质量控制和分发过程符合国际标准。
2.临床试验设计和执行：EMA指导原则对临床试验的设计和执行提出了具体要求，要求临床试验应该合理、有力地支持药品的安全性和疗效。
3.评估药品的质量、安全性和疗效：EMA指导原则明确药品评估的要求和程序，包括全面评估药品的质量、安全性和疗效，并进行风险权衡，以确保药品对患者的益处大于风险。
4.了解药品的安全性：EMA要求药品开发者、监管机构和医疗社区积极报告药品的不良反应和安全问题，并及时采取措施保障药品的安全性。
5.促进药品的合理使用：EMA指导原则强调药物治疗的合理使用，包括药物的适应症、使用剂量和疗程、适应症外使用等方面的指导。
6.孕妇和儿童药物研究：EMA指导原则鼓励药品开发者开展针对孕妇和儿童的药物研究，以确保药物在这些特殊人群中的安全性和疗效。
7.药物品种比较：EMA指导原则要求药品开发者对新的药物与现有的药物进行比较，确保新药物的优势和疗效明确。
8.增强公众参与：EMA倡导增强公众对药品评估和监管的参与，促进透明度和可信度。
总之，EMA指导原则为药品开发者和监管机构提供了明确的指导，确保药品的质量、安全性和疗效。
同时，EMA也与公众进行互动，促进药品评估和监管的透明度和可信度。
这些原则有助于提高药品的研发和推广。
【免费下载】FDA新药生物利用度和生物等效性试验指导原则更新要点
2014年FDA新药生物利用度和生物等效性试验指导原则更新要点 美国FDA在2013 年12 月发布的《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），以及2014年 3 月发布的《新药（IND/NDA）进行生物利用度和生物等效性研究的指导原则》（草案），（下文简称《新药BA/BE 指导原则》）。
标志着对新药BA/BE 研究和以药代动力学方法进行仿制药BE 研究分别颁布了各自相应的指导原则。
《新药BA/BE 指导原则》更新并替代了2003版BA/BE 指导原则中有关新药申请及其补充申请中涉及的BA/BE 研究的内容，但不包含仿制药BE研究和生物制品上市申请（biologicslicense applications，BLA）的相关内容。
《新药BA/BE 指导原则》也不包含考察进食对BA/BE 的影响的相关内容，这部分内容须参照FDA2002 年12 月颁布的《饮食对生物利用度的影响以及餐后生物等效性》指导原则（下文简称food-BA fed-BE 指导原则）。
需要进行说明的是，虽然美国的相关法规中没有对新药进行BA/BE 研究的明确要求，但有时新药进行BA/BE 研究可以支持其安全性和有效性评价，所以新药BA /BE 研究结果的解释需要更多地考虑其临床有效性和安全性。
为了便于读者理解，《新药BA/BE指导原则》将 2 个或多个制剂的相对生物利用度研究称为新药的生物等效性研究。
与2003 版BA/BE 指导原则相比，《新药BA/BE 指导原则》在多个方面进行了更新和扩充。
主要更新要点依次为： ①扩展了对缓释制剂（extendedrelease，ER）部分的要求。
②增加了对合并用药/复方制剂的要求。
③增加了含酒精饮料对非常释制剂（modified release，MR）影响的考察要求。
④增加了对内源性物质的有关要求。
⑤增加了对高变异药物的要求。
⑥明确了需要进行多次给药（multipledose，MD）稳态BA 研究的情况。
FDA仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则介绍
３６２中国临床药理学杂志第２５卷第４期２００９年７月（总第１２０期）ＦＤＡ仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则介绍ＩｎｔｅｒｐｒｅｔｉｏｎｏｆＦＤＡｇｕｉｄａｎｃｅｏｎｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎｏｆｓｕｍｍａｒｙｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｄａｔａｆｏｒａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄｎｅｗｄｒｕｇａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ张星一１”，张艳晶２，温宝书１（１．国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京１０００３８；２．沈阳药科大学药学院，沈阳１１００１６）ＺＨＡＮＧＸｉｎｇ．ｙｉ１ｒ，ＺＨＡＮＧＹａｎ－ｊｉｎ９２，ＷＥＮＢａｏ．ｓｈｕｌ（１．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３８，Ｃｈｉｎａ；２．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａ－ｃｅｕｔｉｃｓ，ＳｈｅｎｙａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉ—ｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１００１６，Ｃｈｉｎａ）收稿日期：２００９—０５—１２修回日期：２００９—０５—２７作者简介：张星一（１９７６一），男，主管药师，主要从事约品技术审评通讯作者：温宅书，副主任药师Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６．１０２Ｅ．ｍａｉｌ：ｗｅｎｌⅪ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．∞摘要：美国ＦＤＡ于２００９年４月１６日颁布了《仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则》，规范了仿制药申请提交生物等效性资料和相关研究数据的要求，这对我国的现实国情比较有借鉴意义，可资业内同仁参考。
关键词：仿制药；生物等效性；指导原则中图分类号：Ｒ９５４文献标识码：Ｃ文章编号：１００１—６８２１（２００９）０４—０３６２—０４在仿制药的研究与开发中，生物等效性研究（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｓｔｕｄ—Ｙ，ＢＥ）是经常用到的考察仿制药品与原研药品在药物进入体内的速度和量的方面，能否达到一致的主要手段之一。
按照国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）的法规要求，大部分的口服仿制药品均需进行该项研究。
米拉贝隆生物等效指导原则
米拉贝隆生物等效指导原则
米拉贝隆生物等效指导原则是一种用于衡量和验证生物药物的等效性的指导原则。
该原则是由欧洲药品管理局（EMA）制
定的，用于指导申请人在开发和批准生物药物时的评估和比较。
该指导原则的主要目标是确保生物药物（包括生产方式不同或来源不同的相似生物制品）在质量、安全性和疗效方面的等效性，并支持其在市场上的可替代性。
米拉贝隆生物等效指导原则要求申请人在评估生物药物等效性时考虑以下方面：
1. 质量：首先要确保生物药物的质量特性相似，包括结构、性质和杂质的相似性。
2. 非临床评估：申请人需要进行非临床评估，比较生物药物的药效学、药代动力学和药物毒理学。
这些评估可以提供关于生物药物是否在体内的行为和效果方面的等效性的证据。
3. 临床评估：申请人需要进行临床试验以评估生物药物的临床疗效和安全性。
这些试验应该设计成能够检测到差异，如果有的话，并提供有关两种药物在患者身上的效果是否相似的证据。
4. 切换研究：对于已经上市的生物药物，如果有其他相似的药物上市，申请人需要进行切换研究以评估患者从一种药物切换到另一种药物时的安全性和效果。
以上是米拉贝隆生物等效指导原则的一些主要内容。
这些原则旨在确保生物药物的质量和等效性，并提供给医生和患者可以选择的治疗选项。
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EMA 和FDA 生物等效性试验指导原则要点制剂生物等效的基本原则是上世纪90 年代初确定的，即受试制剂和参比制剂主要药动学参数（AUC 和Cmax）几何均值比的90% 置信区间应落在80%~125% 之间。
美国、日本、欧盟、加拿大和南非等国相继制定了各自的指导原则。
中国药典2000 年版首次制订了《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》，国家药品监督管理局药品审评中心也在2005 年3 月推出了《化学制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》。
欧盟于1992 年6 月颁布了首个生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究指导原则，2001 年7 月颁布了《对生物利用度和生物等效性研究的说明》。
2010 年1 月EMA 颁布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则》，对既往指导原则做了修订。
该指导原则仅适用于仿制化学药品的普通制剂，不包括调释制剂、透皮制剂、经口吸入制剂以及无法用药物浓度证明生物等效性，需要药效动力学或临床终点试验证明等效的药物制剂。
FDA 于2003 年颁布了《口服制剂生物利用度/ 生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，另外，针对具体药物，FDA 均给出了具体的指导意见。
2007 年FDA 又颁布了《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》，作为对上一个指导原则的补充。
2013 年12 月FDA 颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），该指导原则修订并拟替代前两个指导原则中有关仿制药BE 研究的内容。
该指导原则也适用于缓控释制剂的BE 试验。
相对于EMA 的指导原则，FDA 的指导原则更加细致、具体和严格。
本文通过对EMA 和FDA 指导原则的要点进行比较，介绍国外对口服制剂生物等效性研究的新规定和观点，以及对我国相应领域的启示。
1 生物等效性试验设计EMA 和FDA 指导原则中，标准的设计都是2?2 的双周期交叉试验设计。
对于长半衰期药物，也可以接受平行设计，但不同治疗组别的人口学基线值应该相当，如年龄、体重、性别、种族、吸烟情况和代谢能力等。
因此在平行试验设计中，有必要筛查受试者特定药物代谢酶的基因型或表型，对受试者合理分组。
对于高变异药物，推荐使用重复交叉试验设计，以准确评价制剂的个体内变异情况。
一般认为单次给药能更敏感地比较药物释放进入系统循环的制剂间差异，所以指导原则建议采用单次给药试验。
在EMA 指导原则中，有两种情况可接受多次给药的BE 试验，一是出于安全性/ 耐受性原因，只能在患者进行研究，而患者无法停止用药；二是由于分析方法检测灵敏度不够，需要多次给药达到较高的浓度。
在后一种情况下，如果没有溶解度和安全性的限制，也可单次给予高于临床的剂量进行BE 试验。
而FDA 指导原则规定，只有在第一种情况时可接受多次给药的BE 试验。
2 选择受试者EMA 和FDA 均建议优先选择健康志愿者，但出于安全性原因，可选择患者进行生物等效性研究。
均要求有足够的受试者例数，以保证试验的把握度。
EMA 对受试者例数的要求是不少于12 例，认为在大多数情况下健康志愿者体内模型足以检测制剂的差别，并允许将结果外推到参比药品被批准治疗的群体（老年人、儿童、肾或肝功能受损患者等）。
FDA 新的指导原则要求生物等效性试验受试人群具有代表性，要考虑年龄、性别和种族等因素，如果试验药物的适用人群包括不同性别，则受试人群应有相似的男女比例，如果试验药物主要用于老年人，则建议尽可能多地入选60 岁以上的老年志愿者。
对于高变异药物采用比例标化的平均生物等效性试验时，FDA 要求例数不少于24 例。
3 选择参比药品按照EMA 要求，参比制剂应该是在欧盟已经获得上市授权的药品，并具有的全面的药效和安全性资料。
因此原研产品的最初批准剂型应该是首选。
FDA 对于参比制剂的选择很明确，在处方药及非处方药的目录中，FDA 规定了参比药品目录，以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。
每个品种的参比药品都非常明确，给出了特定药厂和特定规格。
EMA 和FDA 都要求受试制剂药物含量与参比制剂药物含量差值小于5%，对于BE 试验中的药品，FDA 要求要保存足量的留存样品。
4 选择空腹或餐后服药EMA 认为空腹条件在评价制剂差别时最敏感，一般只要求空腹给药下的试验。
但如果参比制剂注明餐后给药，则一般在餐后条件下进行BE 试验。
如果餐后给药仅仅是为了避免患者长期用药出现耐受性问题，则也可以接受空腹条件的BE 试验；如果是基于药动学原因导致药物暴露量显著不同而采用餐后给药方式时，则只能进行餐后给药的BE 试验。
对于特殊剂型特征的药品（如微乳、固体分散体），生物等效性试验需要既在空腹也在餐后条件进行，除非药品必须仅在空腹或仅在餐后服用。
FDA 新的指导原则整合了餐后BE 研究的相关内容。
要求除空腹给药外，还要进行餐后给药的BE 试验，除非参比药品说明书明确规定空腹给药。
对于只能餐后给药的立即释放制剂，除餐后给药外，只要没有严重不良事件的风险，也要做空腹给药BE 试验。
因此，按照FDA 的要求，大部分药物均需要进行空腹和餐后两种条件下的BE 试验。
而对于缓释制剂，均要求在空腹和餐后两种条件下进行单次给药的BE 试验。
在FDA 新的指导原则中，对于食物组成与EMA 要求相似，只规定食物的热量和脂肪含量，以及试验用餐中，蛋白、糖类和脂肪的热量比例。
不再推荐相应的食谱，因此可以根据试验地点的饮食习惯选择食物组成。
5 选择检测物质5.1 原形或代谢物原则上，评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度，即使是非活性前药，这已得到共识。
按照EMA 的要求，如果已经测了母体药物，则不需要检测活性代谢物。
但FDA 要求，当主要代谢物由系统前代谢形成（如首过效应，肠壁或肠腔代谢）且对药物安全性或疗效有显著影响时，需要检测该代谢物，但仅对原形药物进行生物等效性评价，代谢物只作为支持数据。
特殊情况下，如非活性前药血浆浓度很低，并且快速清除，导致难于证明母体化合物的生物等效性时，或者试验研究药物母体化合物的分析方法不能改进（即使在高剂量下），可考虑用活性代谢物或主要代谢物进行BE 评价。
5.2 对映体或外消旋体通常推荐用非手性的方法进行生物等效性研究。
按照FDA 的要求，同时满足以下 4 种情况时才需要对映体选择性分析：①两对映异构体药效不同。
②两对映异构体药动学不同。
③两对映异构体中占少数的异构体发挥主要疗效。
④至少有一个对映异构体吸收过程呈现非线性（随着药物吸收速率的变化，两对映异构体浓度比例发生改变）。
6 内源性物质的生物等效性试验如果试验药物和内源性物质结构相同，则应该用基线校正来计算药动学参数，以使药动学参数计算反映给药后增加的浓度。
而对于基线校正的方法。
用得最多的校正方法是给药后测得浓度减去基线浓度，而基线浓度一般为给药前 3 个以上浓度水平的均值。
EMA 推荐标准缩减基线校正法，即减去个体的内源性物质给药前浓度的均值，或者减去个体给药前内源性AUC。
也有人用内源性物基线水平的对数值进行校正。
比较成熟的办法是在给药前检测不同时间点内源性物质水平，以获得有昼夜节律的基线值，给药后浓度用相应时间点的校正值。
这个方法与FDA 推荐的方法相似，即对于由机体产生的内源性物质，建议给药前根据药动学特征多点测定基线值，从给药后的血药浓度中减去相应的基线值。
若经过基线校正后血药浓度出现负值，则以零计。
校正前和校正后的数据应分别进行药动学参数计算和统计分析。
采用校正后的数据进行生物等效性评价。
FDA 强调对来源于食物的内源性物质，试验中控制饮食的必要性。
EMA 建议考虑超治疗剂量给药，只要该剂量能被很好耐受，使给药后增加的超过基线的浓度能被可靠测定。
不管何种校正方法，都应该在试验前规定。
7 关于窄治疗指数药物EMA 对治疗指数窄的药物比较严格，AUC 的等效性标准缩窄至90%~111.11%，在Cmax 对安全性、药效或药物浓度监测特别重要的情况下，同样适用于上述范围。
FDA 在2012 年前对窄治疗指数药物的接受标准仍然是80%~125%。
而目前FDA 推荐的是比例标化的方法，在等效性限值90%~111% 基础上根据参比制剂的变异度放宽标准。
当参比制剂的个体内变异CV≤10% 时，等效性限值为90%~111%；CV 在10%~21% 之间时，等效性限值比80%~125% 窄；CV 大于21% 时，等效性限值为80%~125%。
另外要求受试制剂和参比制剂的个体内变异比值swT/ swR≤2.5。
基于这一要求，只能采用完全重复的交叉试验设计（4 周期）。
FDA 推荐的窄治疗指数药物的生物等效性评价具体算法见华法林片生物等效性的指导意见。
8 其他EMA 的指导原则可以接受两阶段试验设计，但要求必须在试验方案中预先规定，为减少I 类错误的发生，要规定调整后显著性水平。
在分析第1 阶段以及第 1 和第2 阶段合并的数据时，使用94.12% 置信区间是可以接受的。
EMA 和FDA 都对数据的剔除做了说明，如呕吐和腹泻、非零基线浓度大于Cmax 的5% 以及AUC(0?t) 覆盖AUC(0??) 少于80% 的数据处理。
新版的FDA 指导原则指出：对于半衰期较长的（24h 以上）药物，如果药物分布和清除个体内变异较大，明确说明不能截取部分AUC 来评价药物暴露量。
因为在给药后短时间内（5~15min）未采集早期的样本，导致首个样本即为Cmax，则一般不应将该受试者的数据纳入统计分析。
另外，特殊问题点考虑到了酒精对非常释制剂可能的影响。
原文见：张逸凡，钟大放. 欧美国家口服固体制剂生物等效性试验指导原则的要点和启示[J]. 中国新药杂志，2014,23（13）：1501-1505.。