不对称合成及拆分讲解学习
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不对称合成PPT课件
.
2
不对称合成的定义
• Morrison和Mosher提出了一个广义的 不对称合成的定义：一类反应，其中底 物分子整体内的非手性单元经过反应剂 作用，不等量地生成立体异构体产物的 手性单元。也就是说，不对称合成是这 样一个过程，它将潜手性单元转化为手 性单元，使得产生不等量的立体异构产 物。所说的反应剂可以是化学试剂、溶 剂、催化剂或物理力(诸如圆偏振光)。
PhCH2 N
H 1) LDA
OCH3 2)R-X
PhCH2 H
H
N
Li OCH3
RX
H3O+
O R
RX=Me2SO4,e.e.82% RX=n-C3H7I,e.e.95%
.
23
5）手性腙体系
SAMP:
N
OCH3
NH2
RAMP:
N
OCH3
NH2
O
H R
N NH2 OCH3
R' N N
R
H
1) LDA, THF OCH3
第七章 不对称合成
• 不对称合成的重要性 • 不对称合成的定义和分类 ---非对映择向合成 ---对映择向合成 ---双不对称合成 ---绝对不对称合成 • 不对称合成的效率
.
1
不对称合成的定义
• 1894年 Fischer首次使用“不对称合成” 这一术语
• 1904年 Marckwald将其定义为“从对 称构造的化合物产生光学活性物质的反 应，使用光学活性材料作为中间体，但 不包括使用任何分析过程作为手段。
R
R '
H m ain
+ H 3C HR '
R
O H
H m inor
第八章不对称合成反应
① (-)② H2O2/OH-
① (+)② H2O2/OH-
H Me B
Me P*2 BH
Me
BH
2
HO
H
H
H+
Me
2R-(-)-丁醇
[α]20
D
-11.8 o
过量87%
Me
BH
2
HO
H
H
H+
Me 2R-(-)-丁醇
Me
H
OH
H
H
Me
2S-(+)-丁醇
Me
H
OH
H
H
Me
2S-(+)-丁醇 [α]20 +11.7 o
%O.P =
[α [α
]实测不对称合成产物 ]o纯产物为非对映异构体时,不对称合成反应效率用非对映过量百分率(percent diastereomeric excess，简写为 %d.e)来表示。
%d.e =
[A] - [B] + [A] + [B]
100%
式中[A]和[B]分别为主要非对映体产物的量和次要非对映体产物的量。
%e.e =
[R] - [S] + [R] + [S]
100%
式中[R]和[S]分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量。如两个对映体 产物的比是95:5，则%e.e是95-5=90(或e.e=90%)
8.1 概 述
8. 1. 3 不对称合成的反应效率
通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系，因而在实验 测量误差略而不计时，上述 %e.e即等于下述所谓光学纯度百分率(percent optical purity,简写为 %O.P).
① (+)② H2O2/OH-
H Me B
Me P*2 BH
Me
BH
2
HO
H
H
H+
Me
2R-(-)-丁醇
[α]20
D
-11.8 o
过量87%
Me
BH
2
HO
H
H
H+
Me 2R-(-)-丁醇
Me
H
OH
H
H
Me
2S-(+)-丁醇
Me
H
OH
H
H
Me
2S-(+)-丁醇 [α]20 +11.7 o
%O.P =
[α [α
]实测不对称合成产物 ]o纯产物为非对映异构体时,不对称合成反应效率用非对映过量百分率(percent diastereomeric excess，简写为 %d.e)来表示。
%d.e =
[A] - [B] + [A] + [B]
100%
式中[A]和[B]分别为主要非对映体产物的量和次要非对映体产物的量。
%e.e =
[R] - [S] + [R] + [S]
100%
式中[R]和[S]分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量。如两个对映体 产物的比是95:5，则%e.e是95-5=90(或e.e=90%)
8.1 概 述
8. 1. 3 不对称合成的反应效率
通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系，因而在实验 测量误差略而不计时，上述 %e.e即等于下述所谓光学纯度百分率(percent optical purity,简写为 %O.P).
有机合成化学：第七章 不对称合成
NO
H R-C=O
Al(C2H5)2Cl
HO O O
R
NO
CH3
OH和CH3在二侧，反式
第七章 不对称合成
常用的手性辅助试剂还有:
N O S O O CH3
RCHO 3C
H
N
S
CH3 OTBS
OO
N
R
S
O OH
O O 反式,主
Tertbutyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, TBSOTf
O HN
BuLi C2H5COCl
O O CH3CH2-C N
O
H3C C
OH
H2
HO
H3C *
OH CH2Ph
LDA PhCH2Br
手性辅助剂
O
H
O
H3C
N
PhH2C
O
O
H
H3C
OH + HN
CH2Ph
将手性辅助剂引入分子使得分子具有手性中心。烷基化形成
新手性中心时，新形成的对映体受手性辅助中心的影响，所
体。这样一是产物收率高，二是不需要拆分。
第七章 不对称合成
鉴于此提出了不对称合成的概念。不对称合成是指通过化 学反应将底物分子中非手性单元转变为手性单元，且以不等 量形式形成立体异构体。60年代不对称合成只是被一些好奇 的人研究，结果发展飞快。80年代已成为有机化学中的重要 部分，并很快进入工业生产。2003年日本首次发现不对称合 成现象者获得诺贝尔奖。
H3C O
H
H3C
OH CH3
CH3MgI
H+
HO CH3CH3 H
第七章 不对称合成
H R-C=O
Al(C2H5)2Cl
HO O O
R
NO
CH3
OH和CH3在二侧，反式
第七章 不对称合成
常用的手性辅助试剂还有:
N O S O O CH3
RCHO 3C
H
N
S
CH3 OTBS
OO
N
R
S
O OH
O O 反式,主
Tertbutyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, TBSOTf
O HN
BuLi C2H5COCl
O O CH3CH2-C N
O
H3C C
OH
H2
HO
H3C *
OH CH2Ph
LDA PhCH2Br
手性辅助剂
O
H
O
H3C
N
PhH2C
O
O
H
H3C
OH + HN
CH2Ph
将手性辅助剂引入分子使得分子具有手性中心。烷基化形成
新手性中心时，新形成的对映体受手性辅助中心的影响，所
体。这样一是产物收率高，二是不需要拆分。
第七章 不对称合成
鉴于此提出了不对称合成的概念。不对称合成是指通过化 学反应将底物分子中非手性单元转变为手性单元，且以不等 量形式形成立体异构体。60年代不对称合成只是被一些好奇 的人研究，结果发展飞快。80年代已成为有机化学中的重要 部分，并很快进入工业生产。2003年日本首次发现不对称合 成现象者获得诺贝尔奖。
H3C O
H
H3C
OH CH3
CH3MgI
H+
HO CH3CH3 H
第七章 不对称合成
不对称合成及拆分
(S)-BINAL-H R'
R O
(R)-BINAL-H R'
HO
R H
（S）
R’是不饱和基团 （R）
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法， BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢 化是极为有效的:
O R NHBoc O
OH
O OC 2H +
B. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称 2+ Cu 离子交换树脂（固定的配位体）与 2+ Ni 或 离子配位，即生成所谓的“配位 体交换树脂”。这种配位体交换树脂的 固定配位体可以部分地和有倾向地与D或L-α氨基酸（活动的配位体）发生配位 体交换作用，于是可以用来拆分DL-α-氨 基酸。
——生成相应的1，3－二醇：
OH
CH2OH
LiCu(CH ) 32 3 HC CH 2OH
O
第二部分：外消旋体的拆分
外消旋体可以分为三类： ——按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 >同种类 分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对， 从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有 较大的亲和力时，它们可分别结晶成－（＋）－或 －（－）－对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构 型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时， 其分子排列是混乱的。
不对称合成及拆分
内容简介：
*第一部分：不对称合成 Morrison和Mosher提出了一个广义的定义， 将不对称合成定义为“一个反应，其中底物 分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量 地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。 也就是说，不对称合成是这样一个过程，它 将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不 等量的立体异构产物”。 *第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体的“拆分”是指将一个外消旋体的 两个对映体分开，使之成为纯净的状态。
R O
(R)-BINAL-H R'
HO
R H
（S）
R’是不饱和基团 （R）
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法， BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢 化是极为有效的:
O R NHBoc O
OH
O OC 2H +
B. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称 2+ Cu 离子交换树脂（固定的配位体）与 2+ Ni 或 离子配位，即生成所谓的“配位 体交换树脂”。这种配位体交换树脂的 固定配位体可以部分地和有倾向地与D或L-α氨基酸（活动的配位体）发生配位 体交换作用，于是可以用来拆分DL-α-氨 基酸。
——生成相应的1，3－二醇：
OH
CH2OH
LiCu(CH ) 32 3 HC CH 2OH
O
第二部分：外消旋体的拆分
外消旋体可以分为三类： ——按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 >同种类 分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对， 从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有 较大的亲和力时，它们可分别结晶成－（＋）－或 －（－）－对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构 型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时， 其分子排列是混乱的。
不对称合成及拆分
内容简介：
*第一部分：不对称合成 Morrison和Mosher提出了一个广义的定义， 将不对称合成定义为“一个反应，其中底物 分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量 地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。 也就是说，不对称合成是这样一个过程，它 将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不 等量的立体异构产物”。 *第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体的“拆分”是指将一个外消旋体的 两个对映体分开，使之成为纯净的状态。
第九章不对称合成
½¯ÊÏ ´ ß»¯¼Á
COOR1 R3 NHR2
H2 ´ ßቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ¯¼Á R3
*
COOR1 NHR2
H, H 2O R3
+
COOH NH2
c. 酶动力学拆分
• 酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催 化活性。 • 消旋化氨基酸的-氨基经乙酰化以后，用蛋白水 解酶水解。 • 水解酶只能识别并且水解由L-氨基酸形成酰胺键， 因此可以将L--氨基酸游离出来。 • 蛋白水解酶不能识别 D-氨基酸的酰胺键，因此仍 以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的（可 进一步用非酶水解的方法释放氨基酸）。
S A* S A* R *P A* A* P* (15.2)
优点，就是助剂可以回收并循环使用， 缺点：需要两步额外的合成步骤， 一个用于引入助剂；另一个用于脱除之。
1. 手性烯醇的烷基化
• 由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂，将烯醇锂 和含锆复杂基团交换更为有利，确保烯醇采取所 示构型11和醛反应得到手性产物12。
H H2N CH(CH3)2 CO2H S-(+)-valine (1) LiAlH4 (2) HCHO , H+ O NH (C2H5O)2O H O N COC2H5 H
(三步反应的总收率为71%)
含锆基团体积更大
O O N H H OH * CHO O N O- +ZrCp2Cl H H 11
H HO H NH2 OH O NH2+ XH HO H N O (1) NaH (2) CH3I (89%) H O H N O (72%)
15
氯霉素 副产物
手性助剂唑啉
CH3COOH +
HCl H2O H O H
有机化学基础知识点有机合成中的不对称合成方法
有机化学基础知识点有机合成中的不对称合成方法有机化学基础知识点：不对称合成方法不对称合成是有机化学中一种重要的合成策略，用于制备具有高立体选择性的有机分子。
本文将介绍不对称合成的基本原理和常用方法。
1. 不对称合成的原理不对称合成是在化学反应中控制立体选择性的方法。
通常情况下，有机分子具有手性，即它们可以存在两种依据空间构型的镜像异构体。
对于手性化合物的合成，通常需要选择性地生成一种手性异构体而不生成另一种。
不对称合成通过引入手性诱导剂或催化剂，以及具有手性中心的原料分子，来实现选择性合成手性分子的目的。
2. 常用的不对称合成方法2.1 催化不对称合成催化不对称合成是一种利用手性催化剂来控制反应立体选择性的方法，常用的手性催化剂包括金属配合物、有机小分子等。
例如，铑催化的酮还原反应、钯催化的Suzuki偶联反应等都是常见的不对称催化合成方法。
2.2 手性试剂参与的不对称合成手性试剂通常是指具有手性中心的化合物，它们可以作为手性源与底物反应，从而导致产物的手性选择性。
典型的手性试剂包括手性醇、手性酸等。
例如，进行不对称亲核取代反应时，可以使用手性的亲核试剂与底物反应来实现不对称合成。
2.3 手性配体参与的不对称合成手性配体在金属催化反应中起到了关键作用。
配体的选择可以导致反应的选择性以及对映选择性。
通常，配位基团与金属离子形成配合物，在反应过程中通过改变立体构型来控制手性产物的生成。
常用的手性配体包括膦配体、氨配体等。
2.4 手性溶剂参与的不对称合成手性溶剂是一种可以通过溶解性质改变反应体系手性选择性的方法。
在不对称合成过程中，手性溶剂可以与底物或催化剂形成氢键或其他作用力，从而促使产物的手性选择性。
手性溶剂的选择需要考虑溶解性、选择性和化学稳定性等因素。
3. 应用案例不对称合成方法在有机化学领域有着广泛的应用。
例如，药物合成中常使用不对称合成方法来合成药物的对映异构体，从而提高药物的效果和减少副作用。
第八章不对称合成资料讲解
一个好的不对称合成反应首先应具有好的立体选择性，
即高的对映或非对映过量。此外，温和的反应条件、高 的收率、两种立体异构体合成的通用性、原料经济性等 亦是衡量其优劣的指标。
2. 反应面： 在不对称合成中，为了能方便地表述反应发生的方向， 对像苯乙酮这样的潜手性分子的两个反应面作了定义。 按广义的CIP(Cahn—Ingold—Prelog)规则，常见的含双 键的平面型潜手性基团的反应面按如下方式定义：
若潜手性分子某一反应面上的基团按优先次序 (L>M>S)排列的顺序为顺时针，则该反应面称为Re面( 拉丁文rectus)；而若排列的顺序为逆时针则称为Si面(拉 丁文sinister)。
氢负离子作用于苯乙酮羰基的两个反应面得到
一对对映体。
反应中氢负离子进攻苯乙酮羰基的Si面得到(R)—构型 的1—苯基乙醇；而进攻其Re面则得到(S)—构型的1— 苯基乙醇，而进攻其Re面则得到（S）构型的1—苯基 乙醇。
(3)可以制备到R和S两种构型；
(4)最好是催化性的合成。
* 迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然 界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人 类智慧的挑战。
底物分子本身则可以是非手性的或手性的。 在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量的 一对对映异构体，则该反应称为“对映选择反应”。 如非手性的苯乙酮在手性硼噁唑烷1催化下由硼烷还 原后形成(S)—对映体为主的1—苯基乙醇就是一个对 映选择反应 .
3. 手性辅助基团控制的不对称反应具有如下特点：
(1)具有比手性底物控制的反应更为广泛的应用范围。 前者只是单一底物控制的反应，而后者则可通过与一系 列不同的潜手性底物(一般为含同一官能团的化合物)相 连而实现不对称诱导。如(R)—和(5)—1—氨基—2—甲 氧甲基吡咯烷(RAMP)和(SAMP)既可用于各种酮，也可 用于醛o—位的不对称烷基化，形成各种不同类型的产 物，显示了手性辅助基团在不对称合成应用中的灵活性
有机合成中的不对称合成方法
有机合成中的不对称合成方法在有机合成领域中，不对称合成方法是一种应用广泛且具有重要意义的合成策略。
通过不对称合成，可以合成具有高立体选择性的有机分子，从而为药物研发、功能材料制备等领域提供了重要的工具和手段。
一、不对称合成方法的简介不对称合成方法是指在有机合成中，通过引入手性诱导剂或催化剂，使得反应产物中的手性中心具有高立体选择性。
常用的不对称合成方法主要包括催化不对称合成、反应不对称合成和拆分还原法等。
二、催化不对称合成催化不对称合成是一种常用的不对称合成方法，通过引入手性催化剂，控制反应过程中的立体选择性。
常见的手性催化剂包括金属有机催化剂、酶和有机小分子催化剂等。
例如，铑催化的不对称羟醛加成反应、铑催化的不对称氢化反应等都是催化不对称合成的典型例子。
三、反应不对称合成反应不对称合成是指通过对称的反应物进行反应，然后在反应后期引入手性诱导剂，实现对产物的手性控制。
常见的反应不对称合成方法包括不对称氢化反应、不对称环氧化反应和不对称亲核加成反应等。
通过合理选择反应物和手性诱导剂，可以有效地得到具有高立体选择性的产物。
四、拆分还原法拆分还原法是一种利用手性单体进行不对称合成的方法。
通过将手性单体进行反应得到手性中间体，然后通过还原、拆分等操作，最终得到目标产物。
拆分还原法具有操作简单、适用范围广的特点，常用于合成手性药物和天然产物等。
五、不对称合成的应用不对称合成方法在药物研发、功能材料制备以及天然产物合成等领域都有广泛的应用。
通过不对称合成可以合成具有特定立体结构和生物活性的分子，为新药物的设计和合成提供了重要的手段。
同时，不对称合成还可以合成具有特殊功能的材料，如手性催化剂、手性液晶等。
六、不对称合成的挑战与展望尽管不对称合成方法在有机合成领域取得了巨大的进展，但仍然面临着一些挑战。
例如，如何提高手性诱导剂的效率和选择性，如何降低催化剂的成本等都是当前亟待解决的问题。
未来，随着催化剂的发展和合成方法的创新，不对称合成方法将得到进一步的完善和拓展，为有机合成领域的发展提供更多可能性。
手性药物的不对称催化合成
• 1.3生物催化的水解反应
• 生物催化水解反应就是利用生物酶或者微生物催化外消旋化合物中两
个对映体水解或酯交换反应的速度不同，而拆分获得两个光学活性产 物。目前,利用灰色链霉菌蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶对氨基酸酯的选择 性水解,拆分合成广谱抗生素氯霉素和Florfenicol 所需中间体,已取得 开创性进展。 生物催化法反应条件温和易于控制，有高度的立体选择性，生成的产 物单一，副产物较少，并且回收率高，无污染。还有一个优点就是可 以完成一些合成难度较高的反应，在手性药物的合成中的应用十分广 泛。
不对称催化合成的定义和分类不对称催化合成方法catalyticchiralreaction使用手性催化剂来控制不对称合成在非手性底物进行不对称反应时加入少量的手性催化剂使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体催化剂作为手性模板控制反应物对映面经不对称反应得到新的手性产物而手性催化剂在反应中循环使用达到手性增值chiralitincrement或手性放大效应chiralityamplification的效果
• S－萘普生( Naproxen)是80 年代末推出的一种非甾体高效解热镇痛药
图（1）不对称催化合成萘普森新工艺
图（2）不对称催化合成薄荷醇新工艺
• 2.2不对称催化氧化反应
• 目前使用的不对称催化反应主要有两种。一种是环氧化反应，其中烯
丙醇的Sharpless 环氧化反应最为经典，Sharpless 环氧化反应具有简 易性,可靠性,光学纯度高,产物的绝对构型可以预见等优点。它利用钛 试剂作为催化试剂参与烯丙醇的环氧化,是目前为止最成功的环氧化方 法。其通式如下：
• 2.4不对称催化环丙烷化
手性环丙烷结构广泛地存在于天然和人工合成的产物中，例如下述化 合物。日本住友公司用一定摩尔分数的手性铜催化剂催化烯烃发生不 对称环丙烷化反应,合成了二肽抑制剂cilastatin
不对称合成课件第一部分简介
NaBH4 or LiAlH4: 所得亮氨醇的比旋为 [α]D20 =+1.22~1.23
结果：产物中痕量的左旋杂质，因其比旋大而导 致了错误的比旋值
旋光测定的局限性
必须知道在实验条件下的纯对映体的比 旋，以便与样品的测量结果进行比较
旋光的测量或化学纯度的测定可能受到很 多因素的影响
需要相对多量的样品，化合物的α必须足 够大以获得合理的数据
物质的旋光 光是一种电磁波，光波的振动方向与其前进
方向垂直。 普通光在所有垂直于其前进方向的平面上振
动。
旋光性和旋光性
尼科尔棱镜
偏振光
许多有机物能使偏振光的偏振平面发生旋转，这种性 质叫做旋光性。 旋光性物质或光学活性物质。
7
1. 比旋光法（specific rotation)
用于对映体组成的术语之一是光学纯度（optical purity） 。它是指对映体样品的测定的旋光与最大（或 绝对）旋光之比。对于任何一个其纯对映体的旋光为已知 的化合物，光学纯度可直接从测定的旋光值来计算
8
用于NMR分析的手性衍生化试剂p15
手性衍生化试剂是一种对映体纯的试剂，它用于将样品转化为相应 的非对映体，后者可用NMR谱识别
1.气相色谱
特点：灵敏，不受痕量杂质的影响，快捷而又 便于操作。
固定相：含有高对映纯的拆分辅助剂 原理：基于分子缔合导致充分的手性识别，因
而产生对映体拆分。 要分析的对映体与固定相发生快速和可逆的
不对称合成 asymmetric synthesis
2014年9月
手性药物的研究意义
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
结果：产物中痕量的左旋杂质，因其比旋大而导 致了错误的比旋值
旋光测定的局限性
必须知道在实验条件下的纯对映体的比 旋，以便与样品的测量结果进行比较
旋光的测量或化学纯度的测定可能受到很 多因素的影响
需要相对多量的样品，化合物的α必须足 够大以获得合理的数据
物质的旋光 光是一种电磁波，光波的振动方向与其前进
方向垂直。 普通光在所有垂直于其前进方向的平面上振
动。
旋光性和旋光性
尼科尔棱镜
偏振光
许多有机物能使偏振光的偏振平面发生旋转，这种性 质叫做旋光性。 旋光性物质或光学活性物质。
7
1. 比旋光法（specific rotation)
用于对映体组成的术语之一是光学纯度（optical purity） 。它是指对映体样品的测定的旋光与最大（或 绝对）旋光之比。对于任何一个其纯对映体的旋光为已知 的化合物，光学纯度可直接从测定的旋光值来计算
8
用于NMR分析的手性衍生化试剂p15
手性衍生化试剂是一种对映体纯的试剂，它用于将样品转化为相应 的非对映体，后者可用NMR谱识别
1.气相色谱
特点：灵敏，不受痕量杂质的影响，快捷而又 便于操作。
固定相：含有高对映纯的拆分辅助剂 原理：基于分子缔合导致充分的手性识别，因
而产生对映体拆分。 要分析的对映体与固定相发生快速和可逆的
不对称合成 asymmetric synthesis
2014年9月
手性药物的研究意义
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
6第六章 不对称合成
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信息
结束
HO HO CH CCO2H NHCOCH3 [Rh(COD)(R,R DIPAMP)] BF4
HO HO CH2CHCO2H
NHCOCH3 HO HO CH2CHCO2H NH2 L DOPA
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信息
结束
Ph P P Ph
OCH3
OCH3
R.R-DIPAMP： （-）－（R, R）－1，2－亚乙基双[(邻甲氧苯基)苯基膦]
N H ( )
Ph O Me
1, NH2OH 2,
Ph H
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信息
结束
Ph H2N ( _) Me
拆分 H2N (
Ph H Me ) Ph N H ( ) H Me
还原
COCl
O
Ph H LiAlH4 N Me H
(
)
90%
97%
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信息
结束
H R O O
已知商品谷氨酸S-(+)-GLu有如下结构，可作为原料。
对烯烃的亲电加成： Br Br2 溴代 Br 环氧化 RCO3H H O H 顺式加成 反式加成
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信息
结束
OSO4 羟基化 or KMnO4 RCO3H H2O
OH 顺式加成 OH OH 反式加成 OH A
A 氢化 B H2
B B H
顺式加成
R 重排 X R R构型不变
选择性定量标志 光学纯度百分率 （percent optical purity, %O.P）
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信息
结束
§6.1 概论
• §6.1.1 不对称合成及原理
• §6.1.2 常用术语 • §6.1.3 不对称合成的分类
光学异构体的拆分和不对称合成
CH3 OHH C NH2 + H HO COOOH H COOB (-) (-)α — 苯 基 乙 胺
CH3 H C NH3 COOH HO OH H COOB (-) A (+ )
三、形成共价非对映异构体 先将待拆分的消旋混合物与一个拆分剂结合成一对非对 映异构体，然后利用它们的溶解度差异分段结晶而分离。最 后将它们分别解离而获得两种对映异构体。
这个P*BH与烯烃加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2， 光收率高达70%—90% .
光纯度或称之为对映体过量百分率（e e%）：
指一种对映异构体在消旋混合物中占优势的程度。
现有三个方法可以精确的测定这个e e%值
1．应用手性位移试剂，测定其NMR值
H3C CH3
手性位移试剂：
CH3 O Eu O
2．先制成非对映异构体，然后根据混合物的NMR图谱 而计算出两者的含量。
OH OH + P2S5 O PSH O S 辛可宁
H2O
OH R C COOH R4
*
二、手征性试剂与非手征性反应物的反应
手征性试剂或催化与非手征性反应物之间同样也是形 成非对映异构体的过渡态，而进行不对称合成。 硼烷（BH3）2的两个氢原子被两个手征性分子取代， 即得手征性硼烷试剂:
H H 3C
B2H6/THF 0° C
CH3 CH3
B
P*BH
*
此中间体与格氏试剂或Na－Hg齐反应而得到不等量的非对映异构体α－羟 基酯，水解除去导入的光活性醇，就得到不等量的对映体α－醇酸。
R4
R1 RCOCOO C R2 R3
*
R1
R C COO C R2 R4MgX OH R3
CH3 H C NH3 COOH HO OH H COOB (-) A (+ )
三、形成共价非对映异构体 先将待拆分的消旋混合物与一个拆分剂结合成一对非对 映异构体，然后利用它们的溶解度差异分段结晶而分离。最 后将它们分别解离而获得两种对映异构体。
这个P*BH与烯烃加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2， 光收率高达70%—90% .
光纯度或称之为对映体过量百分率（e e%）：
指一种对映异构体在消旋混合物中占优势的程度。
现有三个方法可以精确的测定这个e e%值
1．应用手性位移试剂，测定其NMR值
H3C CH3
手性位移试剂：
CH3 O Eu O
2．先制成非对映异构体，然后根据混合物的NMR图谱 而计算出两者的含量。
OH OH + P2S5 O PSH O S 辛可宁
H2O
OH R C COOH R4
*
二、手征性试剂与非手征性反应物的反应
手征性试剂或催化与非手征性反应物之间同样也是形 成非对映异构体的过渡态，而进行不对称合成。 硼烷（BH3）2的两个氢原子被两个手征性分子取代， 即得手征性硼烷试剂:
H H 3C
B2H6/THF 0° C
CH3 CH3
B
P*BH
*
此中间体与格氏试剂或Na－Hg齐反应而得到不等量的非对映异构体α－羟 基酯，水解除去导入的光活性醇，就得到不等量的对映体α－醇酸。
R4
R1 RCOCOO C R2 R3
*
R1
R C COO C R2 R4MgX OH R3
第二章 不对称合成
P(C6H5)2 P(C6H5)2
拆分
(R)-(+)ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱBINAP
+
(S)-(-)-BINAP
b) BINAP-Rh络合物的结构及不对称催化
Rh narbornadiene
ClO 4
(C6H5)2 P Rh P (C6H5)2 ClO4
(R)-(+)-BINAP
Rh
ClO4
(R)-2
(S)-(-)-BINAP
O O O R' Al Li H O
Un C R
R
联萘酚氧和不饱 和基团之间没有 π/π电子的排斥
有π/π电子的排斥而 不稳定
2.2.2 双萘膦-铑（BINAP-Rh）的不对称氢化
试剂的合成 （J. Am. Chem. Soc. 1980,102, 7932）： a) 双萘膦的合成
OH OH
溴代
Br 1）n-BuLi Br 2) (C H ) PCl 6 5 2
(S)-2
上述络合物和α-乙酰胺基或α-苯甲酰胺基肉桂酸 或它们的酯在甲醇溶液中反应，
H R COOR1 + H2 NHCOR2 (E)，且 R=Ar或H R1=H或 烃基 R2=Me或Ph [Rh(R)-binap]+ [Rh(S)-binap]+ NHCOR2 RH2C COOR1 H (R)-
2.1.3 环氧化时间的缩短 sharpless不对称环氧化的一个突出问题是反应 时间过长，有的甚至要放置若干天反应才能完成。 但在Shapless不对称环氧化中，加入催化量的氢化 钙和硅胶能使反应时间大幅度缩短。如2-十三碳烯1-醇，用Sharpless试剂环氧化时，在5-10毫摩尔% 的氢化钙和10-15%当量硅胶存在下，反应时间从96 小时缩短到8小时。
第9章 光学异构体的拆分和不对称合成
等价，从而使相应基团的信号分开。
实际应用时，主要通过两种途径来实现：一是用一种光学 纯试剂将对映体变成非对映体，然后测定其内部非对映异构 基团的相对峰强度；二是在测定的样品中加入手性试剂或手 性位移试剂，提供一个外部非对映异构环境。
手性位移试剂（CSR） 镧系金属离子对NMR信号有
抗磁位移作用。将不同的镧系金属离子（主要有铕Eu，镨
Pr，镱Yb）和不同的手性β-二酮配合，就可制成一系列 的CSR。由于手性位移试剂CSR可以使范围广泛的各种不
同类型的有机物对映体信号化学位移产生明显的不等价，
因此已经被成功用于数百种不同手性化合物的对映体纯度 的测定，成为测定对映体纯度的有力手段。
9.1.2 化学拆分法 化学拆分法是广泛使用的一种方法。根据手性试剂与外 消旋体反应所得生成物不同可分为以下三种： （1）生成非对映异构体的拆分法 该方法称为经典成盐拆分法，是一种经典的应用最广 的拆分方法。它是利用手性试剂与外消旋体进行反应可以 生成两个非对映异构体，再利用生成的两个非对映异构体 的某种性质（主要是溶解度）方面存在的差异而将两者分 开，最后再把拆分开的两个非对映异构体分别复原为原来 的对映异构体。
（2）包结拆分
该方法是80年代由日本化学家Toda教授发明的。其 基本原理是在外消旋化合物的溶液中加入某种手性化合物， 该手性化合物作为主体能够通过弱的分子间作用力（如氢 键或分子间的π-π作用力）选择性地与外消旋化合物中的 某一个对映异构体（客体）形成稳定的超分子配合物（即
包结复合物）析出，从而达到使对映异构体分离的目的。
溶液中加入其中一种纯对映体的晶种，然后冷却，则同种对映
体将附在晶种上析出。
（3）手性溶剂结晶法 利用外消旋体的两个对映体与手性溶剂的溶剂化作用力 的差异来进行对映异构体结晶的拆分方法就叫做手性溶剂
第三章拆分和不对称合成反应
响不大点上升,溶解度下降下降，溶解度上升实例: 氯霉素的拆分氯霉素O 2NOHOHHNCHCl 2O d - (1.9 g),l - (100 g)d -, (1 g)80-20o Cd,l - (2 g)l- (2.1 g)column+hydrolysis2.3. 生物拆分法--酶拆分法1）选择性高，产率高；2）产品分离纯化简单；3）反应条件温和（0~50o C，pH接近中性）；4）酶无毒、易降解、环境友好；5）多数氨基酸不易采用化学拆分法，酶法拆分外氨基酸具有特别的重要性位阻大的有一位阻大的Model A分子识别的构型不同。
β-环糊精与(R)-(-)-甲基苄基亚砜和(R)-(+)-叔丁基苄基亚砜作用示意图。
奥美拉唑分子中形成氢键，所以，奥美拉唑以二聚体存在。
造成拆分的困难。
BINOL 子手性元进行拆分。
∙构成不对称反应的要素：1）必须是不等量的转化OR 2R 1R 3MR 2R 1R 1≠R 2≠R 若 1 2 3，且都是非手性的基团，反应产生了新的手性中心，是不是不对称反应呢2）必须产生新的手性单元OHR 2*R 1H [O]手性中心迁移的反应R'H O +有机金属分子催化剂活化底物活化底物立体控制(k J /m o l )∆{∆G }++过渡态能量差: 15 KJ/mol (90% ee 相当于乙烷的旋转能垒)E.e. (%)过渡态有多点的作用，作用的类型应多样；刚性结构优于柔性的结构,二面角又较大影响；环状结构优于链状结构，五、六元环有利于立体控制；尽量达到“螯合”的过渡态；C2对称的手性配体有利立体控制。
氨酸出发合成抗生素实例2：手性五配位硅化合物的不对称反应(六元环过渡态六元环的过渡态，有利于立体控制ee up to 90%.非手性二烯与手性亲双烯体的环加成反应配对(matched)非对映面选择性以协同方式作用，非对映2) 双不对称反应两个底物都是手性的，有“配对”和“错配对”两种情况选择性有很大提高错配对(mismatched)两个非对映面选择性相互抵消，非对映选择性有所降低(S )实例1：Sharpless 环氧化反应---双不对称诱导OOOHOOOHOOOH OO+Ti(O i -Pr)4TBHPA B3) 双不对称反应的实例：没有酒石酸酯A/B = 2.3 : 1的合成∙Acivicin 的构型为S ，正好“配对”，计算值为：6:1~15:1∙双不对称反应的结果，35/36为>19:1∙硝酮的单不对称1,3-偶极加成反应）的d.e.为2.1~5.1∙乙烯基甘氨酸衍生物的单不对称反应的d.e.为3.1P*L*：手性配体；Cat.: 至少动力学拆分过程的图示实例5: 有机分子催化的氯代环化反应Cat.:<0.50mol%同一催化剂起到两个作用：立体控制氯和OH对双键的加成。
有机合成课件第5章不对称合成
(i)(ii)对映体，(iii)(iv)对映体。
(i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)为非对映体。
获得单一对映体的途径
手性源 (chiral pool) 合成
防止“外消旋 化”
前手性 底物
不对称 合成
“立体选择性”反应，如手 性催化、手性诱导、生物催 化 结晶法 衍生法 酶法
NaBH4 OH C2H5OH H2O
O C6H5 O 薄荷醇-(-) CH3MgI H+
OH H2O
H+
CH3 OH C6H5 OH O （过量）
(L) (CH3)2CH HO (S) H (M)
(-)-薄荷醇
Nu 位阻小 R O M S O O L H+ R O 主要产物 M S Nu OH O L
*RO Al O
OR* O (S) CH3 (L)
次要
(L) (CH3)2CH CH3 (S)
*RO Al O
OR* O
H
H CH3 (S)
(L)
5.4.4 手性催化剂控制
R S L*(cat.)
MeO AcO COOH NHAc HO HO
P*
L*：手性催化剂 S：潜手性底物 R：非手性试剂
手性催化剂控制的不对称反应，简称催化不对称合成
5.1 不对称合成的意义
H OH H O OH H
H H HO H O HO O
H OH H O HO H H OH H O OH H
H OH O HO
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH
HO H H
O
O H OH
D-葡萄糖
H H
不对称合成PPT课件
完成
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20
过渡态的形成
因为试剂是非对称的，所以反应物分子特别是其 功能团上的基团和试剂不对称中心上的基团，倾 向于按基团间相互作用之和最弱的向位排布，而 形成反应的最主要和最稳定的过渡态，并由此决 定反应的主要方向和主要产物的构型。
反应物的L和试剂的 S'同处纸面之上
小、大避免最强烈的L-L ' 之间的作用。
15
Horeau的研究
• Horeau用消旋的2-苯基丁酸的酸酐或酰氯作为试剂，与一个具有旋光性但未知构型的第二级醇反应。其 中一个手性酰基将优先与此醇反应生成酯，于是将从所用的试剂释放出较多量的那个反应性因立体结构欠 匹配的酸，一个旋光性的（+）-或（-）-2-苯基丁酸。
16
第15页/共33页
Horeau规则
硼氢化反应。
0°C
立体化学远
非清楚，如
果硼氢化反
应的试剂
“硼烷”中
引入不对称
因素-------非
对称的硼氢化试剂Βιβλιοθήκη 而可以对烯键进行不对称
的加成反应。
23
第22页/共33页
硼氢化反应的表示方式
按照顺式和反马氏规则的方式对烯烃发生加成。 一般将P2 *BH的不对称加成表示如下：
加到含氢少的 C上 24
• 接下来介绍非对称氢转移试剂还原对称的酮羰基 的不对称反应：最有代表性的是异丙醇铝参与的 M e e r we i n - Po n n d o r f 还 原 反 应 ， 烷 基 含 β - H 的19
第18页/共33页
都含有与氧配位的铝 或镁。先形成过渡态， 然后进行氢向羰基碳 转移，还原反应才告
主要内容
在对称的起始反应物中引入 不对称因素的不对称合成
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20
过渡态的形成
因为试剂是非对称的，所以反应物分子特别是其 功能团上的基团和试剂不对称中心上的基团，倾 向于按基团间相互作用之和最弱的向位排布，而 形成反应的最主要和最稳定的过渡态，并由此决 定反应的主要方向和主要产物的构型。
反应物的L和试剂的 S'同处纸面之上
小、大避免最强烈的L-L ' 之间的作用。
15
Horeau的研究
• Horeau用消旋的2-苯基丁酸的酸酐或酰氯作为试剂，与一个具有旋光性但未知构型的第二级醇反应。其 中一个手性酰基将优先与此醇反应生成酯，于是将从所用的试剂释放出较多量的那个反应性因立体结构欠 匹配的酸，一个旋光性的（+）-或（-）-2-苯基丁酸。
16
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Horeau规则
硼氢化反应。
0°C
立体化学远
非清楚，如
果硼氢化反
应的试剂
“硼烷”中
引入不对称
因素-------非
对称的硼氢化试剂Βιβλιοθήκη 而可以对烯键进行不对称
的加成反应。
23
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硼氢化反应的表示方式
按照顺式和反马氏规则的方式对烯烃发生加成。 一般将P2 *BH的不对称加成表示如下：
加到含氢少的 C上 24
• 接下来介绍非对称氢转移试剂还原对称的酮羰基 的不对称反应：最有代表性的是异丙醇铝参与的 M e e r we i n - Po n n d o r f 还 原 反 应 ， 烷 基 含 β - H 的19
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都含有与氧配位的铝 或镁。先形成过渡态， 然后进行氢向羰基碳 转移，还原反应才告
主要内容
在对称的起始反应物中引入 不对称因素的不对称合成
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CHO + Ph
_ H
ON
COR
N COR
2 CH
H
Ph
O
Ph
Ph
Ph
*
AcOH *
HO 2
_
O
* HC N+
O
CHO O
ROC
*2. 腙烷基化
H
N CHOMe N RCH 2CH
LDA/THF Me O Li
H N
N
R CH=CH
1) R'X
RR'CHCHO
2) O3/CH2Cl2
R=Me,Et,iPr,n-heX R’X=PhCH2Br,MeI, Me2SO4
*5. 通过不对称还原制备氟代化合物
HO C H O CF Si(CH ) (130)
3 33 催化剂
H C F3
手性氟化季胺催化的羰基化合物的 不对称三氟甲基化反应
（二）不对称烷基化反应
利用手性烯胺、腙、亚胺和 酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较 高，是制备光学活性化合物较好 的方法。
*1. 烯胺烷基化
2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有 较大的亲和力时，它们可分别结晶成－（＋）－或 －（－）－对映体的晶体。
3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构 型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时， 其分子排列是混乱的。
*区别三者的简便方法：
利用它们的熔点图或溶解度图, 在三者中分 别加一些纯的对映体：
HO H
（S） R’是不饱和基团 （R）
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法， BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢 化是极为有效的:
O R
NHBoc
O
OH
OC
BN I AP-Ru 2H5 H
R
NHBoc
O OC2H
OH
+R
NHBoc
不对称合成及拆分
第一部分：不对称合成
*一个成功的不对称合成的标准: (1)高的对映体过量（e.e.）; 对映体过量：在二个对映体的混合物中，
一个对映体过量的百分数。 e.e.=[( E 1－E 2 )/( E 1 ＋E 2 )]×100％ (2)手性辅剂易于制备并能循环利用； (3)可以制备到R和S两种构型； (4)最好是催化性的合成。
O OC 2H 5
R=(CH3)2CHCH2－ 苏式(主要产物) 赤式
*3. 亚胺的不对称还原
Ph 2P
P Ph 2
F
N
F
C OOBu'
O
F
COOH
F
N
BiI 3 (碘化铋) F
NH
N
N
O Me
O
S
Me
N Me
O Me
(1)
(2)
(3)
环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢
* 迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应 首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有 效的化学体系是对人类智慧的挑战。
R A 2 C l l
H C
OR N
OO
C a S -i面
M e
R
RO -
O O + A O l R A 2 C ll2 endo,Ca-Si面 进 攻 M e
N
C O X v
O
R
O OO
H
O
O
N COOH H
O
OH + O
(四) 不对称Diels－Alder反应
手性亲二烯体构成不对称Diels－Alder反应的例子
的大部分。
O
O
O
作为最常用的手性亲二烯
R'
O
体, 由三种类型: I型是手性
R'
NR *
2
丙烯酸酯, 异简单直接的方 I
II
III
式与手性基团结合；II型与I型比较，其手性基团与双
* 外消旋化合物：混和熔点下降 *外消旋混合物：混和熔点上升 *外消旋固体溶液: 熔点不起明显 的变
化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制 备到(3)左氟砂星。
*4. 不对称氢转移反应
带2－氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物 是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂：
O R1 R2
NH
OH
OH
0 2..2 55 m m 2 o (p o l -l% c % yR m 1R i-RP e u 2 n C rO e
*1. C=C双键的不对称催化氢化 例： 烯酰胺的不对称氢化
CO2H
H2
* CO 2H R
R
NHAc 手性铑催化剂
NHAc
*2. 羰基化合物的不对称还原
(1) 用BINAL-H（一种联萘酚修饰 的氢化铝试剂）型还原
R'
R (S)-BN IAL-H R '
R (R)-BINAL-HR' R
H OH
O
键更靠近一个原子，合成较难，且手性基团的循环使
用也麻烦；III型是丙烯酰胺，活性高。
例如：
O OO
TiCl (O-P-2r'0'C) ,
CO2R*
在Lewis酸催化剂存在下，手性亲二烯体 1－4发生Diels－Alder反应，立体选择性有的 高达100 : 1以上。
（五）不对称环氧化
烯丙醇的不对称环氧化在有机合 成化学中曾经是一个前导领域。这里 也只以它为基础。在环氧化中存在开 环，而开环要求立体和区域的选择性。
C a -R e 面
M e
1 .L iO B n 2 .H 2 ,P d /C
C O O H
M e C O X v
不对称合成的几个主要反应：
• 不对称催化氢化及其他还原反应 • 不对称烷基化 • 醛醇缩合 • 不对称Diels-Alder反应 • 不对称环氧化
• 下面对以上各个方面加以介绍：
（一）不对称催化氢化及其他还原反应
O
开环
OH
3 21
R
NOHLeabharlann *(3) 有机金属化合物的开环：
——生成相应的1，3－二醇：
CH O 2H O
LiCu3(2CH ) 3 HC
OH CH2 OH
第二部分：外消旋体的拆分
外消旋体可以分为三类： ——按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 >同种类
分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对， 从而形成外消旋化合物。
下面是手性2，3－环氧醇的立体 和区域选择性开环的方法：
*(1) 邻近基团参与的开环反应：
O
CH
C H3 65
O H
O N=C H C 3 B F =E 3 O tO 2 O C O N H C6 H 5
HO CH3 H
OO
O
*(2) 碱性催化重排的反应：
O R 3 2 1 OH
OH N
3 21 R
（三）醛醇缩合
醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基 基团(及类似基团)的缩合反应，是构建不 对称C－C键的最简单的，同时能满足不 对称有机合成方法学的最严格要求的一类 化学转化。
在有机合成和天然产物化学中醛醇缩 合是最重要的反应之一。特别适用于环化 反应。
例如： 用催化量的(S)－(－)－脯氨酸可以使对 称二酮化合物（1）产生醇醛缩合，化学产率 100％，光学产率93％：