肿瘤免疫及其免疫检测

辅助
病理
术后：组织切片
检验：肿瘤抗原和代谢物测定、肿瘤相关基因
肿瘤的发展及诊断期
肿瘤标记物 (无形的肿瘤) 临床可检测的肿瘤
肿瘤增长
Tumor mass 1µg 1mg 1g
10-100g
1kg
Tumor cells 10³ 106
109
1010-11
1012
Lead time
肿瘤免疫学( tumor immunology) 是研究肿瘤抗原性质、机体对肿瘤的免疫 应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的 相互关系以及肿瘤免疫学诊断和免疫学防 治的科学。
⑴ 分化抗原： ⑵ 过度表达的抗原： ⑶ 胚胎抗原： ⑷ 细胞突变产生的独特型抗原：
第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制
机体抗肿瘤的免疫学效应十分复杂，涉 及特异性和非特异性抗肿瘤机制相互交错， 体液免疫与细胞免疫机制相互协调和补充， 从而共同执行免疫监视功能。
免疫应答取决于： 肿瘤的免疫原性 宿主的免疫功能 其他因素
PDGFRa amplification
PIK3CA ROS fusion
预测 Sens to EGFR TKIs Res to EGFR TKIs Res to EGFR TKIs; sens to new TKIs? Sens to MET TKIs Sens to MEK inhibitors Sens to HER2 TKIs Sens to BRAF inhibitors Sens to ALK inhibitors Sens to PDGFR inhibitors PIK3CA inhibitors? Sens to ROS inhibitors?
第三节 常见恶性肿瘤疾病与相关 肿瘤标志物
近年来随着现代科技的不断发展，免 疫学，分子生物学，细胞生物学，生物化 学的深入研究，发现了许多特异性较强， 有一定临床价值的肿瘤标志物100多种， 受到国内外学者的高度重视。
一、肿瘤标志物慨述
1. 肿瘤标志物的定义
肿瘤标志物（tumor marker，TM）是指在肿瘤的 发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者 是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在 和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工 酶）、多胺及癌基因产物等。
非小细胞肺癌临床诊疗指南
J Clin Oncol 27:6251-6266(2009)
（二） 肝细胞癌
1. 甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）
AFP是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白(α1球 蛋白)，分子量70kD，胎儿出生后不久即逐渐 消失。 参考值：血清AFP <20μg/L
① 原发性肝癌，77%的患者AFP>300μg/L，但有部 分患者AFP始终不升高； ② 病毒性肝炎与肝硬化患者，血清中AFP可有不同程 度的增高，但一般在300μg/L以下； ③ 生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤，如睾丸癌、畸胎瘤等 升高； ④ 妊娠三个月后，血清AFP含量开始升高，分娩后三 周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有 胎儿神经管缺损畸形的可能性。
患者血液或体液中肿瘤标志物的检测，对肿瘤的 辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预 后的评价具有一定的价值。
2. 肿瘤标志物的发展史
• 早在 1848 年 Henry Bence Jones 发现本周氏 （Bence-Jones） 蛋白可作为诊断多发性骨髓瘤的指标。而真正肿瘤标志物的发展可 分为三个阶段。
4.鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）
从子宫颈鳞状上皮细胞癌（简称鳞癌）组织中分离出的糖 蛋白，是一种特异性很好的鳞癌肿瘤标志物。
用于诊断鳞癌。鳞状上皮源宫颈癌、肺癌、头颈部癌时， 血清浓度增高，其浓度随病情加重而增高。可监测这些肿瘤
的疗效、复发、转移及评价预后。
肺鳞癌时阳性率约60%。
参考值：血清SCC<1.5μg/L
一、抗肿瘤的细胞免疫机制
（一）T细胞 1. CD4+T细胞 2. CD8+T细胞(在抗肿瘤效应中起关键作用) 3. γδ+ T细胞 （二）NK细胞 （三）巨噬细胞 （四）DC细胞
二、抗肿瘤的体液免疫机制
（一）提呈肿瘤抗原 （二）分泌抗体介导肿瘤杀伤效应 1．补体的溶细胞效应 2．抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应 3．抗体的免疫调理作用 4．抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体 5．抗体干扰肿瘤细胞粘附作用
肿瘤免疫学检验是指用免疫学的方法 检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物和肿 瘤患者的免疫功能状态，为肿瘤的诊断、 观察病情、评价疗效及预后具有重要价 值。
第一节 肿瘤抗原分类
肿瘤抗原（tumor antigen） 是指在肿瘤发生、发展过程中新出 现的或过度表达的抗原物质。
一、根据肿瘤抗原的特异性分类
三、常见恶性肿瘤与相关肿瘤标志物
（一） 肺癌
鳞癌 大细胞
腺癌
小细胞肺癌 (SCLC)
非小细胞肺癌 (NSCLC) 腺癌 鳞癌 大细胞癌
小细胞
1. 神经元特异性烯醇化酶（NSE）
NSE是烯醇化酶的一种同功酶，烯醇化酶同功酶根据α，β， γ三个亚基的不同，可分为αα、ββ、γγ、αβ和αγ五种二聚体同 功酶。
二、根据肿瘤抗原产生机制分类
机体产生肿瘤抗原的可能机制为： ①基因突变； ②外源性基因（如病毒基因）的表达; ③细胞癌变过程使原本不表达的某些基因被激活； ④胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达； ⑤某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达； ⑥抗原合成过程的某些环节发生异常，如糖基化异常。
1．理化因素诱发的肿瘤抗原 2．病毒诱生的肿瘤抗原 3．自发性肿瘤抗原 4．正常细胞成分的异常表达
乳腺癌在全世界女性中成最高发癌症，来源：WHO2014
世界男性最高发癌症分布，亚洲男性易发肺癌和肝癌WHO2014
全国每6分钟诊断1名恶性肿瘤(2013年1月) 肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生存率。
临床：病史、体症
肿
瘤
物理检查：X光、CT、磁共振、B超、红外、
诊
核医学
断
术前：穿刺、刮片、拉网
X线钡餐检查
胃癌胃镜检查图片
1.糖类抗原 72-4 ( CA72-4)
敏感性不高，与CEA联合应用可提高胃癌的检出率； 血清中的水平与胃癌的分期有明显的相关性； 参考值：血清CA72-4 <6kU/L
2.糖链抗原19-9 (CA19-9)
➢CA19-9是一种与胰腺癌，胆囊癌， 结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又 称胃肠癌相关抗原。 ➢参考值：血清CA199 <37 kU/L
• 1980 年 CooperWeinbery 和 Bishop 发现癌基因，将肿瘤标志的 研究提高到基因水平。1992 年,中国抗癌协会批准成立“中国抗癌 协会肿瘤标志专业委员会”。
理想的肿瘤标志物
特异性好
与肿瘤类型 (大小/分期)
有关
监测肿瘤 治疗效果
预测肿瘤 的预后
灵敏度高， 能肿瘤能早 期发现。
γγ亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故 命名为神经元特异性烯醇化酶，
NSE是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解。肿瘤组织糖酵解作 用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多， 导致此酶在血清内含量增高。
参考值：血清NSE<15μg/L
血清NSE升高见于 ① 小细胞肺癌（SCLC）特异标志。可用于鉴别诊断，监 测小细胞肺癌放疗、化疗后的治疗效果。 ② 神经母细胞瘤，患者NSE水平异常增高， 而Wilms瘤 则升高不明显，因此测定NSE的水平可用于上述疾病的诊 断和鉴别诊断。 ③ 神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤，胰岛细胞瘤， 甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等血清NSE也 可增高。
【注意事项】NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血 会影响测定结果，因此采血时要特别注意避免溶血。
2. 胃泌素释放肽前体(ProGRP)
ProGRP是近年来新发现的一种小细胞肺癌(SCLC)肿瘤标 志物。
可用于SCLC的早期诊断，还有助于判断治疗效果及早期发 现肿瘤复发。
参考值：血清ProGRP<50ng/L
➢ 参考值 ：血清< 84 U/L
4. 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC-3)
➢ GPC3含量在HCC中表达显著高于肝硬化及正常对照组，特异
性好，与AFP表达无明显相关性，联合诊断更有利于提高HCC的 诊断敏感性。 ➢ 是一类细胞表面糖蛋白，正常人和肝炎患者肝细 + 胃镜+ 钡餐检查
1．肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA） 是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表达于肿瘤细胞，而不 存在于正常组织细胞。
2．肿瘤相关性抗原 ( tumor associated antigen, TAA) 是 指非肿瘤细胞所特有的，正常组织或细胞也可表达的抗原 物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常细 胞。
具有器官特 异性
监测肿瘤 的复发
现实的肿瘤标志物
灵敏度有限； 特异性有限； 存在正常异常交错； 存在不稳定性 与临床表现存在差异
二、肿瘤标志物的分类
体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，一般分为： ⑴ 胚胎抗原类：如AFP，CEA等， ⑵ 糖链抗原类：如CA125，CA15-3，CA19-9等。 ⑶ 激素类：如患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜 细胞癌时hCG明显升高。 ⑷ 酶和同工酶类：γGT，PSA等。 ⑸ 蛋白质类：β2微球蛋白，铁蛋白，本周蛋白等 ⑹ 癌基因产物类如ras基因蛋白，myc基因蛋白，p53抑癌 基因蛋白等。
肿瘤免疫及其免疫检验
第一节 肿瘤抗原分类 第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制 第三节 常见恶性肿瘤疾病与相关肿瘤标志物 第四节 肿瘤标志物的检测与临床应用 第五节 肿瘤患者免疫功能检测与临床应用
肿瘤概况
WHO：每年肿瘤死亡人数为630万，至2020 年，全世界肿瘤患者将达1500万。