3D-QSAR的原理及研究方法简介

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3D-QSAR

基于六氢吡啶结构的CCR5抑制剂
Hale Waihona Puke 所有的分子在Sybyl分子模拟软件包（Triops,Triops Inc.,USA）中搭建或通过标准的碎片库组建而成。先用系统搜寻方法搜寻出化合物的最低能量构象，然后在Triops力场中用共轭梯度最小化进行优化。在分子场分析中，分子的叠合规则是影响计算结果的重要因素。在这里，采用了两种叠合方法：1）骨架叠合。以生物活性最好的化合物为模板，通过最小二乘法叠合优化其它分子公共骨架中的原子坐标的均方根偏差（RMS），以得到最佳的叠合方式。2）场叠合。首先计算出活性最好的化合物的立体场和静电场，作为参考场，其它分子则在它们起始构象的基础上进行调整，以尽可能地与模板分子场叠合
§5.4.3 CoMSIA简介简介
比较分子相似性指数分析法（Comparative molecular similarity indices analysis，CoMSIA）
CoMSIA同样需要分子活性构象的选择、分子叠合、建立空间场范围以及数据相关等过程，活性构象的选择、分子的叠合方式也同样会显著影响模型的预测能力
在CoMSIA中,由于采用了与距离相关的高斯函数的形式,可以有效地避免在传统CoMFA方法中由静电场和立体场的函数形式所引起的缺陷。由于分子场能量在格点上的迅速衰减, 不再需要定义能量的截断值。在一般情况下,CoMSIA会得到更加满意的3D-QSAR模型
选择91个基于六氢吡啶结构的CCR5抑制剂进行构效关系研究，采用了CoMFA和CoMSIA两种分子场分析方法。
5、用PLS建立分子场与生物活性之间的关系,并用交叉验证来检验PLS得到的模型的可靠性
PCA vectors PLS vectors

schrodinger3dqsar的构建方法

schrodinger3dqsar的构建方法Schrodinger 3D-QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) 是一种常用的药物分子设计工具，可以帮助预测化合物的活性和优化药物候选物。

Schrodinger 3D-QSAR 的构建方法包括以下步骤：1. 数据准备：收集目标药物的活性数据和化合物的结构数据。

活性数据应该包括化合物的活性结果或其与目标分子的相关性。

2. 特征提取：使用Schrodinger软件提取化合物的结构特征。

这些特征可以包括物理化学性质、分子间距离、电荷分布等。

提取的特征将作为模型构建的输入。

3. 数据分割：将收集到的数据集分为训练集和验证集。

通常会按照一定的比例划分，例如70%的化合物用于训练，30%的化合物用于验证。

4. 模型构建：使用Schrodinger软件中的3D-QSAR模块，通过计算化合物的结构特征与活性之间的关系，构建3D-QSAR模型。

常用的构建方法包括偏最小二乘回归(PLSR)、部分最小二乘回归(PLS)等。

5. 模型评估：使用验证集中的化合物数据测试构建的3D-QSAR模型，并对模型的预测性能进行评估。

常用的评估指标包括相关系数(R2)、均方根误差(RMSE)等。

6. 模型应用：通过分析模型的结论，优化化合物的结构，以提高其与目标分子的活性。

可以使用Schrodinger软件中的相关工具进行优化。

需要注意的是，构建3D-QSAR模型需要具备一定的化学和药物化学知识，以合理选择特征并解释模型结果。

可能需要对数据进行预处理（如去除离群值、标准化等）以提高模型的预测精度和可解释性。

三维定量构效关系方法

三维定量构效关系方法1. 引言在药物研发和化学领域中，了解分子结构与其生物活性之间的关系是至关重要的。

三维定量构效关系方法（3D-QSAR）是一种在分子层面上研究分子结构与生物活性之间定量关系的方法。

它通过计算分子的三维结构参数，并将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，从而揭示出分子结构与活性之间的定量关系。

2. 3D-QSAR方法原理3D-QSAR方法基于分子的三维结构参数进行模型建立和预测。

其主要步骤包括：选择合适的分子对齐方法、计算分子描述符、建立统计模型、验证和优化模型。

2.1 分子对齐分子对齐是3D-QSAR方法中的第一步，它通过将一系列具有相似结构但不同生物活性的化合物进行比对，找到最佳对齐方式。

常用的对齐方法包括最大共享法和最小二乘法。

2.2 分子描述符计算在确定了分子对齐方式后，需要计算每个分子的各种结构参数，这些参数被称为分子描述符。

分子描述符可以包括电荷分布、分子表面积、立体构型等。

计算分子描述符的方法有很多，常用的方法包括量子力学计算和经验公式计算。

2.3 统计模型建立在计算了分子描述符后，需要将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，建立定量构效关系模型。

常用的统计方法包括多元线性回归、偏最小二乘回归和支持向量机等。

通过这些方法，可以找到最佳的模型参数，并评估模型的可靠性和准确性。

2.4 模型验证和优化建立了统计模型后，需要对其进行验证和优化。

验证主要是通过交叉验证和外部预测来评估模型的预测能力。

如果模型表现良好，则可以继续使用；如果模型不理想，则需要进行优化，调整模型参数或重新选择分子描述符。

3. 3D-QSAR应用3D-QSAR方法在药物研发和化学领域中有着广泛的应用。

3.1 药物设计通过3D-QSAR方法，可以揭示出药物分子结构与其生物活性之间的关系，从而为药物设计提供指导。

通过优化分子结构，可以提高药物的活性和选择性，减少不良反应。

3.2 农药设计3D-QSAR方法也可以应用于农药设计中。

基于他克林的乙酰胆碱酯酶抑制剂的3D-QSAR+研究及虚拟筛选

第第２２０２期１６４卷年第２
２期
月苟绍华，等：水溶性
ＡＭ
／ＡＡＣｈ／ｅＡｍＯ化ｉｃＣａｌＡ学Ｒ／ｅＤｓ研ｅＡａｒＮ究ｃｈＡａ与ｎ四ｄ元Ａ应ｐ共ｐｌ用ｉｃ聚ａｔｉ物ｏｎ驱油剂的合成及性能研究ＶＦｏｅｌ．ｂ２．６，，２Ｎ０１ｏ４．２
文章编号：１００４－１６５６（２０１４）０２－０２４１－０９
第２期
王文鹃，等：基于他克林的乙酰胆碱酯酶抑制剂的３Ｄ－ＱＳＡＲ研究及虚拟筛选
２４３
则将５８个分子分为训练集（４９个）和测试集（９个），５８个分子的结构和活性如表１所示。
表１乙酰胆碱酯酶抑制剂分子结构和活性值
Ｔａｂｌｅ１ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓａｎｄｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙｖａｌｕｅｓｏｆＡＣｈＥｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
２４２
化学研究与应用
第２６卷
阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ摧ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）俗称老年痴呆症，是一种中枢神经系统变性病，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现在渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。
由于ＡＤ的病因和发病机制尚不明确，目前没有特效方法逆转和阻止病情发展，但早期的对症治疗，包括药物治疗、心理治疗和良好的护理，对延缓患者生活质量减退十分重要。研究发现与ＡＤ发病相关的因素有 β淀粉样蛋白（Ａβ）沉积［１］、氧化应激、生物金属离子稳态失衡以及低水平的乙酰胆碱（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，Ａｃｈ），基于这些因素提出了几种试图解释ＡＤ病发病机理的学说［２，３］。其中，最典型的是中枢胆碱能损伤学说，它是目前较为公认的阿尔茨海默病的发病机制，是ＡＤ治疗获得有限疗效的重要基础。该学说认为胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质，发生阿尔茨海默病时脑内的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱（ＡＣｈ）合成、储存和释放减少，进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。因此，维持和恢复Ａｃｈ水平可以减轻ＡＤ病的症状。［４，５］乙酰胆碱酯酶（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ，ＡＣｈＥ），主要分布于神经组织，其经典功能是水解神经递质乙酰胆碱（ＡＣｈ），从而终止神经冲动的传递。阿尔茨海默病可以通过ＡＣｈＥ抑制剂抑制ＡＣｈＥ的活性，提高ＡＣｈ在大脑中的水平，提高病人的记忆力［６］。ＡＣｈＥ抑制剂［７］已经成为ＡＤ患者的首选药物，代表药物主要有他克林（Ｔａｃ－ｒｉｎｅ）［８］、多奈哌齐（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）［９］、利斯的明（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、加兰他敏（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）以及石杉碱甲（ＨｕｐｅｒｚｉｎｅＡ）。其中，他克林是第一个ＦＤＡ批准上市的治疗ＡＤ病的药物，但他克林会引起肝毒性及消化道不良反应，因此其应用受到了限制。尽管如此，他克林仍被作为骨架广泛的应用于开发具有额外生物特性的多功能ＡＣｈＥ抑制剂［１０－１３］。为此，人们设计和合成了大量他克林改性衍生物，力图从中找到选择性更高、毒副作用较小、综合性能优于他克林的新乙酰胆碱酯酶抑制剂。

新药开发中的虚拟筛选技术研究

新药开发中的虚拟筛选技术研究近年来，虚拟筛选技术在新药开发领域中得到了广泛应用，其在药物研发过程中的重要作用越发凸显。

本文旨在探讨新药开发中的虚拟筛选技术的研究现状及其应用前景。

一、虚拟筛选技术简介虚拟筛选技术是一种利用计算机模拟方法，通过对化合物或药物的结构进行预测和筛选，从大量的候选化合物中精选出潜在的药物分子。

相较于传统实验筛选，虚拟筛选技术具备成本低、高效快速等优势，成为新药研发领域的重要手段。

二、虚拟筛选技术的研究方法1. 分子对接法分子对接是基于分子的理论模型，通过模拟受体和配体之间的结合作用，预测药物相互作用的强弱和结合方式。

分子对接方法可分为结构基础和评分函数两个层面。

2. 三维定量构效关系（3D-QSAR）3D-QSAR是一种基于药物分子结构与活性之间的关系进行定量分析的方法。

它通过构建药物分子的三维结构，计算分子间的相互作用能，进而预测药物的活性和选择性。

3. 虚拟筛选库的建立建立虚拟筛选库是进行虚拟筛选的前提。

在建立虚拟筛选库时，需要收集和整理大量的药物分子信息，并对其进行分子描述符计算和数据库构建。

通过建立具有多样性和可筛选性的虚拟筛选库，可以提高虚拟筛选的效率和准确性。

三、虚拟筛选技术的应用前景1. 提高新药研发效率虚拟筛选技术在药物研发过程中能够快速筛选出具备潜在活性的化合物，有助于加速新药研发的速度。

它可以避免大量实验的重复性工作，降低研发成本。

2. 发现多靶点药物虚拟筛选技术能够对多个靶点进行筛选，并找到能够同时与多个靶点相互作用的化合物。

这对于疾病的综合治疗具有重要意义，有望开发出更加高效和低毒的多靶点药物。

3. 预测药物代谢与毒性虚拟筛选技术在筛选过程中可以通过模拟药物与生物体内的代谢酶的相互作用，预测药物代谢途径和毒性。

这能够帮助研究人员及早发现潜在的药物代谢问题和毒性反应，并进行相应的调整和优化。

四、存在的挑战和改进措施虚拟筛选技术的应用仍然面临一些挑战，如模型的准确性、计算的复杂性和虚拟筛选库的建设。

3D-QSAR

Set 2 : 7 compounds
X
R'
R O
OO
Set 6 : 22 compounds
Y
R
OR´ N
O R
O
Set 4 : 3 compounds
N
X
O
Y
Set 5 :12 compounds
NN R'
R O
Set 7 : 21 compounds
训练集设计
pIC50 MAO A
10 9 8 7 6 5 4 3 012345678
原理
• CoMFA: Comparative Molecular Field Analysis 比较分子场分析
• 基本假设
– 药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用 – 药物活性的改变与立体场或（和）静电场的改变相关
Cl Cl
结构
分子表征
立体场，静电场分子场 (C’)
Φ = f (C ')
统计方法
IC50, Ki... 生物活性(Φ)
原理： CoMFA Fields • 立体场
– Lennard-Jones势函数
• 静电场
– Coulomb势函数
Cramer, R. D., D. E. Patterson, et al. (1988). J. Am. Chem. Soc. 110(18): 5959-5967.
Cl Cl
化学结构
IC50, Ki ... 生物活性
发展简史
• 1962年，Hasch提出了Hasch分析方法 • 1976年，Kubinyi提出双线性模型
• 1980年，Hopfinger提出分子形状分析法 • 1987年，Richard Cramer III 提出CoMFA • 1994年，Gerhard Klebe 提出 CoMSIA • 1997年，Lowis提出了HQSAR • 2004年， Richard Cramer III 提出Topomer CoMFA

3D_QSAR

3D---QSAR2001年国内在药物设计和分子模拟领域取得的主要进展和成就。

总的说来，三维定量构效关系方面的工作较多，并且与实验紧密结合；分子模拟领域的工作相对水平较高，既有方法方面的研究，也有在具体体系中的应用；而由于知识产权方面的原因，目前基于结构的药物设计与虚拟筛选等方面的工作发表较少。

关键词：三维定量构效关系，分子动力学，基于结构的药物设计，分子对接计算机模拟已经成为继实验、理论之后的第三种研究手段，在科学的各个领域都得到了广泛的应用，并且发展迅速。

药物设计与分子模拟也是如此，其总体趋势是计算精度越来越高，与实验结合日趋紧密。

近年来，国内药物设计与分子模拟研究工作取得了长足的进展，其中，定量构效关系在药物研究中的应用广泛，已成为药物结构改造的一个有力工具；分子模拟研究发展较快，计算的方法多样化，模拟的时间、空间尺度也越来越接近真实体系，取得了一些水平较高的成果。

一、定量构效关系定量构效关系是最早发展起来的一种分子设计方法，一旦确定已知的化合物的生物活性与其结构之间的定量关系，研究者就可以依据这一关系对化合物结构进行改造，以获得更高的活性。

3D-QSAR（尤其是比较分子力场分析方法）由于其预测能力强，模型形象、直观，已成为最常用的药物设计方法之一。

与这一类化合物结合时，活性位点的形状可能和与罗咯列酮结合时不一样[1]。

γ激动剂，能够增强胰岛素与其受体结合的信号传导，促进脂肪代谢。

利用比较分子力场分析方法对这两类化合物进行了三维定量构效关系研究，揭示了芳酮酸类化合物比噻唑烷二酮类化合物活性更高的原因，并推测PPARγ噻唑烷二酮和芳酮酸类等PPAR双叔丁基苯基杂环化合物是COX-2的抑制剂，具有抗炎作用。

对三类含双叔丁基苯基杂环化合物进行三维定量构效关系研究，在三种可能的叠合模型中，选择了交叉验证结果最好的一种。

研究结果表明：静电作用对化合物的活性贡献稍大于范德华作用；增加杂环的正电荷，可以提高化合物的活性[2]。

N-(3-苯丙基)哌嗪类σ1受体配体的3D-QSAR研究

ＰＰ－ＰＥＭＡＭＡ￣９Ｔｃ［］尽管该类配体报道很＿ｍＯ等１２．９３０
１２计算．
１２１分子模拟所有分子构建和３ＱＳ．．Ｄ－ＡＲ分析
都是利用分子模拟软件Ｓｂｌ．ｙｙ０完成的，算过程７计中所涉及的参数如无特别指明，为系统缺省值．１均表中的分子首先在Ｓ５３及其类似物的晶体结构Ｌ］Ａ４０１基础上构建，由于表１中的分子柔性较大，但配体受体
２０８１２０ —
４（）４６
北京师范大学学报（自然科学版）ＪｕｎｌｆｅｉｏｍａＵｎｖｒｉＮａｕａＳｉｃ）ｏｒａｏｉｎＮｒｌｉｅｓｙ（ｔｒｌｃｎｅＢｊｇｔｅ
６５０
Ｎ（一丙基）嗪类１体配体的３ — ＳＲ研究＊一３苯哌受ＤＱＡ
黄勃贾红梅张秋艳
（射性药物教育部重点实验室，京师范大学化学学院，１０７，北京）放北０８５
摘要
采用比较分子力场（ｏＡ）析法和比较分子相似性指数（ｏＩ分析法，３个Ｎ（一丙基）嗪类ＣＭＦ分ＣＭＳＡ）对４一３苯哌
受体配体提供了参考．关键词ｄ受体配体；哌嗪类化合物；比较分子力场；比较分子相似性指数；３ＹＰ６３Ｇ（）ＢＬ／ —１ｄ
研究表明，ｉｍａｏ受体与细胞功能、内生物过ｓｇ（）体程以及中枢神经系统（ＮＳ许多神经精神疾病有关，Ｃ）目前已经成为发展神经精神疾病药物的新靶点【］此１．七外，受体在许多肿瘤细胞系中有高度表达［，肿瘤ａ３在］

三维定量构效关系

分子叠合
操作过程
根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、基于公共骨架的叠合基于惯性距的叠合、基于惯性距的叠合、基于药效团的叠合及基于复合物结构的叠合等规则物结构的叠合等规则把优势构象重叠在一个能包容全部化合物的空间网格
LOGO
31个甾体化合物的叠合图形
偏最小二乘法交叉验证
+ 生物活性
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
建立等高线
红色蓝色绿色黄色
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负电性基团正电性基团增大基团体积减小基团体积
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CoMSIA
相比，与CoMFA 相比，CoMSIA 在力场中引入了与距离有关的高斯函数
CoMSIA是对是对CoMFA方法的改进是对方法的改进
计算
受体拮抗剂或激动剂
受体的活性部位形状及作用方式
虚拟的受体模型
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比较分子场分析法 CoMFA
理论基础如果1组化合物以同样的方式作用于同如果组化合物以同样的方式作用于同一靶点，则其生物活性就取决于每个一靶点，化合物周围分子场的差别，化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特性。键相互作用特性。
用分子场研究药物与受体间的相互作用
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
前期准备 1.逐一建造各化合物的分子逐一建造各化合物的分子 2.结构优化结构优化 3.研究药物的优势构象研究药物的优势构象 4.计算各原子的电荷密度计算各原子的电荷密度

定量构效关系（QSAR）及研究方法

定量构效关系（QSAR）及研究方法分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。

最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。

近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。

2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。

QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。

由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。

定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。

4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。

从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。

3D-QSAR的原理及研究方法简介

1988年Cramer等提出的比较分子场分析方法（Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA）将具有相同结构母环的分子在空间中叠合，使其空间取向尽量一致，然后用一个探针粒子在分子周围的空间中游走，计算探针粒子与分子之间的相互作用，并记录下空间不同坐标中相互作用的能量值，从而获得分子场数据。不同的探针粒子可以探测分子周围不同性质的分子场，甲烷分子作为探针可以探测立体场，水分子作为探针可以探测疏水场，氢离子作为探针可以探测静电场等等，一些成熟的比较分子场程序可以提供数十种探针粒子供用户选择。
3D-QSAR研究方法
比较分子场（CoMFA）法、假设活性网格法（HASL）、比较分子矩分析法（CoMMA）、比较分子相似性指数分析法(CoMSIA）、距离几何学三位定量构效关系(DG 3D-QSAR)、分子形状分析(MSA)、虚拟受体(FR)等方法等。
• 比较分子力场分析方法(CoMFA)，是目前最为成熟且应用最为广泛的方法。
3D-QSAR的基本原理
利用数学模式对药物的化学结构信息(如各种取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学计算参数)与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，然后根据这种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性能。
由于3D—QSAR直接反映药物分子与受体三维空间上的互补性，更准确表达了药物与受体之间的相互作用，因此，近十多年来3D-QSAR 方法得到了迅速的发展。
3D-QSAR
(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)
三维定量构效关系简介
制作人：学号：报告人：学号：朱时俊 2011310200103 吴晓烨 2011310200106

药物设计常用方法QSAR方法介绍

药物设计常用方法QSAR方法介绍一QSAR方法定义和发展过程简介定量构效方法（quantitative structure-activity relationship, QSAR）是应用最为广泛的药物设计方法。

所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立其一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过这些定量关系。

可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更高活性的化合物。

早在1867年，Crum-Brow 和Fraser就提出了构效关系的概念，1900年前后，Overton 和Meyer等提出了麻醉作用的类脂学说，即化学结构各异的麻醉剂其活性随着脂-水分配系数增加而增加的现象，这可能是最早提出的化合物生理活性和物理化学性质之间的定量分配关系模型。

但只是到近几十年，尤其是Hansch 法提出后，随着计算机技术的发展和多变量解析技术的引入，定量构效关系方法才逐渐发展和应用起来，现在它已经成为药物设计和药物开发中不可缺少的工具。

二：常用QSAR方法介绍1 二维定量构效关系方法（2D-QSAR）传统的二维定量构效关系方法很多，有Hansch法、模式识别Free-Wilson法和电子拓扑法。

其中最为著名应用最为广泛的就是Hansch和Fujita提出的Hansch法。

它假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。

这些可测量的特性包括疏水性、电性质和空间立体性质等，都有可能影响化合物的生物活性。

Hansch法假定这些因子是彼此孤立的，故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型。

Hansch法最初可以表达为下面的公式lg1/c=algp+bσ+cE+……+constant既活性和疏水性参数π或lgp、电负性参数σ以及立体参数E有关。

后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgp呈现出函数关系。

[]3D-QSAR

CoMFA应用实例
用CoMFA方法分析Байду номын сангаас乙内酰脲类化合物在(R,R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基-1,2二胺型手性固定相上拆分效果的因素，成功地解释了影响这一类化合物拆分效果的原因。将CoMFA方法用于手性拆分的研究，不仅进一步扩充了 CoMFA方法的应用，也为拆分机理的研究提供了新的有用的工具。
Grid maps for CoMFA and field calculation method
grid spacing/A
Electrostatic field
grid point
EC
probe atom
Natoms

i 1
QiQj DijRij
Steric field
他假定：在分子水平上，影响生物活性的相互作用通常是非共价力，利用分子力学力场（立体场和静电场）可以较好地解释分子的活性。
CoMFA通过研究化合物与相互作用对象之间进行的各种非共价相互作用（范德华相互作用、静电相互作用，氢键相互作用和疏水相互作用等）的分布来探求化合物分子的性质，并称这些相互作用为场。按照该方法的原理，如果一组结构类似的化合物以同样的方式作用与同一个受体化合物，那么它们与受体分子之间的各种作用场应该有一定的相似性，而其活性取决于每个化合物周围分子场的差别。
§5.4 3D-QSAR
§5.4.1 CoMFA简介
近20年来，定量结构－活性关系(QSAR)的研究领域已经扩展到了考虑分子的三维结构与其各类活性之间关系的层面，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。其中，1988年Cramer等提出的比较分子场分析方法（Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA）是QSAR研究领域中的一个重大贡献。

苯胺苯酚类皮革化学品毒性3D—QSAR研究

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｓｅｉｅｒｓｏｆ３６ａｎｉｌｉｎｅｓａｎｄｐｈｅｎｏｌｓｕｓｕａｌｌｙｕｓｅｄｉｎｌｅａｔｈｅｒａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｆｏｒ５０％
ｏｆｍａｘｉｍａｌｅｆｆｅｃｔ（ＥＣ５０ｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｆｅｌｄａｎｌａｙｓｉｓ（ＣｏＭＦＡ）ａｎｄＣｏｍｐｒａａｔｉｖｅ
ＳｉｃｈｕｎａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００６５，Ｃｈｉｎａ；
２．ＳｉｃｈｕａｎＥｎｔｒｙ — ｅｘｉｔＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎｎｄａＱｕａｒｎｔａｉｎｅＢｕｒｅａｕ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ）
ｍｏｌｅｃｕｌｒａｓｉｍｉｌａｒｉｔｙｉｎｄｉｃｅｓａｎａｌｙｓｉｓｆＣｏＭＳＩＡ）ｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄｏｎｔｈｅｓｅｃｈｅｍｉｃａｌｓ．Ｔｈｅ３Ｄ — ＱＳＡＲｏｆ
（１．四川大学制革清洁技术国家工程实验室，四川成都６１００６５；２．四川出入境检验检疫局，四川成都６１００４１）

3dqsar名词解释

3dqsar名词解释
嘿，你知道 3DQSAR 吗？这可不是个简单的玩意儿哦！3DQSAR 呢，简单来说就是三维定量构效关系。

哎呀，这就好像是给分子世界
绘制一张超级详细的地图！（就好比你要去一个陌生的地方，有了详
细的地图才能更好地找到路呀。

）
比如说，咱想象一下有一堆不同形状、不同性质的分子，就像一群
有着各种个性的小伙伴。

（你看，有的分子可能很活泼，有的可能很
安静。

）3DQSAR 就是要去研究这些分子的结构和它们的活性或者性
质之间的关系。

咱可以把分子的结构想象成它们的外貌和特点，而活性或性质就是
它们的能力表现。

（就像一个人长得高高瘦瘦，这是他的外貌特点，
而他很会画画，这就是他的能力表现。

）通过 3DQSAR 呢，科学家们
就能更好地理解这些分子是怎么工作的，怎么相互作用的。

这可太重要啦！为啥呢？因为这样就能帮助研发新药呀！（你想想，要是能搞清楚药物分子和疾病相关分子之间的关系，那不就能更精准
地设计出有效的药物了嘛！）还能在化学、生物学等好多领域发挥大
作用呢！
哇塞，3DQSAR 真的是个超级厉害的工具呢！它就像是一把神奇的
钥匙，能打开分子世界的奥秘之门。

（难道不是吗？）它让我们能更
深入地探索分子的奇妙世界，为科学研究和实际应用带来巨大的帮助。

所以呀，可别小看了这个 3DQSAR 哦！。

药物设计常用方法QSAR方法介绍

药物设计常用方法QSAR方法介绍一QSAR方法定义和发展过程简介定量构效方法（quantitative structure-activity relationship, QSAR）是应用最为广泛的药物设计方法。

所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立其一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过这些定量关系。

可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更高活性的化合物。

但只是到近几十年，尤其是Hansch法提出后，随着计算机技术的发展和多变量解析技术的引入，定量构效关系方法才逐渐发展和应用起来，现在它已经成为药物设计和药物开发中不可缺少的工具。

二：常用QSAR方法介绍1 二维定量构效关系方法（2D-QSAR）传统的二维定量构效关系方法很多，有Hansch法、模式识别Free-Wilson法和电子拓扑法。

其中最为著名应用最为广泛的就是Hansch和Fujita提出的Hansch法。

它假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。

这些可测量的特性包括疏水性、电性质和空间立体性质等，都有可能影响化合物的生物活性。

Hansch法假定这些因子是彼此孤立的，故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型。

Hansch法最初可以表达为下面的公式lg1/c=algp+bσ+cE+……+constant既活性和疏水性参数π或lgp、电负性参数σ以及立体参数E有关。

后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgp呈现出函数关系。

3D-QSAR的原理及研究方法简介

3D-QSAR
(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)
三维定量构效关系简介
制作人：学号：报告人：学号：朱时俊 2011310200103 吴晓烨 2011310200106
定量构效关系（QSAR）
三维定量构效关系（3D-QSAR）
1988年Cramer等提出的比较分子场分析方法（Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA）将具有相同结构母环的分子在空间中叠合，使其空间取向尽量一致，然后用一个探针粒子在分子周围的空间中游走，计算探针粒子与分子之间的相互作用，并记录下空间不同坐标中相互作用的能量值，从而获得分子场数据。不同的探针粒子可以探测分子周围不同性质的分子场，甲烷分子作为探针可以探测立体场，水分子作为探针可以探测疏水场，氢离子作为探针可以探测静电场等等，一些成熟的比较分子场程序可以提供数十种探针粒子供用户选择。
3D-QSAR的基本原理 3D-QSAR研究方法
定化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。 QSAR可用来预测化学品在环境中的暴露水平，同时又可对其生物活性作出评价。
三维定量构效关系（3D-QSAR）
三维定量构效关系是引入了分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法。这种方法间接地反映了分子与生物大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量。
3D-QSAR的理论基础
(1)分子的形状在一定程度上影响其生物活性，分子的活性构象是研究3D—QSAR的关键； (2)药物分子与受体之间的相互作用是借助可逆的、非共价结合的弱作用力实现的，如静电引力、疏水作用、氢键、范德华引力等。

3D-QSAR综述

3D-QSAR定量结构一活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR)，即化合物的化学结构与化合物活性之间的关系的探索，起始于药物设计领域，通过研究生物活性和理化参数之间的相关性预测新化学品的活性，指导新药和杀虫剂的合成。

在环境化学领域，QSAR可用来预测化学品在环境中的暴露水平，同时又可对其生物活性作出评价。

定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法.。

这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。

三维定量构效关系（3D-QSAR）是引入了分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法。

这种方法间接地反映了分子与生物大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量。

3D-QSAR的基本原理主要是利用数学模式对药物的化学结构信息(如各种取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学计算参数)与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，然后根据这种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性能。

它建筑在以下观念上：(1)分子的形状在一定程度上影响其生物活性，分子的活性构象是研究3D—QSAR的关键；(2)药物分子与受体之间的相互作用是借助可逆的、非共价结合的弱作用力实现的，如静电引力、疏水作用、氢键、范德华引力等。

由于3D—QSAR直接反映药物分子与受体三维空间上的互补性，更准确表达了药物与受体之间的相互作用，因此，近十多年来3D-QSAR方法得到了迅速的发展。

新型含哒嗪酮基双酰肼类化合物的3D—QSAR研究

邹霞娟来鲁华金桂玉黄桂琴
（北京大学化学学院，物理化学研究所，分子动态与稳定结构国家重点实验室，北京１０７；南开大学化学院０８１元素有机化学研究所，元素有机化学国家重点实验室，津３０７）天００１
摘要用．一肼擐基一一一１一３酰６甲基一一嗪酮类化合物进行了三维定量４砧
维普资讯
物理化学学报（ｔｌｕｘｅＸｅａ）Ｗｕｉ－ａｕｕｂｏｌ
Ａｔｃａ．ＣｉＳｎ，０２１（）５３—５６．ｈｍ．ｉ２０，８６：１１５３１
新型含哒嗪酮基双酰肼类化合物的３ＱＳＤ－ＡＲ研究
开发出有利于植物在沙漠中生长的新农药，将为全人类带来福音．们曾报导了新型的１芳基．，．我．１４
二氢．．３酰肼羰基．．６甲基．．４哒嗪酮类化合物对黄
瓜子叶生根具有较好的促进生根作用 … 同时，在研究中我们发现随着苯环上的取代基不同，其生物活性及溶解性也不同，为了寻找到更高生物活性的新型化合物，避免盲目合成，采用计算机进行分子设计可以帮助我们有预见地合成某些化合物，排除从理论上根本不可能有活性的结构和活性很低的结构，从而达到资源的合理利用以及研究成本的降低并使发现新药的周期缩短．本文把比较分子力场（ｏａａｉｌｕａｃｍｐｒｔｅｍｏｅｌｖｃｒｉｄｎｌｓＣＭＦ方法应用到这类新农药的分ｆｌａａｙｉ，ｏＡ）ｅｓ