肺大细胞神经内分泌癌

IHC 标记物 肺 LCNEC 亦可表达典型的神经内分泌肿瘤标志物，如嗜铬素、 特异性神经元烯醇化酶（NSE）、突触素和生长抑素均是诊断 所需。而 IHC 检测高分子量细胞角蛋白（CK-HMW）一般为 为阴性
分子标志物 肺 LCNEC 的增殖速率一般要高于经典的 LCC 和其他低分化 神经内分泌 (良性) 肿瘤。与 SCLC 类似，两者均显示高表达 Ki-67，Bcl-2，p21 和端粒酶活性；p53 异常及 Rb 缺失。
诊断和分期 LCNEC 的诊断可建议行胸部 X 片和 CT 检查， 传统的影像学检测无特异性表现。影像学上 LCNEC 常为外周浸润性病灶、边界不规则、 10% 有非特异性钙化。分期推荐行支气管镜检查。 国际肺癌研究协会（IASLC）建议应用肿瘤 TNM 分期来预测神经内分泌肿瘤生存及预后。
病理特征 肺 LCNEC 的组织病理学特征如下：细胞体积较大（约三个或 以上淋巴细胞大）、胞浆丰富，核质比低、神经内分泌分化呈 瀑样巢式增长、具有小梁结构、玫瑰和栅栏样特性，核染色质 颗粒易变、清晰或非典型的核仁、肿瘤细胞核有丝分裂率高 （≥ 11/10 HPF）。
2015年NCCN指南 伴大细胞神经内分泌癌的患者，可执行铂类加依托泊苷 治疗或与其他非鳞癌治疗相同的治疗（类型：非正式共 识；证据质量：低；推荐等级：弱）。
治疗总结
肺 LCNEC 是一种罕见肿瘤，预后较差，因其分子生物学特性 归类为 III 级（高分化）神经内分泌 LCC，属神经内分泌肺癌 的一种。先前研究已报道 LCNEC 患者 5 年存活率为 15%57%。不能正确治疗的主要问题是缺乏大型的 II 期和 III 期临 床试验，受限于肺 LCNEC 发病率低以及诊断困难因此很难设 计、开展实施，所以 LCNEC 的预后无变化。解决这个问题需 要创建大型国际多中心以获取足够的 LCNEC 病例进行前瞻性 临床研究。 早期肺 LCNEC 患者目前的标准治疗是根治性手术。尽管最佳 化疗方案还未确定，但 I 期肺 LCNEC 术后继续辅助化疗预后 生存可能获益。含铂方案新辅助化疗对潜在可切除肿瘤不失为 一个可行措施。最近 Rossi 等回顾性研究虽然证实（顺铂和依 托泊苷）EP 化疗 LCNEC 有效，但证据等级较低。 通过观察两者临床表现和一些基因相关研究发现 LCNEC 酷似 SCLC。HGNEC 根治性切除术后辅助伊立替康加顺铂（IP）方 案化疗确实可行，目前日本正开展了一项同类患者术后辅助 EP 化疗效果对比的 III 期临床随机试验研究。
27%-67% 23 8 9.2-12.6
罕见的 病灶部位 分化程度
副癌综合征 周围型 高
神经内分泌标记物
嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶、突触素、生长抑素
有丝分裂计数 坏死
生长方式
＞11 /10 个高倍视野 广泛的
倍增模式、大片坏死模式、栅栏状排列或花环样区
诊断时已发生淋巴结转移 诊断时已发生远处转移 治疗
临床表现 LCNEC 患者常常缺乏特异性症状，如咳嗽、咳血、难治 性阻塞性肺炎少见；有时患者以无症状结节或胸痛、类 似流感症状、呼吸困难、盗汗及良性肿瘤综合症等非特 异性症状就诊。副肿瘤综合征也非常少见。与 SCLC 类 似一般在诊断 LCNEC 时呈现淋巴结转移（60%-80%） 和远处转移（40%）。
治疗 至今肺 LCNEC 仍缺乏有效的标准治疗方案。由 于其发病非常罕见，以致相关临床随机试验 (RCT) 难以开展。即使晚期采用综合治疗手段、I 期肺 LCNEC 患者手术后复发率依然高，5 年总 生存率（OS）较差。
外科治疗 可手术切除（TNM 分期为 I 和 II 期）患者应首选手术治疗，这 也是肺 LCNEC 获得确诊的主要手段。但是大多数肺 LCNEC 患 者因局部或全身转移而失去手术机会。早期肺叶切除或全肺切除 术是首选，
辅助治疗 所有（I–III 期）可外科切除的肺 LCNEC 仍应选 择手术治疗，而围手术期的新辅助治疗或术后辅 助化疗是不是防止肿瘤复发有效手段目前有肯定 有质疑。局限于回顾性研究及小样本数据存在太 多的不足无法在临床实践中提供指导性的建议。
2006 年 IyodaEP方案 治疗行根治性切除肺 LCNEC 患者64例 对比本中心无化疗的历史数据的单中心前瞻性研究
60—80% 40% 早期病灶可考虑手术治疗和辅助或新辅助化疗（I至II期） 多种治疗模式（III期） 晚期考 Therapy for StageIV Non–Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology ClinicalPractice Guideline Update，2015 by American Society of Clinical Oncology 2、A Single-Institution Analysis of the Surgical Management of Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinomas 3、/guidelines/nsclc. 4、2015年肺癌诊疗指南：共识和争议，陆舜,虞永 峰,纪文翔. [J]. 解放军医学杂志. 2016(01) 5、生物标志物与非小细胞肺癌临床诊疗，陆舜，虞 永峰.CSCO，2015.
一项关于 20 例晚期肺 LCNEC 患者以含铂方案辅助化疗的 RR 为 50%，可见，或许 NSCLC 样的一线化疗方案对肺 LCNEC 的疗效不会明显劣于 SCLC 样化疗方案。
肺原发 LCNEC的病理及临床特点
性别 年龄（岁） 吸烟状态 发病率 五年生存率和中位生存期 I期手术（五年生存率 %） II期（五年生存率 %） III期（五年生存率 %） IV期（中位生存期 月） 临床症状 常见的 偶发的 咳嗽、咳血、阻塞性肺炎 无症状结节、胸痛、呼吸困难、盗汗、类癌综合征 男性为主（男性：女性=17：1） 老年（平均年龄=65岁） 重度吸烟者 2.1-3.5%（术后标本统计资料）
该研究共纳入127例LCNEC患者，其中125例接受以治愈为目的手术切除。 9例患者术前予以诱导化疗或放化疗，63例患者接受术后化疗。 99.2％的患者达到完全手术切除。
1y
os I期 II期 III期 pT1/2期 pT3期 83.7％
3y
5y
63.2％
53.8％
64.5％
40％ 29.7％
58.5％ 22.4％
肺大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC ）诊疗现 况
2016.05.11
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）因其罕见，发病率很 低（占肺癌的3%）、恶性程度高（与小细胞肺癌存在许 多相同特性伴有高级别神经内分泌肿瘤特征）、诊断治 疗棘手、生存预后差，最佳治疗方案并不明确而引起了 学者的关注。
PS-校正分析表明没有证据表明ACT可使患者OS获益。
晚期或转移灶治疗：
晚期或复发肺 LCNEC 患者的标准治疗方案目前 尚未达成共识
晚期或复发肺 LCNEC 患者的研究
时间 2005 2007 2009 2013# 作者 Rossi Fujjwara Tokito Le Treut 例数 83 22 24 29 分期 III/II IIIB/IV II/III IIIB/IV 方案 铂+伊利 铂+紫杉 铂+VP 铂+VP 54% 46.7% 5M 8M RR 29% 59.1% 4.1M 0RR PFS OS
2年DFS EP化疗 86.7% 5年OS 88.9%
无化疗
47.8%
47.4%
Pier Luigi Filosso的一项回顾性研究 该回顾性研究纳入全球17个中心1992年至2012年间手术切除 的234例LCNEC患者。67(29%)例患者接受术后化疗。中位随 访(FU)时间为38个月。通过Kaplan-Meier法评估手术切除患者 的总生存期(OS)。基于以下特征：年龄、性别、恶性肿瘤病史、 ECOG评分(ECOG-PS)、TNM分期和手术时间段进行倾向性 分析(PS)。使用Cox回归模型比较ACT或非ACT的原始，PS校正和多因素校正后的OS。