第二课 化学制药工艺学
制药工艺学第二章.pdf
要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产 量大、应用面广的品种，研究和开发更先进 的新技术路线和生产工艺。
3
学习本课程的要求
了解制药工业的现状和化学制药工业的特点； 掌握化学合成药物工艺路线的设计方法及其选
择与评价； 掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与
抗真菌药克霉唑
13
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
结构剖析—考虑主环的形成方法，基本碳 架的组合方式，官能团和侧链的形成方法 与引入顺序。
抗疟药乙胺嘧啶
14
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
结构剖析—对手性药物，需考虑其立体构 型和不对称合成等。
（一）类型反应法
格氏反应：格氏试剂和醛、酮、酯、酰氯等 的亲核加成反应形成醇。
傅-克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化 反应。
卤化反应：有机化合物中氢被卤素取代的反 应。
18
类型反应法 抗真菌药克霉唑的合成
C N N
Cl
克霉唑
Cl Cl
邻氯苯基二 苯基氯甲烷
HN N
咪唑
19
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(1)
且时间长；b）氯气大大过量，有未反应的氯气
逸出，不易吸收完全；c）存在环境污染和设备
腐蚀的问题。
21
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(3)
COOH SOCl2 Cl
Cl Cl
Cl
COCl Cl
AlCl3
O PCl5
Cl材料易得，反应条件温和，各步 反应产率较高，成本较低，适于工业生产。
化学制药工艺学
1、化学制药工业的特点。
⑴朝阳工业；⑵制药工业的发展速度往往高于整个行业的平均水平；⑶以新药研究与开发为基础的工业；⑷化学制药工业是利润比较高、专利保护周密、竞争激烈的工业。
2、什么是化学制药工艺学？化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。
它是培养从事化学合成药物研制、工艺研究及工业生产的专门人才的主干课程。
1、药物合成工艺路线设计的五种方法及特点。
P15-34⑴类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。
类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。
对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用这种方法。
⑵分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
⑶追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
首先寻找药物合成的最后一个结合点，考虑它的前体是什么和用什么反应得到，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。
起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物，最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。
⑷模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。
主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅文献，然后经过试验改进的设计概念从而得到药物合成工艺。
⑸逐步综合法：对于较为复杂的基本骨架结构和多功能的药物，可用逐步综合法。
2、平顶型反应和尖顶型反应。
P38平顶型反应：工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。
《化学制药工艺学》课程教学大纲
本科生课程大纲课程属性：公共基础/通识教育/学科基础/专业知识/工作技能，课程性质：必修、选修一、课程介绍1.课程描述(中英文)“化学制药工艺学”是培养从事化学药物研制、生产及工艺设计专门人才的主干课程。
通过本课程的学习可使学生树立科学的药物生产观点，并掌握有关化学制药生产中的单元操作和工艺路线设计、选择和改革，以及中试放大、质量控制和“三废”防治与处理等方面的知识；同时本课程的讲授和学习将为培养能胜任药物研究领域的教学、科研和生产专门人才打下基础。
Chemical pharmaceutical technology is a main course for cultivating professionals engaged in chemical drug development, production and process design. Through the study of this course, students can establish a scientific viewpoint of drug production, and master the knowledge of unit operation, process route design, selection and reform, as well as pilot scale, quality control and "three wastes" prevention and treatment in chemical pharmaceutical production. At the same time, the teaching and learning of this course will lay a foundation for the cultivation of competent teaching, scientific research and production professionals in the field of pharmaceutical research.2. 设计思路“化学制药工艺学”由总论和个论两部分组成，共11个知识模块，50个知识点。
化学制药工艺学~重点
化学制药⼯艺学~重点化学制药⼯艺学：是药物研究开发过程中，与设计和研究先进、经济、安全、⾼效的化学药物合成⼯艺路线有关的⼀门学科，也是研究⼯艺原理和⼯业⽣产过程、制定⽣产⼯艺规程，实现化学制药⽣产过程最优化的⼀门科学。
化学合成药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病，以及具有调节机体功能的有机化合物称作有机药物，其中采⽤化学合成⼿段，按全合成或半合成⽅法研制和⽣产的有机药物称为有机合成药物，也叫做化学合成药物。
全合成：由结构简单的化⼯原料经过⼀系列化学反应过程制成。
半合成：具有⼀定基础结构的天然产物经过结构改造⽽制成。
化学制药⼯业：利⽤基本化⼯原料和天然产物，通过化学合成，制备化学结构，确定具有治疗、诊断、预防疾病或调节改善机体功能等作⽤的化学品的产业。
NCEs新化学实体：新发现的具有特定⽣物活性的新化合物。
先导化合物：也成原型药，是通过各种途径和⼿段得到的具有某种⽣物活性的化学结构，具有特定药理活性，⽤于进⼀步的结构改造和修饰，是现代新药研究的前提。
⼿性药物：是指药物的分⼦结构中存在⼿性因素，⽽且由具有药理活性的⼿性化合物组成的药物，其中只含单⼀有效对映体或者以有效对映体为主。
中试放⼤：在实验室⼩规模⽣产⼯艺路线打通后，采⽤该⼯艺在模拟⽣化条件下进⾏的⼯艺研究，以验证放⼤⽣产后原⼯艺的可⾏性，保证研发和⽣产时的⼯艺⼀致性。
化学稳定性：催化剂能保持稳定的化学平衡和化学状态。
耐热稳定性：在反应条件下，能不因受热⽽破坏其理化性质，同时在⼀定温度内，能保持良好的稳定性。
机械稳定性：固体催化剂颗粒具有⾜够的抗摩擦、冲击重压和温度、相变引起的种种应⼒的能⼒。
外消旋混合物：当各个对映体的分⼦在晶体中对其相同种类的分⼦有较⼤亲和⼒时，那么只有⼀个（+）分⼦进⾏结晶，则将只有（+）分⼦在其上增长，（-）分⼦情况与此相同，每个晶核中只含有⼀种对映体结构。
外消旋化合物：当同种对映体之间⼒⼩于相反对映体的晶间⼒时，两种相反的对映体总是配对的结晶，即在每个晶核中包含两种对映体结构，形成计量学意义上的化合物，称为外消旋化合物。
化学制药工艺学ChemicalPharmaceuticalTechnology
化学制药工业的特点
品种多，更新快； 生产工艺复杂，原辅料多，而产量小； 质量要求严格； 间歇式生产方式为主； 原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性； “三废” 多，且成份复杂，危害环境。
Section 1 CPT 的研究对象和内容 一、 二、 三、 四、 什么是化学制药工艺学 化学制药工艺学研究的内容 化学合成药物的生产特点 本课程学习应掌握的内容
4、制定产品的生产工艺规程
在车间试生产若干批号，稳定后；
制定出该产品的 生产工艺规程。
三、合成药物的生产特点
1. 2. 3. 4. 5. 品种多、更新快； 生产工艺复杂； 需要的原辅材料多； 产量一般不大，基本采用间歇生产方式； 产品质量要求严格。
为保证药品安全性和有效性，世界卫生组织提出一 个原则性实施方案：《药品生产和质量管理规范》
二、我国化学制药工业现状、发展
和前景
（一）我国医药工业的发展进程与成就回顾 2000年医药工业总产值为2332亿元，医药商业销售 总额完成1509亿元。 我国能生产化学原料药达1500余种24大类，总产量 达43万吨，化学原料药产量仅次于美国占世界第二 位。 医药制剂生产发展迅速，规格品种繁多，能生产 34 个剂型4000余个品种。
新药研究和开发的主要内容－2
4）应用生物技术开发新的生化药品；
5 ）现有药物的药剂学开发（新辅料、新剂型、 新的给药系统和复方制剂）；
6）新技术路线和新工艺的开发。
新药：医药市场的支撑点
近年开发成功的可获得巨额利润的新药。 Eg: 抢仿药物的研制。 新药：未在本国上市的药物 包括：新化学实体, 新剂型, 新组方, 新用 途, 新化学实体（new chemical entities， NCEs）, 具有特定生物活性的新化合物
化学制药工艺学的名词解释
化学制药工艺学的名词解释化学制药工艺学是一门研究药物制备过程的学科，旨在研究和优化化学药物在制造过程中的各个环节和步骤。
它涵盖了药物的制备方法、原料及其选择、反应条件调控、工艺流程设计、质量控制、环境保护等诸多方面。
本文将从不同角度解释化学制药工艺学中的一些关键名词，帮助读者更好地理解这门学科。
药物制备方法是指制药过程中使用的不同技术和方法。
其中，化学合成是最常用的制备方法之一。
通过有机合成化学反应，将各种原料或中间体转化为目标活性化合物。
化学制药工艺学要求合成路线能够高效、可靠地制备目标药物，并且需要考虑反应产物的选择性、收率以及中间体的稳定性等问题。
原料选择是制药工艺中一个至关重要的环节。
原料的质量直接影响到药物的质量。
在药物的制备过程中，制药工艺学家需要综合考虑原料的纯度、稳定性、价格和可获得性等因素。
合理选择原料不仅能够保证药物的品质，还可以提高生产效率和降低制药成本。
反应条件调控是指在药物合成反应中控制反应温度、反应时间、反应物比例等参数的过程。
反应条件的优化可以提高合成反应的效率和选择性。
化学制药工艺学需要从理论和实验的角度来研究反应条件的选择，以达到药物制备过程的最佳效果。
工艺流程设计是制药工艺学中的核心内容之一。
它涉及到药品制造过程的各个环节和步骤的规划与设计。
制药工艺学家需要综合考虑原料的转化效率、工艺的可行性、操作的安全性、生产成本以及产品的质量等因素来设计最佳的工艺流程。
一个良好的工艺流程设计能够使得药物制备过程更加高效、稳定和可控。
质量控制是保证药物质量的重要环节。
化学制药工艺学要求制药企业建立科学、规范的质量管理体系，并严格按照相关法律法规执行。
质量控制包括原材料的质量检测、中间体和最终产品的质量分析，以及包装、储存和运输过程中的质量控制等。
通过质量控制，可以确保药物的安全性、有效性和稳定性。
环境保护是作为社会责任的重要方面，也是化学制药工艺学关注的内容之一。
药物制备过程中会产生一些有毒有害物质，如有机溶剂、废水、废气等。
化学制药工艺学
单元反应的分类-3
• 根据反应机理分类： • 单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。公式：-
dc/dt=kc如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应 • 双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。
公式：-dc/dt=kCACB如：加成反应、取代反应和消除反应 • 零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的
• 中试放大是确定生产工艺的重要环节； • 工业化考察实验室工作报告、优化； • 生产车间的设计、施工安装， • “三废处理” • 中间体质量控制； • 制定产品质量要求和工艺操作规程；
4、制定产品的生产工艺规程
• 在车间试生产若干批号，稳定后； • 制定出该产品的 生产工艺规程。
三、合成药物的生产特点
写出——调查报告， 并进行信息搜集工作，
创造性的设计 及选择出工艺路线。
2、实验室工艺研究
考察
单元反应；
操作方法；
工艺技术条件；
设备要求；
劳动保护；
安全生产及“三废”防治；
分析 数据的分析、优化和整理，
完成各项工作指标；
总结 最后形成——实验室工作报告。
单元反应的分类-1
• 基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反 应。
二、化学制药工艺学研究的内容
1、制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新 药物) 研究方案；
2、开展实验室工艺研究； 3、中试放大确定生产工艺的工业化生产线； 4、制定出该产品的生产工艺规程。
内容
研究方案
实验室研究
中试放大
生产工艺规 程
1、制定出药物及其工艺路线研究方案
依据—— 遴选药物周密的调查研究
CPT 的相关学科
化学制药工艺学总结
1、外消旋体有混合物、化合物和固液混合物三种类型，区别这三种外消旋体得一个比较简捷的方法是利用它的熔点或溶解度。
2、化学工艺中的“三个最”指的是最安全、最简捷、最经济。
3、若底物是碱性化合物，需要采用酸性光学拆分剂，如酒石酸、苹果酸等，若底物是酸性化合物，需要采用碱性光学拆分剂，如奎宁、麻黄碱等。
4、在光学异构药物的制备过程中，拆分仍然是目前的主要手段，它通常可以分为四种分离方法：色谱分离，波谱结晶，形成非对映体盐、不对称分解。
5、化学反应的极端反应类型为平顶型、尖顶型。
6、溶剂化效应：每个溶解分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同的包围着。
7、乳化现象的消除方法：加热、加入电解质（加入氯化钠或氯化铵）、离心分离。
8、合成方法：直线型、汇聚型9、废水的处理和利用的方法一般可以归纳为物理法、化学法、生物法三种方法10、生产每kg产品所消耗原料公斤数称为单耗。
11、将清水和污水分别经过各自的管路或渠道进行排泄和储存，以利于清水套用和污水的处理方法称为清污分流。
12、GLP药物非临床研究质量管理规范GCP药物临床试验管理规范GSP经营质量管理规范13、药物合成工艺路线设计方法：类型反应法分子对称法、追溯求源法、模拟类推法14、碱性反应罐是不锈钢酸性是玻璃或搪瓷15、高粘度液体用桨式搅拌器16、冷却介质：冰盐水、液氨、液氮、干冰17、极性强弱：乙酸>水>甲醇>乙醇>丙酮>乙酸乙酯>氯仿>二氯甲烷>THF>乙醚>苯>石油醚18、活性污泥中含有95%的细菌19、好氧：C—CO2 H—H2O S—SO42—N—NO3—厌氧：C—CH4 H—H2 S—H2S N—NH320、工艺废水的基本工艺流程（1初次沉淀池2曝气池3二次沉淀池4再生池）21、外消旋体拆分的三种类型：结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离。
22、PTC反应的发生是在什么条件下发生的（相界面）23、对强放热反应和非均相反应要剧烈搅拌24、反应终点的判定：显色、沉淀、酸碱度、相对密度、压强、色谱。
《化学制药工艺学》教学大纲
化学制药工艺学》教学大纲适用专业：制药工程［教学目的］“化学制药工艺学”是制药工程专业（编号081302）教学体系中的核心课程，也是专业必修课。
要求掌握化学合成药物工艺路线的设计及其选择与评价的基本方法，掌握化学合成药物工艺研究中反应条件与影响因素的考察方法与技术手段。
熟悉中试放大的研究内容和研究方法，熟悉化学制药与环境保护的关系及“三废”处理的常规方法。
了解制药工业的现状和化学制药工业的特点，了解手性药物制备技术，了解生产工艺规程的内容、作用和制定过程。
为从事化学制药工艺学研究奠定基础。
［教学任务］总学时为32。
学分为2.0。
［教学内容与要求］知识模块1 绪论［基本内容］世界制药工业的发展现状。
我国医药工业的现状和发展前景。
化学制药工艺学及其研究内容和研究方法。
［基本要求］熟悉：化学制药工艺学及其研究内容。
了解：世界制药工业与我国医药工业的发展现状和前景。
难点：化学制药工艺学研究方法。
知识模块2 化学合成药物工艺路线的设计和选择［基本内容］药物合成工艺路线设计的主要方法。
药物合成工艺路线的评价和选择。
［基本要求］掌握：药物合成工艺路线设计的基本方法——追溯求源法（逆合成分析法）。
熟悉：药物合成工艺路线设计的重要方法——分子对称法和模拟类推法。
了解：药物合成工艺路线的评价标准和选择方法。
难点：逆合成分析法。
知识模块3 化学合成药物工艺研究［基本内容］反应物的浓度、配料比、反应温度、压力、催化剂、反应溶剂和重结晶溶剂等因素对药物合成反应的影响与药物合成工艺研究的方法。
药品质量管理和工艺研究中的特殊试验。
［基本要求］掌握：反应物的浓度、配料比、反应温度、压力、催化剂、反应溶剂和重结晶溶剂等因素对药物合成反应的影响；药物合成工艺研究的方法。
熟悉：工艺研究中的特殊试验。
了解：药品质量管理。
难点：药物合成工艺研究的方法。
知识模块4 手性药物的制备技术［基本内容］手性药物及其制备技术。
外消旋体拆分的基本技术。
《化学制药工艺学》课程教学大纲
《化学制药工艺学》课程教学大纲课程名称：化学制药工艺学课程类型:选修课总学时： 54 讲课学时：54 学分：3学分适用对象: 化学工程与工艺专业先修课程：有机化学、物理化学、药物化学、分析化学、有机合成化学、化工过程与设备一. 课程的性质和任务化学制药工艺学是运用化学、药物合成、制药工艺等基本理论结合生产实际，综合运用到化学药物合成与生产中的一门课程。
本课程要求学生掌握药物合成路线设计、工艺路线选择的基本理论与规律，工艺研究的基本理论、基本实验方法和技能。
手性药物的制备技术。
“三废”防治的基本常识，中试的放大制订生产规程的基本知识。
熟悉典型药物的合成原理与生产工艺，计算机仿真技术在化学制药工艺学研究中的应用，加深对化学制药工艺学基本理论和基本知识的认识和理解，为从事化学制药工艺学研究奠定基础。
二、教学基本要求通过本课程的教学，要使学生应熟悉化学合成药物生产工艺原理、工艺路线的设计、选择和革新。
根据原辅材料的来源情况和技术设备条件，从工业生产的角度出发，因地制宜的设计和选择工艺路线并掌握中试放大的生产工艺规程的基本要求。
三、课程的重点和难点：第一章绪论重点是制药业的发展现状和化学制药工艺学及其研究内容。
第二章药物合成工艺路线的设计和选择重点：药物工艺路线的设计和选择的方法和内容。
难点：工艺路线设计的方法第三章化学合成药物的工艺研究重点：影响制药工艺水平的反应条件和影响因素。
难点：制药工艺的优化。
第四章手性药物的制备技术重点：外消旋体拆分技术。
结晶法拆分外消旋混合物、结晶法拆分非对映异构体、对映异构体的动力学拆分和色谱分离与拆分新技术。
难点：利用前手性原料和手性源制备手性药物的技术、工艺研究。
第五章中试放大与生产工艺规程重点：制药工艺放大的基本方法，中型试制中若干问题，生产工艺规程的作用和制定。
难点：制药工艺放大的基本方法。
第六章化学制药与环境保护重点：防治污染的主要措施：采用绿色生产工艺、循环套用、综合利用和改进生产设备，加强设备管理。
化学制药工艺学
化学制药工艺学授课目标1. 通过学习药物合成反应的影响因素，使学生能够利用实验设计方法建立数学模型，利用该模型模拟工艺优化，并能够提出解决实际工艺问题的方案。
2. 通过学习化学制药工艺路线设计与评价的基本理论和方法，使学生能够对制药工艺路线进行设计、分析和优化，并综合比较多条路线及方案的优缺点。
3. 通过对中试放大的方法和内容的学习，能够制定及评价工艺规程相关内容。
4. 通过对化学制药企业污染排放的特点及相应的环境保护措施的学习，能够设计相应的解决方案与环评报告。
课程大纲01绪论熟悉：化学制药工艺学及其研究内容了解：世界制药工业与我国医药工业的发展现状和前景难点：化学制药工艺学研究方法课时1.1 化学制药工艺学及其研究内容1.2 世界制药工业发展现状1.3 我国医药工业的现状和发展前景1.4 绿色制药工艺1.5 药品注册与生产管理法律法规02合成工艺路线设计基础知识掌握：逆合成分析法的基本过程、关键环节和常用策略熟悉：优化路线主要研究对象了解：逆合成分析法的发展过程自学：创新药物与非专利药物课时2.1 药物合成工艺路线的相关知识2.2 逆合成分析法的概念与方法03合成工艺路线设计方法与应用掌握：利用分子对称性进行逆合成分析的方法与策略，模拟类推法的基本概念、主要方法与适用范围熟悉：逆合成分析法在半合成路线设计中的应用，不对称合成方法的四种类型了解：手性中心构建的方法自学：不对称合成方法、模拟类推法相关实例课时3.1 逆合成分析法的策略与应用（上）3.2 逆合成分析法的策略与应用（下）3.3 模拟类推法的方法与应用04合成工艺路线评价与选择掌握：评价工艺成路线的技术标准熟悉：工艺路线选择的基本思路了解：工艺发明专利的意义自学：多米诺反应和串联反应课时4.1 药物合成工艺路线的评价（上）4.2 药物合成工艺路线的评价（下）4.3 药物合成工艺路线的选择05化学合成药物的工艺研究掌握：影响化学反应的因素、工艺研究的基本方法、反应试剂的选择标准熟悉：氧化剂、还原剂和碱的类型与选择、工艺研究的基本思路、常用的酸碱催化剂了解：工艺研究的基本思路自学：杂质的类型课时5.1 工艺研究的基本思路与方法5.2 影响化学反应的因素06反应物料的选择与反应条件的优化掌握：过渡金属催化剂的组成与作用、溶剂分类和物理性质、确定配料比与反应浓度的基本原则熟悉：常用的相转移催化剂、催化氢化催化剂的结构组成和特点、选择溶剂的基本原则了解：加料顺序与投料方法对反应的影响自学：常用溶剂的理化性质课时6.1 选择反应试剂6.2 选择反应溶剂6.3 优化反应条件6.4 优化催化反应07反应后处理与产物纯化方法掌握：反应温度、反应压力、搅拌与搅拌方式等反应条件的优化，后处理方法熟悉：催化反应优化的内容，淬灭试剂与方法，萃取溶剂、次数、温度和去乳化方法了解：除去金属和金属离子、催化剂的常用方法自学：搅拌器类型课时7.1 反应后处理方法7.2 产物纯化与精制方法7.3 重结晶技术08工艺过程控制与实验设计掌握：产物纯化与精制方法，工艺过程控制的研究内容和方法熟悉：固体干燥方法，有机溶剂的含量限值了解：实验设计优化工艺自学：结晶理论课时8.1 工艺过程控制8.2 实验设计与工艺优化09手性药物与手性拆分掌握：手性药物的概念、分类；外消旋体的分类及拆分的基本技术；结晶法拆分外消旋混合物的方法；对映异构体的动力学拆分方法熟悉：手性药物的制备技术；拆分剂的选择原则了解：影响手性药物成本的主要因素自学：手性药物的生物控制技术课时9.1 手性药物9.2 结晶法拆分外消旋混合物9.3 结晶法拆分非对映异构体9.4 对映异构体的动力学拆分10化学合成法制备手性药物掌握：手性源合成法、不对称催化合成各自的特点熟悉：区分手性合成子与手性辅剂了解：手性源的组成；不对称合成的进展自学：不对称合成的反应类型课时10.1 利用前手性原料制备手性药物10.2 利用手性源制备手性药物11中试放大与生产工艺规程掌握：中试放大的内容及意义；经验放大法的原则及特点；中试放大的研究内容；转化率、收率、选择性的计算方法；原料药的工艺规程内容熟悉：小试工艺与工业化生产工艺的差异；常用的中试放大方法的分类及各自特点；物料衡算的概念、基础、意义及基本步骤了解：中试放大技术的发展方向—数学模拟放大法自学：搅拌器的形式与搅拌速度的考察课时11.1 中试放大过程与研究方法11.2 中试放大的研究内容11.3 物料衡算11.4 工艺规程12化学制药与环境保护掌握：制药厂污染的特点；防止污染的主要措施熟悉：清污分流；生物处理对水质的要求了解：化学制药厂污染的现状；主要的环境污染源自学：我国防治污染的方针政策课时12.1 化学制药厂污染的特点12.2 防治污染的主要措施12.3 控制污染的基本概念13化学制药企业“三废”处理掌握：好氧生物处理和厌氧生物处理废水法的原理及特点熟悉：生物处理对水质的要求；针对不同制药废水的处理方法了解：废水处理的级数自学：活性污泥法和生物膜法的异同课时13.1 废水的处理13.2 废水的生物处理法13.3 废气的处理13.4 废渣的处理14氯霉素的生产工艺原理掌握：氯霉素的生成工艺原理和关键过程熟悉：反应后处理方法自学：各工艺设备选型课时14.1 氯霉素及其合成工艺路线的选择14.2 氯霉素的生产工艺原理及其过程15埃索美拉唑的生产工艺原理掌握：埃索美拉唑的逆合成分析，工业生产采用的合成路线熟悉：各步反应生产工艺控制原理了解：质子泵抑制剂类药物临床应用的特点自学：潜手性硫醚不对称合成埃索美拉唑的机理课时15.1 埃索美拉唑合成路线选择15.2 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及过程15.3 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及过程15.4 埃索美拉唑的生产工艺原理及过程16左氧氟沙星的生产工艺原理掌握：左氧氟沙星的生产工艺原理熟悉：左氧氟沙星的生产关键过程自学：左氧氟沙星的其他合成路线课时16.1 左氧氟沙星合成分析16.2 环合酯的合成路线选择-116.3 环合酯的合成路线选择-216.4 左氧氟沙星的生产工艺原理及过程预备知识数理统计、有机化学、化工原理、药物合成反应、药物化学。
化学制药工艺学——第2章
例3 喹诺酮的合成方法-2 ：
环丙沙星
加替沙星
52
环丙为沙什星么要先使用硼化物反应生成络合物，再进行 缩合反应？ 由于8位甲氧基的强推电子作用，使得7位氟作 为离去基团，活性大大降低，故缩合收率很低； 若使用硼化物反应生成络合物，可使4位羰基吸电 子效应进一步增强，从而提高7位氟对亲核试剂的 反应活性。
54
例 布洛芬的合成
1 2 3
55
方案1
③原辅材料来源广泛、反应条件温和、 设备要求简单
⑦ 路线简洁、绿色工艺 56
方案2
③ 路线简洁、原辅材料来源广泛
⑥ 氰化钠、硫酸二甲酯均为剧毒试剂， 易造成环境污染
57
方案3
④ 优：路线简洁、原辅材料易得 缺：格氏反应需无水无氧、气固液三 相反应需特殊设备
分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合 成工艺路线设计中可采用的方法。
常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切 断。
32
例1 己烷雌酚的合成
己烯雌酚
己烷雌酚
33
34
例2 骨骼肌松弛药肌安松的合成
35
例3 川芎嗪的合成
36
例4 潜在的分子对称性
氯法齐明
司巴丁
37
3. 追溯求源法
3、产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广， 如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作 程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境 污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社 会效益。
4
理想的药物工艺路线应该是：
1. 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物 的路线要简短；
目前，有两个主要的装配方式：直线方式、 汇聚方式。
化学制药工艺学
di= xi - x
__
dr = xi - x / x
在测定次数有限的实验中，标准偏差 （standard deriation）被称为样本标准差，以 S表示。
n
n
1/2 2
S=
xi2 -
xi
i=1
i=1Biblioteka n-1精密度（precision）是指在确定条件下，将 测试方法实施多次，求出所得结果之间的一 致程度，精密度的大小常用偏差表示。
误差与准确度
误差（error）是指测定值xi与真值m之差。误
差的大小可用绝对误差E和相对误差Er表示， 即：
E = xi - m
Er = ( xi - mm
准确度（accuracy）是指测定平均值与真值接 近的程度，常用误差大小来表示。误差小， 准确度高。
偏差与精密度
偏差（deriation）是指个别测定结果xi与几次 测定结果x的平均值之间的差别。偏差有绝对 偏差di和相对偏差dr之分。di是测定结果与平 均值之差；dr是绝对偏差在平均值中所占的 百分率。
苯妥英钠的合成工艺
苯妥英钠合成工艺路线选择
（一）苯妥英钠的结构与性质
苯妥英钠（Phenyltoin Sodium）的化学名为5, 5-二苯基-2, 4-咪唑二酮钠盐（5, 5-Diphenyl-2, 4-imidazolidinedione Sodium）。
结构如下： Ph Ph
H N
ONa
ON
此外，本品还可用于三叉神经痛、坐骨神经 痛等疾病的治疗。
（二）苯妥英钠的合成工艺路线
第一条路线是以二苯酮为原料，经BuchererBergs反应制得苯妥英，再经过碱化得到苯妥 英钠。路线比较简捷，但原料需要制备，且 收率不够理想。
XXXX年化学制药工艺学教案
XXXX年化学制药工艺学教案课程信息•课程名称：化学制药工艺学•开设学时：72学时•学分：3学分•建议前置课程：有机化学、生物化学、药物学课程背景和目的化学制药工艺学是一门医药科学中非常重要的学科，它是药物研发和制造中不可或缺的一部分。
本课旨在教授学生化学制药领域的核心知识和技能，培养学生在制药工艺设计、药物开发和质量控制方面的能力。
通过本课的学习，学生将了解到药物制造的基本原理和工艺流程，并学会应用化学工程原理和技术进行药物制造的实践。
此外，学生还将学习药物制造中的质量控制方法和技术，并了解国际药典和相关法规的要求。
课程大纲第一单元：药物的化学性质和制药原理（12学时）1.药物的化学特性–药物的化学结构和命名方法–药物的物理化学性质–药物的稳定性和降解反应2.药物的制剂学基础–固体药物的制剂形式–液体药物的制剂形式–半固态制剂的制备方法第二单元：药物制造工艺（24学时）1.原料药的制造工艺–原料药的提取和分离方法–原料药的合成方法和反应条件–原料药的纯化和结晶方法2.制剂的制造工艺–固体制剂的生产工艺–液体制剂的生产工艺–半固态制剂的生产工艺第三单元：药物的质量控制（20学时）1.药物质量控制的基本原理–药物质量的定义和要求–药物质量控制的指标和方法–药物质量控制的仪器和设备2.药物质量控制的方法和技术–药物质量控制的物理性方法–药物质量控制的化学性方法–药物质量控制的生物性方法第四单元：药物制剂的包装与储存（16学时）1.药物包装的基本知识–药物包装的目的和重要性–药物包装的材料和要求–药物包装的方法和设备2.药物的储存和稳定性–药物的储存要求和条件–药物的稳定性测试和评价–药物的失效和再利用课程教学方法本课程采用多种教学方法，包括课堂讲授、案例分析、实验实训等。
•课堂讲授：通过教师讲解和演示，介绍化学制药工艺学的基本理论和实践技术。
•案例分析：通过实际案例的分析和讨论，培养学生解决药物制造中实际问题的能力。
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1、化学制药工业的特点。
⑴朝阳工业；⑵制药工业的发展速度往往高于整个行业的平均水平；⑶以新药研究与开发为基础的工业；⑷化学制药工业是利润比较高、专利保护周密、竞争激烈的工业。
2、什么是化学制药工艺学？化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。
它是培养从事化学合成药物研制、工艺研究及工业生产的专门人才的主干课程。
1、药物合成工艺路线设计的五种方法及特点。
P15-34⑴类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。
类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。
对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用这种方法。
⑵分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
⑶追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
首先寻找药物合成的最后一个结合点，考虑它的前体是什么和用什么反应得到，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。
起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物，最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。
⑷模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。
主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅文献，然后经过试验改进的设计概念从而得到药物合成工艺。
⑸逐步综合法：对于较为复杂的基本骨架结构和多功能的药物，可用逐步综合法。
2、平顶型反应和尖顶型反应。
P38平顶型反应：工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。
尖顶型反应：反应条件要求苛刻，条件稍有变化就会使收率下降，往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。
工业生产倾向采用平顶型类型反应。
遇到尖顶型反应如何处理：精密自动控制来实现。
3、直线方式和汇聚方式。
P39直线方式：一个由A、B、C、……J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。
汇聚方式：先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。
汇聚方式的优点：⑴采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元，当把重量大约相等的两个单元接起来时，可获得良好的收率；⑵即使偶然损失一个批号的中间体，如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。
4、一锅合成。
P46在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步的反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应器中进行，称为“一勺烩”或“一锅合成”。
少了后续操作，提高效率。
举例：①抗癌药5-氟尿嘧啶（5-FU ）两步反应所用溶剂都是甲醇，并且都在碱性条件下进行，因此中间体不需分离，两步反应直接可以在同一反应釜中进行。
②扑热息痛Paracetamol 的合成硝基还原和硝基乙酰化两步反应都可以在同一溶剂乙酸中进行，乙酰化反应同时有副产物乙酸生成，反应中间产物-对羟基苯胺极易被氧化，因此中间体不经过分离直接进行下一步反应不仅可以少去中间分离的操作，还有助于提高产品的收率。
1、什么叫小试工艺？对化学单元反应进行实验室水平的工艺研究，优化和选择最佳工艺条件，为生产车间划分生产岗位做准备。
2、化学反应的内因和外因。
P49内因：主要指反应物与反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性、各种原子和官能团之间的相互影响及理化性质等，是设计和药物合成工艺路线的理论依据。
外因：即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH 值、设备条件、以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。
举例：N 2 + H 2 → NH 3 分子数减少的反应，加压可使平衡右移。
3、化学合成药物工艺研究的7个主要课题（反应条件及影响因素）。
⑴配料比 ⑵溶剂 ⑶温度和压力 ⑷催化剂 ⑸反应时间及其监控 ⑹后处理 ⑺产品的纯化和检验。
4、化学反应过程。
P51⑴简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。
①单分子反应：在基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。
反应速率与反应物浓度成正比，- dC / dt = kC 。
如热分解反应（烷烃的裂解）、异构化反应（如顺反异构化）、分子内重排（如Beckman 重排、联苯胺重排）、羰基化合物酮型和烯醇型之间的互变异构等。
②双分子反应：当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称为双分子反应，即为HCOOC 2H 5+FCH 2COOC 2H 5CH 3ONa NaOH CH 3O-CNH-NH 2CH 3ONa N N ONa H 3CO F 中间体C=C-COOC 2H 5NO 2OH NHCOCH 3OH (Ac)2O AcOH Pd/C二级反应。
反应速率与反应物浓度的乘积成正比，-dC / dt = k C A C B。
如加成反应（羰基的加成、烯烃的加成）、取代反应（饱和碳原子的取代、芳核上的取代、羰基α位的取代）、消除反应等。
③零级反应：若反应速率与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应。
其反应速率为常数，- dC / dt = k。
如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。
⑵复杂反应：两个和两个以上基元反应构成的化学反应。
①可逆反应，两个相反方向的反应同时进行。
正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，知道两个反应速率相等，反应物浓度和生成物浓度不再随时间比变化。
对该类反应，可利用移动平衡的办法（除去生成物加入大量的某种反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。
例如酯化反应，可采用边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水，与乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液蒸出，从而移动化学平衡，提高反应速率。
对正逆反应趋势相差很大的可逆平衡，也可以利用化学平衡的原理，使可逆反应中处于次要地位的反应上升为主要地位。
例如工业制备乙醇钠，利用苯与水生成共沸混合物将水带出，使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加。
②平行反应：反应物同时进行几种不同的化学反应。
在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。
对该类反应不能通过改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物的比例，但可以通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。
在一般情况下，增加反应物的浓度，有助于加快反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量。
但有机合成反应大多数存在副反应，增加反应物浓度有时也加速了副反应的进行。
5、反应物浓度和配料比的确定。
P54⑴可逆反应可采取增加反应物之一的浓度（即增加配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。
⑵当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。
最适合的配料比应该满足收率高，同时单耗较低。
⑶当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争力。
(4)为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到一定程度后，停止反应。
6、溶剂的极性：常用偶极矩(μ)、介电常数（ε）和溶剂极性参数E T（30）等参数表示。
7、溶剂的分类。
⑴质子性溶剂，常见的有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑(HF-SbF3)、氟磺酸-三氟化锑(FSO3H-SbF3）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物。
⑵非质子性溶剂：不含易取代的氢原子①非质子性极性溶剂：醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤代烃类（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮类（丙酮、甲乙酮）、含氮化合物（硝基甲烷、硝基苯、吡啶、喹啉）、亚砜类（二甲基亚砜）、酰胺类（甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺）。
②非质子性非极性溶剂：芳烃类(氯苯、二甲苯、苯等）、脂肪烃类（正己烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚）。
8、反应溶剂的选择和作用。
P59-62(1)溶剂对反应速率的影响溶剂化与活化能的关系示意图(2)溶剂对反应方向的影响：溶剂不同，反应产物可能不同。
①甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上②苯酚与乙酰氯进行Friedel-Crafts反应。
还是在甲基侧链上。
(3)溶剂极性对化学平衡反应的影响9、重结晶溶剂的选择。
P64药物溶解度与温度关系示意图10、反应温度。
P64常用的冷却介质有冰/水(0℃)、冰/盐(-10℃~-5℃)、干冰/丙酮(-60℃~-50℃)和液氮(-196℃~-190℃)。
温度对反应速率的影响：11、反应压力P68压力对于液相或液-固相反应一般影响不大，而对气相、气-固相或气-液相反应的平衡、反应速率及产率影响比较显著。
K p = K N × p∆V K p - 用压力表示的平衡常数；K N - 用摩尔数表示的平衡常数；∆V - 反应过程分子数(或体积)的增加。
理论产率决定于K N，并K N的增加而增大。
当反应体系的平衡压力p增大时，p∆V的值视∆V 的值而定。
如果∆V<0，p增大后，则p∆V减小。
加压使平衡向体积数减少(分子数减少)的方向移动，因此加压对反应有利。
如果∆V>0，加压使平衡向反应物方向移动，因此加压对反应无利。
如∆V=0，反应前后体积或分子数无变化，则压力对理论产率无影响。
12、催化作用的基本特征（机理）。
P69⑴催化剂能反应活化能降低，反应速率增大。
⑵催化剂具有特殊的选择性。
主要表现在两个方面，一是不同类型的化学反应，各有其适宜的催化剂。
二是对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂可获得不同的产物。
13、不同反应的催化剂。
(1)加氢反应：钯、铂、镍；(2)氧化反应：V2O5、MnO2、MoO3；(3)脱水反应：Al2O3、硅胶；(4)氯化反应：Fe。
14、影响催化剂活性的因素。
P70⑴温度：温度对催化剂活性影响较大。
温度太低，催化剂活性小，反应速率很慢；随着温度升高，反应速率增大；达到最大速率后，又开始降低。
绝大多数催化剂都有活性温度范围，温度过高易使催化剂烧结而破坏活性。
⑵助催化剂：在制备催化剂时，往往加入某种少量物质(一般小于催化剂的10%)，这种物质对反应的影响很小，但能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。