【PPT】半合成青霉素类
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cq36-2半合成青霉素及头孢类抗生素
第2节
半合成青霉素类
3
PINGDINGSHAN University
半合成青霉素
青 霉 素
半合成
• 半合成青霉素结构： 以 6-APA （ 6- 氨基青霉烷酸）为母核加入 不同的侧链合成。
O
Hale Waihona Puke R R1C
NH O N
S
CH3 CH3 COOH
【特点】 1、耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌。 2、对同一敏感细菌的抗菌强度不如青霉素G。 3、与青霉素 G 之间有不完全（或称部分）交叉过敏、 耐药； 与大环内酯类间没有交叉过敏现象 （抗菌原理不同；药物结构不同；微生物来源不同 ）
氨苄西林与阿莫西林
• 氨苄西林：可用于伤寒、副伤寒的治疗；为肠球菌感 染的首选药（对G-杆菌效果好） • 阿莫西林：对支气管炎、肺炎(呼吸道感染)效果强于 氨苄西林。
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半合成青霉素
绿脓杆菌 4. （抗绿）广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin) 肝肾血 磺苄西林 (sulbenicillin) 毒性 替卡西林 (ticarcillin) 哌拉西林 (piperacillin) 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓）不耐酸、不耐酶 应用： 羧苄西林与替卡西林——绿脓杆菌感染 哌拉西林与美洛西林——G-杆菌严重感染
替卡~抗绿比羧苄~强，抗G+也比羧 苄强，已经取代羧苄~ 肌注用于绿 脓杆菌引起的各种感染。
PINGDINGSHAN University
半合成青霉素
5、抗革兰阴性菌青霉素
美西林(mecillinam) 替莫西林(temocillin) 特点： （1）对G-菌产生的β -内酰胺酶稳定；
青霉素类 PPT课件
四、其他β-内酰胺类抗生素
（四）单环β-内酰胺类抗生素——氨曲南
【作用特点】
1、对G-杆菌高敏，对G+球菌、厌氧菌无效 为窄谱抗生素
2、对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定 3、主要用于G-需氧菌所致感染
五β-内酰胺酶抑制剂
克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦
【作用特点】
1、 本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制β-内 酰胺酶，保护β-内酰胺环免受水解 2、 质粒编码的β-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的β-内酰胺酶作用弱；常与β-内酰胺类药物组 成复方制剂用于敏感菌所致的感染
5、主要作用于G-菌的青霉素
药物有美西林、匹美西林和替莫西林
【作用特点】
1、对G-杆菌的作用强：主要用于G-杆菌所致 的泌尿生殖系感染、 伤寒及胆道感染，对 铜绿假单孢菌无效 2、对G+菌的作用差；
二、头孢菌素类抗生素
（Cephalosporin antibiotics）
广谱半合成抗生素
母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
O
S N
CH3
CH3 COOH
青霉素类结构通式
一、青霉素类抗生素 （Penicillin antibiotics）
（一） 天然青霉素---青霉素G
水溶液易失效并产生致敏物，现配现用 易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，使
用时注意配伍禁忌 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
青霉素G
【体内过程】
吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴 分布：广泛分布多种组织中，不易透过血脑屏
酶肾 稳毒 定性 性减 增弱 强
四、其他β-内酰胺类抗生素
（一）碳青霉烯类---亚胺培南和美罗培南 【作用特点】
1、抗菌谱广，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌有强 效（亚胺培南作用最强）
青霉素及碳青霉烯31页PPT文档
2.可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。
3 .还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗 ， 但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。
一、天然青霉素不良反应
1.局部刺激 如疼痛，红肿，硬结，使用青霉素钾盐重，钠盐轻.
2.变态反应为最常见最严重不良反应，发生率5%-10%，常见的变态 反应表现为药物热，皮疹，荨麻疹，血管神经性水肿，哮喘等。 严重的过敏性休克发生率约为万分之一左右。原理：青霉素不稳 定分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸，青霉噻唑酸可聚合为青霉噻唑 酸聚合物，与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白，为一种速发 的过敏原，为产生过敏的主要原因。主要防治措施：1）仔细询问 过敏史，对青霉素过敏者禁用；2）初次使用、用药间隔3天以上 或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；3）注射液需 临用现配；4）一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射 肾上腺素0.5～1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时 加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效。
6 APA
O H H H S CH3
R1 C N C6 C5 1 2 C
B 4 A 3 CH3
CN
C C O R2
O
HO
酰胺酶 作用点
青霉素酶作用点
抗菌作用机制及分类
1.作用机制（繁殖期杀菌药）
（1）通过竞争性抑制细菌的青霉素结合蛋白（PBPs ）→→细胞壁的粘肽合成受阻→→细菌细胞壁缺损 →→大量的水分涌进细菌体内→→细菌肿胀、破裂、 死亡。
一.口服耐酸青霉素类
1.药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯 氧乙青霉素）。
2.特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱≈PG，较PG弱。 3.临床应用：格兰阳性球菌引起的轻度感染。
3 .还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗 ， 但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。
一、天然青霉素不良反应
1.局部刺激 如疼痛，红肿，硬结，使用青霉素钾盐重，钠盐轻.
2.变态反应为最常见最严重不良反应，发生率5%-10%，常见的变态 反应表现为药物热，皮疹，荨麻疹，血管神经性水肿，哮喘等。 严重的过敏性休克发生率约为万分之一左右。原理：青霉素不稳 定分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸，青霉噻唑酸可聚合为青霉噻唑 酸聚合物，与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白，为一种速发 的过敏原，为产生过敏的主要原因。主要防治措施：1）仔细询问 过敏史，对青霉素过敏者禁用；2）初次使用、用药间隔3天以上 或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；3）注射液需 临用现配；4）一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射 肾上腺素0.5～1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时 加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效。
6 APA
O H H H S CH3
R1 C N C6 C5 1 2 C
B 4 A 3 CH3
CN
C C O R2
O
HO
酰胺酶 作用点
青霉素酶作用点
抗菌作用机制及分类
1.作用机制（繁殖期杀菌药）
（1）通过竞争性抑制细菌的青霉素结合蛋白（PBPs ）→→细胞壁的粘肽合成受阻→→细菌细胞壁缺损 →→大量的水分涌进细菌体内→→细菌肿胀、破裂、 死亡。
一.口服耐酸青霉素类
1.药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯 氧乙青霉素）。
2.特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱≈PG，较PG弱。 3.临床应用：格兰阳性球菌引起的轻度感染。
青霉素类药物PPT课件
5/11/2019
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用法用量
青霉素由肌内注射或静脉滴注给药。
1．成人：肌内注射，一日80万～200万单位，分3～4次给药；静脉滴注：一日200万～2000万单位， 分2～4次给药。 2．小儿：肌内注射，按体重2.5万单位/kg，每12小时给药1次；静脉滴注：每日按体重5万～20万 /kg，分2～4次给药。 3．新生儿（足月产）：每次按体重5万单位/kg，肌内注射或静脉滴注给药；出生第一周每12小时 1次，一周以上者每8小时1次，严重感染每6小时1次。 4．早产儿：每次按体重3万单位/kg，出生第一周每12小时1次，2～4周者每8小时1次；以后每6小 时1次。 5．肾功能减退者：轻、中度肾功能损害者使用常规剂量不需减量，严重肾功能损害者应延长给药 间隔或调整剂量。当内生肌酐清除率为10～50ml/分时，给药间期自8小时延长至8～12小时或给药 间期不变、剂量减少25%；内生肌酐清除率小于10ml/分时，给药间期延长至12～18小时或每次剂 量减至正常剂量的25%～50%而给药间期不变。 6．肌内注射时，每50万单位青霉素钠溶解于1ml灭菌注射用水，超过50万单位则需加灭菌注射用 水2ml，不应以氯化钠注射液为溶剂；静脉滴注时给药速度不能超过每分钟50万单位，以免发生中 枢神经系统毒性反应。
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禁忌症
有青霉素类药物过敏史或青霉素皮肤试验阳性患者禁用。
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19
注意事项
1．应用本品前需详细询问药物过敏史并进行青霉素皮肤试验，皮试液为每1ml含 500单位青霉素，皮内注射0.05～0.1ml，经20分钟后，观察皮试结果，呈阳性反应 者禁用。必须使用者脱敏后应用，应随时作好过敏反应的急救准备。
青霉素PPT课件
6
青霉素G（苄青霉素）
1.药理特性：繁殖期杀菌药 2.抗菌作用：主要用于G+菌、G-球菌、螺旋 体，放线菌感染，对G-杆菌不敏感。 3.作用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
7
药物相互作用
1．氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类可干扰青 霉素的活性，故本品不宜与这些药物合用。 2．丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺 药减少青霉素的肾小管分泌而延长青霉素的血清 半衰期。青霉素可增强华法林的抗凝作用。 3．青霉素与重金属，特别是铜、锌、汞呈配伍禁 忌。
抗菌活性强，对耐羧 苄西林和庆大霉素的 铜绿假单胞菌有较好
抗菌作用。
治疗铜绿假单胞菌、大 肠埃希菌感染。
低毒、抗菌谱广、抗 治疗铜绿假单胞菌、大 菌作用强，对铜绿假 肠埃希菌及其他肠杆菌 单胞菌等大多数革兰 科细菌的感染及败血症。 阴性菌、革兰阳性球 菌、厌氧菌均有作用。
24
5.作用于G-菌的青霉素类 替莫西林
18
英国的Jevons首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)，MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内 和社区感染的重要病原菌之一。 不断出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus, MRSA）广泛耐药性 是医疗机构和社区健康的主要威胁。社区获得性 MRSA （community-acquired MRSA, CA-MRSA）是顽固的传染性 致病菌，感染率和病死率高。因 MRSA 不但耐受所有 β内酰胺类抗生素，且具有获得外源毒力抗药基因的能力， 临床治疗方法很有限。近来的研究表明 CA-MRSA 分离株 比医院获得性 MRSA 更具毒力，更易传播，且具广泛耐药 性，临床上只有少数几种抗生素有效（如万古霉素）。[5]
青霉素G（苄青霉素）
1.药理特性：繁殖期杀菌药 2.抗菌作用：主要用于G+菌、G-球菌、螺旋 体，放线菌感染，对G-杆菌不敏感。 3.作用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
7
药物相互作用
1．氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类可干扰青 霉素的活性，故本品不宜与这些药物合用。 2．丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺 药减少青霉素的肾小管分泌而延长青霉素的血清 半衰期。青霉素可增强华法林的抗凝作用。 3．青霉素与重金属，特别是铜、锌、汞呈配伍禁 忌。
抗菌活性强，对耐羧 苄西林和庆大霉素的 铜绿假单胞菌有较好
抗菌作用。
治疗铜绿假单胞菌、大 肠埃希菌感染。
低毒、抗菌谱广、抗 治疗铜绿假单胞菌、大 菌作用强，对铜绿假 肠埃希菌及其他肠杆菌 单胞菌等大多数革兰 科细菌的感染及败血症。 阴性菌、革兰阳性球 菌、厌氧菌均有作用。
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5.作用于G-菌的青霉素类 替莫西林
18
英国的Jevons首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)，MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内 和社区感染的重要病原菌之一。 不断出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus, MRSA）广泛耐药性 是医疗机构和社区健康的主要威胁。社区获得性 MRSA （community-acquired MRSA, CA-MRSA）是顽固的传染性 致病菌，感染率和病死率高。因 MRSA 不但耐受所有 β内酰胺类抗生素，且具有获得外源毒力抗药基因的能力， 临床治疗方法很有限。近来的研究表明 CA-MRSA 分离株 比医院获得性 MRSA 更具毒力，更易传播，且具广泛耐药 性，临床上只有少数几种抗生素有效（如万古霉素）。[5]
青霉素类 ppt课件
又称苄青霉素、青霉素G
结晶性白色粉末，室温稳定 水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物
—临用前配制 易被酸、碱、醇和金属离子破坏
—用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 —严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍
青霉素—抗菌作用
1. G+菌
高度敏感： 球菌——肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌 杆菌——白喉杆菌，炭疽杆菌 厌氧杆菌——产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆
Inspired by musicologists' use of fragmented scores to complete the unfinished works of great composers, a British researcher has pieced together Alexander Fleming's laboratory scribblings to recreate a paper that he says restores the reputation of the much-maligned discoverer of penicillin.
用途
耐PG的金 葡菌感染
G-杆菌 感染
绿脓等G杆菌感染
G-杆菌 感染
药物 PG 苯唑西林 氨苄西林 羧苄西林 美西林
头孢菌素类抗生素
cephalosporins
一代头孢菌素
First-Generation Cephalosporins.
【药理作用】 抗G+需氧菌： 对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产 青霉素酶稳定 对G-菌产生的－内酰胺酶不稳定—无效
所致泌尿道感染等
对G-杆菌作用强，对G+菌作用弱，对 铜绿假单胞菌无效，主要用于G-杆菌感染。
结晶性白色粉末，室温稳定 水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物
—临用前配制 易被酸、碱、醇和金属离子破坏
—用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 —严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍
青霉素—抗菌作用
1. G+菌
高度敏感： 球菌——肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌 杆菌——白喉杆菌，炭疽杆菌 厌氧杆菌——产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆
Inspired by musicologists' use of fragmented scores to complete the unfinished works of great composers, a British researcher has pieced together Alexander Fleming's laboratory scribblings to recreate a paper that he says restores the reputation of the much-maligned discoverer of penicillin.
用途
耐PG的金 葡菌感染
G-杆菌 感染
绿脓等G杆菌感染
G-杆菌 感染
药物 PG 苯唑西林 氨苄西林 羧苄西林 美西林
头孢菌素类抗生素
cephalosporins
一代头孢菌素
First-Generation Cephalosporins.
【药理作用】 抗G+需氧菌： 对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产 青霉素酶稳定 对G-菌产生的－内酰胺酶不稳定—无效
所致泌尿道感染等
对G-杆菌作用强，对G+菌作用弱，对 铜绿假单胞菌无效，主要用于G-杆菌感染。
药物化学--青霉素类 ppt课件
化 学 名 ： （ 2S ， 5R， 6R ） -3， 3-二 甲 基 -6（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3， 2，0]庚烷-2-甲酸，又称为芾青霉素或称为青 霉素G 。
2
2
青霉素 的结构特征 297
3
3
青霉素的发现
1928年，Fleming从青霉菌的培养皿中发现。 由于青霉素β-内酰胺的不稳定性，导致他四年 的研究毫无进展。
1. 动物细胞无细胞壁 2. 细菌细胞有细胞壁
革兰氏阳性菌（G+），他的细胞壁粘肽含 量比革兰氏阴性菌（G-）高，所以，青霉素这 一类药物对革兰争阳性菌的作用比较强，而对 革兰争阴性菌比较弱。
1111青霉素源自过敏反应过敏源的来源主要来自于一些异蛋白（青霉 噻唑蛋白），主要是在生产过程中引进的，在 贮藏过程中自身开环产生，青霉素的抗生素具 有交叉过敏性反应，所以青霉素类抗生素一定 要做抗过敏的实验，
8
8
青霉素的稳定性 297
青霉酸
青霉二酸
青霉胺
青霉醛酸
由于他四元环和五元环拼合的时候不在同一个 平面上，N原子和羧基不能共平面，对酸、碱 醇和胺不稳定，这是他的最致命的缺点 。
9
9
青霉素的作用机制
它是抑制了细胞细胞壁合成中的粘肽转肽酶， 从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。
10
10
青霉素的作用的选择性
15
15
单合成抗生素的发展
在使用的过程中间要不产生化学的不稳定性， 要不细胞对他会产生耐药性或者他自己本身有 一些特定的结构因素，造成他的抗菌活性比较 低，因此，促进了单合成抗生素的发展。
随着6-APA（6-氨基青霉烷酸）从青霉的发酵液 中间发现以后，促进了合成β-内酰胺抗生素的 发 展 ， 6-APA 是 合 成 青 霉 素 的 重 要 原 料 ， 7ACA（7-氨基头孢霉烷酸），7-ADCA （7-乙酰氧基头孢霉 烷酸）是半合成头孢菌素的重要原料。
2
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青霉素 的结构特征 297
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青霉素的发现
1928年，Fleming从青霉菌的培养皿中发现。 由于青霉素β-内酰胺的不稳定性，导致他四年 的研究毫无进展。
1. 动物细胞无细胞壁 2. 细菌细胞有细胞壁
革兰氏阳性菌（G+），他的细胞壁粘肽含 量比革兰氏阴性菌（G-）高，所以，青霉素这 一类药物对革兰争阳性菌的作用比较强，而对 革兰争阴性菌比较弱。
1111青霉素源自过敏反应过敏源的来源主要来自于一些异蛋白（青霉 噻唑蛋白），主要是在生产过程中引进的，在 贮藏过程中自身开环产生，青霉素的抗生素具 有交叉过敏性反应，所以青霉素类抗生素一定 要做抗过敏的实验，
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青霉素的稳定性 297
青霉酸
青霉二酸
青霉胺
青霉醛酸
由于他四元环和五元环拼合的时候不在同一个 平面上，N原子和羧基不能共平面，对酸、碱 醇和胺不稳定，这是他的最致命的缺点 。
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青霉素的作用机制
它是抑制了细胞细胞壁合成中的粘肽转肽酶， 从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。
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青霉素的作用的选择性
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单合成抗生素的发展
在使用的过程中间要不产生化学的不稳定性， 要不细胞对他会产生耐药性或者他自己本身有 一些特定的结构因素，造成他的抗菌活性比较 低，因此，促进了单合成抗生素的发展。
随着6-APA（6-氨基青霉烷酸）从青霉的发酵液 中间发现以后，促进了合成β-内酰胺抗生素的 发 展 ， 6-APA 是 合 成 青 霉 素 的 重 要 原 料 ， 7ACA（7-氨基头孢霉烷酸），7-ADCA （7-乙酰氧基头孢霉 烷酸）是半合成头孢菌素的重要原料。
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一、 青霉素 及 半合成青霉素类
素
青霉素类、
（重点） 青霉烯类
O N
O代 S
S s
2- 烯
S s N
C代S
氧青霉烷类
N
O
oO
碳青霉烯类 O
c
N O
3
（一）天然青霉素（247页）
青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然 青霉素主要有五种，临床常用的是青霉素G和青霉素V。 名 称 作用特点 药动学特点 青霉素G 强抗G（+）菌 、毒性低； 不稳定、口服效差 易耐药、易过敏 吸收少 同上。作用较弱 耐酸，口服吸收好 血有效浓度维持时间长。 吸收好、血药浓度较高
青霉素V
青霉素X
同上
青霉素N
对G（-）菌作用较强
口服吸收差
4
名
称
取 代 基（多为苄基的衍生物）
CH3-NHCO
构 效 特 点
G
•
O o
苄基，G（+）——强效
（窄谱）
V
CH3
α-碳-吸电子基 — 耐酸
（可口服）
青
霉 素 N
HOOC
极性基团（氨基）— 广谱
NH2
（G（-）菌）
CH 3
X
•
HO HO
对-羟基（酚甲基）— 高血浓度
官 能 团——2α-羧基 及 双酰胺结构 （β-内酰胺环 和 6 β -酰胺链）。 立体结构——手性碳（2S，5R，6R）、环不共平面。 理化性质： 呈酸性（pKa2.65~2.7)，不溶于水。 临床用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性。 （钠盐的刺激性较钾盐小）。 室温下其水溶液不稳定， β-内酰胺易开环、 分解。 7 （分解产物参见244页） （失效）
④ 结构特征：母核结构—青酶烷酸（双环结构）
化学结构、立体结构 （β-内酰胺环 并 氢化噻唑环），
二环的张力都比较大，加之青霉素结构中β-内 酰胺环中羰基与 氮原子上的孤对电子不能形成共扼（呈半开书状），其稳定性 极差，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂， 导致青霉素失效并产生致敏物。
细菌细胞壁 具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损， 则细菌便膨胀、变形、破裂、自溶而死亡。 细菌细胞壁的生物合成分为三个阶段： 胞浆内粘肽前体（N-乙酰胞壁酸）的形成、 胞浆膜粘肽的合成、 胞浆外粘肽的交联。
该类药物能抑制转肽酶的转肽作用，对粘肽的交联 6 过程具有阻断作用，，使细胞产生缺损，导致细菌死亡。
②
耐酶青霉素：
在侧链酰胺上引入体积较大的基团，降低了与酶活性中心的 适应性，干扰细菌产生的β-内酰胺酶与药物的作用。 甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐药 金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，须注射给药；后者耐酸可 口服。异丙萘青霉素，对β-内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定，作 用持久，并可抑制某些革兰阴性菌。 苯甲异恶唑类不仅耐酶，还能耐酸，抗菌活性也增强。 侧链取代基 药物名称 苯唑西林 （248页） 奈夫西林 异丙西林 N 甲氧西林 (249页） O
C H3
O
CH 3
10
③ 广谱青霉素：
青霉素N（NH2-侧链）对革兰阳性菌的作用远低于青霉素，对 革兰阴性菌的效用则优于青霉素，进一步研究发现： 侧链氨基是抗G（-）菌的重要基团。 在青霉素G侧链羧基的α位引入氨基（氨苄西林），改变了子的 极性，使其更容易透过细菌细胞膜，扩大了抗菌谱，（广谱） 。于是合成大量的广谱半合成青霉素（氨苄西林的衍生物： 参见252页）。 用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄西林或磺苄 西林，其对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的作用。 代表药物：氨苄西林，阿莫西林、苯唑西林。
8
2、半合成青霉素
①
解决三大问题： 不耐酸、不耐酶、窄谱过敏。
耐酸青霉素： 侧链具有吸电子基团，具有耐酸活性——可口服
O H R CH CO 3
侧链Cα-取代基 H CH3 CH2CH3
药物名称 青霉素V 非奈西林 丙匹西林
上述耐酸青霉素，酰胺侧链的α-碳上都具有吸电子基， 由于吸电子基（氧原子）的诱导效应，阻碍了电子转移， 不易开环、分解，故对酸稳定（口服青霉素）。 9
252页 250页 248页
11
3、青霉素水解示意图
青 霉 素 强酸 青 霉 酸 碱 酶 （A 环 开） -CO2 青霉噻唑酸 弱酸（PH4） 青霉二酸
青霉醛酸 青霉胺 -CO2 青 霉 醛
青 霉 胺
参考书：“药物化学”尤启东主编
462页
12
C-X杂键断裂：
②
①Leabharlann ① 任何条件下首先断裂的键位（β-内酰胺键）。 ② 任何条件下分解的最终产物是青霉胺和青霉醛。 ③ 稀酸条件下侧链羰基氧首先对β-内酰胺环羰基碳作亲核进攻， β-内酰胺环破裂。侧链引入吸电子基可阻止环裂解。 13 ④ 开环的中间体自身聚合成高分子聚合物（内源性过敏原）。
（口服吸收好）
三苯甲基
（二苯苄基）
大位阻基团 ——耐酶（半合成）
5 （抗耐药）
1. 天然青霉素
青霉素G
① 作用特点：杀菌力强，毒性低。窄谱、耐药性。有过敏反应。 例 如 ： 过敏性休克发生率约为0.4／万~4／万， 死亡 率约为 0.1／ 万。 ② 耐 药 性： 细菌酶促青霉素分解失效 等。 （参见242页） ③作用机制：抑制细菌细胞壁的合成。靶点：粘肽转肽酶。
青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种： 外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白 多肽类杂质；
过敏原
内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程 中β- 内酰胺环开环自身聚合后， 引入 的青霉噻唑类等高聚物杂质，
控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。
青霉素的过敏原
青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种： 外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白 多肽类杂质；
过敏原
内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程 中β- 内酰胺环开环自身聚合后， 引入 的青霉噻唑类等高聚物杂质，
控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。
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青霉素的过敏原
⑤ 青霉素的缺点
对酸性水溶液不稳定，只能注射给药，不能口服。 对碱性水溶液不稳定（成盐反应须十分小心进行），须做成粉针剂。 抗菌谱较窄，对革兰阴性菌的疗效差。 在使用过程中，细菌易产生耐药性。 有严重的过敏性反应（休克）。 为了克服青霉素的诸多缺点，自20世纪50年代开始，人们 对青霉素进行结构修饰。成功地解决了青霉素的不耐酸、不耐酶 和抗菌谱窄的问题，在口服、广谱、耐酶等半合成青霉素研究上 取得重大进展。
素
青霉素类、
（重点） 青霉烯类
O N
O代 S
S s
2- 烯
S s N
C代S
氧青霉烷类
N
O
oO
碳青霉烯类 O
c
N O
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（一）天然青霉素（247页）
青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然 青霉素主要有五种，临床常用的是青霉素G和青霉素V。 名 称 作用特点 药动学特点 青霉素G 强抗G（+）菌 、毒性低； 不稳定、口服效差 易耐药、易过敏 吸收少 同上。作用较弱 耐酸，口服吸收好 血有效浓度维持时间长。 吸收好、血药浓度较高
青霉素V
青霉素X
同上
青霉素N
对G（-）菌作用较强
口服吸收差
4
名
称
取 代 基（多为苄基的衍生物）
CH3-NHCO
构 效 特 点
G
•
O o
苄基，G（+）——强效
（窄谱）
V
CH3
α-碳-吸电子基 — 耐酸
（可口服）
青
霉 素 N
HOOC
极性基团（氨基）— 广谱
NH2
（G（-）菌）
CH 3
X
•
HO HO
对-羟基（酚甲基）— 高血浓度
官 能 团——2α-羧基 及 双酰胺结构 （β-内酰胺环 和 6 β -酰胺链）。 立体结构——手性碳（2S，5R，6R）、环不共平面。 理化性质： 呈酸性（pKa2.65~2.7)，不溶于水。 临床用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性。 （钠盐的刺激性较钾盐小）。 室温下其水溶液不稳定， β-内酰胺易开环、 分解。 7 （分解产物参见244页） （失效）
④ 结构特征：母核结构—青酶烷酸（双环结构）
化学结构、立体结构 （β-内酰胺环 并 氢化噻唑环），
二环的张力都比较大，加之青霉素结构中β-内 酰胺环中羰基与 氮原子上的孤对电子不能形成共扼（呈半开书状），其稳定性 极差，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂， 导致青霉素失效并产生致敏物。
细菌细胞壁 具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损， 则细菌便膨胀、变形、破裂、自溶而死亡。 细菌细胞壁的生物合成分为三个阶段： 胞浆内粘肽前体（N-乙酰胞壁酸）的形成、 胞浆膜粘肽的合成、 胞浆外粘肽的交联。
该类药物能抑制转肽酶的转肽作用，对粘肽的交联 6 过程具有阻断作用，，使细胞产生缺损，导致细菌死亡。
②
耐酶青霉素：
在侧链酰胺上引入体积较大的基团，降低了与酶活性中心的 适应性，干扰细菌产生的β-内酰胺酶与药物的作用。 甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐药 金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，须注射给药；后者耐酸可 口服。异丙萘青霉素，对β-内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定，作 用持久，并可抑制某些革兰阴性菌。 苯甲异恶唑类不仅耐酶，还能耐酸，抗菌活性也增强。 侧链取代基 药物名称 苯唑西林 （248页） 奈夫西林 异丙西林 N 甲氧西林 (249页） O
C H3
O
CH 3
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③ 广谱青霉素：
青霉素N（NH2-侧链）对革兰阳性菌的作用远低于青霉素，对 革兰阴性菌的效用则优于青霉素，进一步研究发现： 侧链氨基是抗G（-）菌的重要基团。 在青霉素G侧链羧基的α位引入氨基（氨苄西林），改变了子的 极性，使其更容易透过细菌细胞膜，扩大了抗菌谱，（广谱） 。于是合成大量的广谱半合成青霉素（氨苄西林的衍生物： 参见252页）。 用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄西林或磺苄 西林，其对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的作用。 代表药物：氨苄西林，阿莫西林、苯唑西林。
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2、半合成青霉素
①
解决三大问题： 不耐酸、不耐酶、窄谱过敏。
耐酸青霉素： 侧链具有吸电子基团，具有耐酸活性——可口服
O H R CH CO 3
侧链Cα-取代基 H CH3 CH2CH3
药物名称 青霉素V 非奈西林 丙匹西林
上述耐酸青霉素，酰胺侧链的α-碳上都具有吸电子基， 由于吸电子基（氧原子）的诱导效应，阻碍了电子转移， 不易开环、分解，故对酸稳定（口服青霉素）。 9
252页 250页 248页
11
3、青霉素水解示意图
青 霉 素 强酸 青 霉 酸 碱 酶 （A 环 开） -CO2 青霉噻唑酸 弱酸（PH4） 青霉二酸
青霉醛酸 青霉胺 -CO2 青 霉 醛
青 霉 胺
参考书：“药物化学”尤启东主编
462页
12
C-X杂键断裂：
②
①Leabharlann ① 任何条件下首先断裂的键位（β-内酰胺键）。 ② 任何条件下分解的最终产物是青霉胺和青霉醛。 ③ 稀酸条件下侧链羰基氧首先对β-内酰胺环羰基碳作亲核进攻， β-内酰胺环破裂。侧链引入吸电子基可阻止环裂解。 13 ④ 开环的中间体自身聚合成高分子聚合物（内源性过敏原）。
（口服吸收好）
三苯甲基
（二苯苄基）
大位阻基团 ——耐酶（半合成）
5 （抗耐药）
1. 天然青霉素
青霉素G
① 作用特点：杀菌力强，毒性低。窄谱、耐药性。有过敏反应。 例 如 ： 过敏性休克发生率约为0.4／万~4／万， 死亡 率约为 0.1／ 万。 ② 耐 药 性： 细菌酶促青霉素分解失效 等。 （参见242页） ③作用机制：抑制细菌细胞壁的合成。靶点：粘肽转肽酶。
青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种： 外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白 多肽类杂质；
过敏原
内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程 中β- 内酰胺环开环自身聚合后， 引入 的青霉噻唑类等高聚物杂质，
控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。
青霉素的过敏原
青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种： 外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白 多肽类杂质；
过敏原
内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程 中β- 内酰胺环开环自身聚合后， 引入 的青霉噻唑类等高聚物杂质，
控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。
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青霉素的过敏原
⑤ 青霉素的缺点
对酸性水溶液不稳定，只能注射给药，不能口服。 对碱性水溶液不稳定（成盐反应须十分小心进行），须做成粉针剂。 抗菌谱较窄，对革兰阴性菌的疗效差。 在使用过程中，细菌易产生耐药性。 有严重的过敏性反应（休克）。 为了克服青霉素的诸多缺点，自20世纪50年代开始，人们 对青霉素进行结构修饰。成功地解决了青霉素的不耐酸、不耐酶 和抗菌谱窄的问题，在口服、广谱、耐酶等半合成青霉素研究上 取得重大进展。