利格列汀药学特点

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2型糖尿病治疗新药剂利格列汀的效果

2型糖尿病治疗新药剂利格列汀的效果【摘要】目的：探讨新药剂利格列汀对2型糖尿病的治疗效果。

方法：择取我院收治的124例患者，均确诊为2型糖尿病，采用随机数字表法进行分组，对照组（n=62）接受二甲双胍治疗，观察组（n=62）接受利格列汀治疗，对比二组治疗后的机体相关指标水平及治疗有效率。

结果：观察组的治疗总有效率较对照组显著更高，各项指标水平均明显优于对照组，观察组的不良反应发生率和对照组相比明显更低（P＜0.05）。

结论：利格列汀能够有效改善2型糖尿病患者的临床相关指标，治疗效果更佳且不良反应率低。

【关键词】2型糖尿病；利格列汀；有效率现今临床多见的糖尿病类型主要为2型糖尿病，共占总糖尿病人数的90%之多，好发于40岁以上的中老年人群中。

此病病程长久，难以痊愈，随着病情的发展还会伴有各类并发症发生，故一旦患此病，患者的生活质量将明显降低[1]。

临床对于2型糖尿病的治法主要为药物治疗，可选择的药物众多。

利格列汀作为近十年新上市的新药能够对糖尿病患者的学者进行有效控制。

本研究现对2型糖尿病采用此药实施干预，并通过对比二甲双胍以探析前者的应用效果。

1资料与方法1.1临床资料择取我院收治的124例患者，均确诊为2型糖尿病，收治时间2018年7月-至2019年7月。

随机分组各62例，对照组男41例，女21例，平均年龄（57.3±4.2）；平均病程（1.67±0.32）年。

观察组男39，女23例，平均年龄（57.8±4.4）岁；平均病程（1.85±0.64）年。

在一般资料方面，两组数据有同质性（P＞0.05），可对比。

1.2方法对照组接受二甲双胍治疗（中美上海施贵宝制药有效公司，国药准字：H20023370，规格0.5g/片），每日餐后口服2次药物，1.0g/次。

之后每日的使用剂量结合患者的具体病况实施调整，但最高剂量不可高于2.0g/日。

观察组接受利格列汀治疗（上海勃林格殷格药业有限公司，国药准字：J20171087，规格：7片/盒）。

利格列汀片说明书

肾功能不全患者中的使用
在133名重度肾功能不全(经评估的肾小球滤过率(eGFR)值<30 mL/min）患者中比较了在原有的抗糖尿病治疗基础上增加利格列汀或安慰剂治疗52周。在研究最初12周时期，原抗糖尿病背景治疗需保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩余的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。
在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至52周的研究中( n=1261)，在研究者报告的低血糖事件方面（定义为所有有症状的或无症状的自测血糖≤70 mg/dL的事件），利格列汀组(31.4%)和安慰剂组(32.9%)之间没有显著的差异。在同一时期，重度低血糖事件（定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施）在接受利格列汀治疗的患着中有11名( 1.7%)报告，在接受安慰剂的患者中有7名(1.1%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有3名(0.5%)报告，在接受安慰剂的患者中有1名(0.20%)报告。
基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5 mg，每日一次，在2三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5 mg，每天一次，作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用（治疗持续时间为24周）；一项与吡格列酮合用（治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。
低血糖
在安慰剂对照的研究中，接受利格列汀5 mg治疗的2994名患者中，有199人(6.6%)报告了低血糖，而在1546名安慰剂治疗的患者中，有56名患者(3.6%)报告。利格列汀单药治疗，或与二甲双胍或吡格列酮合用时，低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时，792名患者中有181人( 22.9%)报告了低血糖，而在263名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中，有39人( 14.8%)报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖，不需要同时获得血糖测量值，或者说，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。

5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性

5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性李春杏;纪立伟【摘要】二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂是近年上市的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药,其作用机制独特,以葡萄糖依赖性促进胰岛B细胞分泌胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,可有效降低血糖,减少低血糖发作,同时不增加体重,被临床广泛应用.本文将对常见的5种DPP-4抑制剂的化学结构、亲和力、选择性差异、药代动力学特性及特殊人群用药逐项进行分析,因为尽管都是口服小分子化合物,但其化学结构、对DPP-4的亲和力、选择性、吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性各异,以便为临床合理用药提供参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2019(016)008【总页数】8页(P3-9,16)【关键词】DPP-4抑制剂;化学结构;亲和力;选择性;药代动力学;肾功能不全;肝功能不全【作者】李春杏;纪立伟【作者单位】航天中心医院药剂科,北京 100049;北京医院药学部国家老年医学中心,北京 100730【正文语种】中文【中图分类】R587.1二肽基肽酶-4(DPP-4)也被称之为淋巴细胞表面蛋白CD26，与同源酶DPP-2、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)统称为DPP家族，广泛分布于肝、肺、肾、小肠、淋巴细胞和内皮细胞等部位。

DPP-4是一种由766个氨基酸组成的跨膜丝氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，可降解各种炎症趋化因子和肽类激素而发挥生物学效应。

DPP-4的主要底物有胰高血糖素样肽-1(Glucagonlike peptide 1, GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、生长素、血管活性多肽及神经肽。

DPP-4抑制剂利格列汀的疗效与安全性评价

DPP-4抑制剂利格列汀的疗效与安全性评价母义明;朱大龙;黄仲义【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2016(013)019【摘要】Current market-available DPP-4 inhibitors include sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, linagliptin, and alogliptin. The different chemical structures of DPP-4 inhibitors determined the different clinical efficacy and safety. This article reviewed molecular structure,pharmacokinetics/pharmacodynamics, clinical efficacy, safety and application on special population of linagliptin, to provide reference and further recognition on characteristics and superiority of linagliptin to clinicians.%目前已上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀。

不同DPP-4抑制剂的化学结构各异，其疗效和安全性方面也存在差异。

本文围绕格列汀的分子结构、药代/药效动力学特征、临床疗效、安全性以其在特殊人群中的应用等方面进行了讨论，为临床医生全面而深入地了解DPP-4抑制剂利格列汀的特点和优势提供了参考。

【总页数】10页(P19-27,34)【作者】母义明;朱大龙;黄仲义【作者单位】解放军总医院内分泌科，北京 100853;南京鼓楼医院内分泌科，江苏南京 210008;上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科，上海 200040【正文语种】中文【中图分类】R587.1【相关文献】1.DPP-4抑制剂用于2型糖尿病患者的心血管安全性评价 [J], 高蕾莉2.DPP-4抑制剂的有效性和安全性评价 [J], 杨龑晓晓;孙子林3.DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病的胃肠道安全性评价 [J], 杜素雅;吴行伟;童荣生;龙恩武;何霞4.二甲双胍联合DPP-4抑制剂的临床疗效与安全性评价 [J], 肖新华5.DPP-4抑制剂利格列汀的心血管安全性——CARMELINA研究解读 [J], 纪立农因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

利格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病(T2DM)合并肾病有效性和安全性

1 资料与方法
验，以%表示，P<0.05 表示差异有统计学意义。
1.1 一般资料：经我院伦理委员会审批，收集我院 2018 年 1 月耀 2 结果
2019 年 5 月收治的 2 型糖尿病合并肾病患者 121 例。随机为观 2.1 两组一般资料及肾功能比较：观察组治疗前 BMI、HbA1c、
察组（n=60）和对照组（n=61）。观察组男性 32 例，女性 28 例；年 Cr、BUN、24h 尿蛋白水平较对照组无明显差异（P>0.05）。治疗后
中图分类号：R587.1
文献标识码：B
文章编号：1672-8351（2019）10-0143-02
糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一，有效控制血糖可 1.3 观察指标：采取指血检测两组治疗前后的空腹血糖（FPG）、
以减少或延缓糖尿病慢性肾病的进展[1]。但大多数降糖药由于餐后 2h 血糖（2hPBG）；两组均于清晨抽取静脉血，检测治疗前
24h 尿蛋白定量 250.38依41.95 248.73依39.27 252.41依40.25 253.45依40.73 >0.05
上给予利格列汀（商品名：欧唐宁，德国勃林格殷格翰制药有限 2.2 两组血糖指标及空腹 C 肽比较：治疗后，两组 FPG、2hPBG
公司，规格 5mg伊7 片，国药准字 J20171057）5mg，1 次/d 口服。治较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前后两组
北方药学 2019 年第 16 卷第 10 期
143
利格列汀联合胰岛素治疗 2 型糖尿病（T2DM）合并肾病有效性和安全性△
刘海燕庞毅钟劢文罗利华（暨南大学附属口腔医院（佛山市顺德区大良医院）内科佛山 528000）

2021执业药师考试药学专业知识二讲义之降糖药

核心考点班——【降糖药】核心考点1——口服降糖药降糖药8——7口服+1注射一、双胍类二、磺酰脲类促胰岛素分泌药三、非磺酰脲类促胰岛素分泌药四、α-葡萄糖苷酶抑制剂五、噻唑烷二酮类（TZDs）胰岛素增敏剂六、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂七、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂>>（注射）胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂第一亚类双胍类药“超级明星”——二甲双胍◆首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效，特别是肥胖的2型糖尿病。

◆2型糖尿病患者的一线用药，和药物联合中的基本用药。

【二甲双胍为什么这么牛？】A.血糖改善明显；剂量依赖效应——增加剂量降糖更明显。

①肝脏——抑制糖异生，减少肝糖输出；②外周组织（肌肉、脂肪）——改善肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸水平，提高胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；③肠道——抑制肠壁摄取葡萄糖；提高胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平。

B.减轻体重；C.明确的心血管保护作用。

第二亚类磺酰脲类促胰岛素分泌药通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低血糖。

◆格列吡嗪◆格列本脲◆格列齐特◆格列美脲◆格列喹酮一、机制磺酰脲类药的受体（SUR）是胰岛B细胞上ATP敏感的钾离子通道（K-ATP通道）的一部分。

K-ATP 通道调控胰岛B细胞释放胰岛素。

磺酰脲类药物-受体结合——抑制此类通道——改变细胞的静息电位，使钙离子内流——刺激胰岛素分泌。

二、选择①空腹血糖较高者——长效——格列齐特、-美脲；餐后血糖升高者——格列吡嗪、-喹酮；病程较长，且空腹血糖较高者——格列齐特、-美脲、-本脲或上述药的控、缓释制剂。

②轻、中度肾功能不全者——格列喹酮。

③既往心肌梗死或存在心血管疾病高危因素——格列美脲、-吡嗪，不宜选择-本脲；急性心肌梗死者——急性期用胰岛素，急性期后磺酰脲类。

选择（格列-）记忆A.空腹较高-齐特、-美脲空腹特别美！B.餐后升高-吡嗪、-喹酮餐后比较魁梧C.既往心肌梗死或存在心血管疾病高危因素-吡嗪、-美脲心灵比较美D.轻、中度肾功能不全-喹酮肾亏E.病程较长，且空腹血糖较高者-齐特、-美脲、-本脲；或上述药的控、缓释制剂。

利格列汀片说明书

核准日期：利格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：利格列汀片商品名称：欧唐宁/Trajenta英文名称：Linagliptin Tablets汉语拼音：Ligelieting Pian【成份】利格列汀。

化学名称：8-[ (3R) -3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1) -3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。

化学结构式：分子式：C25H28N8O2分子量：【性状】本品为浅红色圆形双凸，斜边薄膜衣片。

一面凹刻BI公司标志，另一面凹刻“D5”除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。

【规格】5 mg【用法用量】成人推荐剂量为5 mg，每日1次。

本品可在每天的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。

特殊人群：肾功能不全患者肾功能不全患者不需要调整剂量。

肝功能不全患者肝功能不全患者不需要调整剂量。

漏服如果遗漏给药，建议患者在下次服药时不需服用双倍剂量。

【不良反应】临床试验经验因为临床试验的条件有很大的不同，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率并不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比，可能也并不能反映临床实践中观察到的发生率。

基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5 mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。

在持续时间为18周和24周的三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5 mg，每天一次，作为单药治疗的研究。

在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用（治疗持续时间为24周）；一项与吡格列酮合用（治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。

利格列汀凝胶的大鼠体内药动学研究

2021年3月第47卷第2期西南民族大学学报（自然科学版）Journal of Southwest Minzu University ( Natural Science Edition)Mar. 2021Vol. 47 No. 2doi ： 10. 11920/xnmdzk. 2021.02. 009利格列汀凝胶的大鼠体内药动学研究肖学成、邢天嫣、曹国胜、卢山1，向兰2(1.湖北中医药大学药学院，湖北武汉430065;2.浙江大学药学院，浙江杭州310058)摘要：凝胶剂具有缓释可控、易于涂展和吸收速度快等优点，通过研究利格列汀凝胶剂和口服给药在大鼠体内药动学差异，评估利格利汀凝胶剂的药动学相关特性.雄性S D大鼠随机分为两组，给予利格利汀凝胶（10 m g/kg,以利格利汀计）和利格利汀原药，分别在服药后按时间眼眶取血0.5 mL，利用高效液相色谱法测定不同时间点血浆中利格列汀含量，通过PK solver 2.0软件进行药动学数据分析，口服给药组血浆中主要药动学参数C m ax为983.212 ± 32.263 ng/m L，T m a x*1.5h，A U C(0-t)* 5 73l.935± 265.959 n&/n i L.h，M R T*30.415±5.310h，t l/2*29.077 ±4.847 1);凝胶给药组的药动学参数（：1111«为863.011±66.053 11#11^,1'1>1狀为 1.511，厶1)(：(0-〇为 4 362.826 ±142.086 n g/m L*h，M R T为31.370 ± 4.282 h,t l/2为31.231 ± 4. 197 h.发现利格利汀凝胶对比口服给药体内滞留时间和半衰期均延长，生物利用度差异不明显，是一种可替代利格列汀口服的良好新制剂，可进一步临床开发提升患者的依从性.关键词：利格列汀；凝胶；药代动力学中图分类号：R94 文献标志码:A 文章编号=20954271 (2021)024)166*08Study on pharmacokinetic of linagliptin gelin rats in vivoXIAO Xue - Cheng1, XING Tian -y a n1, CAO Guo -sh en g1, LU Shan1, XIANG Lan2(1. School of Pharmacy, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065 ,China；2. College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China)A b stract：Gel has some advantages of excellent control release, l3eing easy to spread and absorbing rapidly. In the present stud-y, we compared the pharmacokinetics of linagliptin in rats after transdermal administration by gel through the skin and oral administration, to evaluate the pharmacokinetic properties of the linagliptin gel. Male SD rats were randomly divided into 2 groups, one group was given linagliptin gel (10 mg/kg based on linagliptin) and another group was oral administrated linagliptin at a dose of lOmg/kg. 0. 5 mL fundus venous plexus blood of each group was taken as samples according to the time points after administration. The plasma concentrations of linagliptin were measured by HPLC at different time points. The data of two groups were analyzed by the PK solver 2.0system, which presented the main pharmacokinetic parameters for oral administra- tion in the plasma as follows: Cmax= 983.212 ± 32.263 ng/m L，Tmax= 1.5 h，A U C(0-t)= 5731.935 ± 265.959 ng/ mL* h，MRT = 30.415 ± 5.310 h，t l/2= 29.077 ± 4. 847 h; the main pharmacokinetic parameters for linagliptin gel group in the plasma: Cmax= 863.011 ± 66.053 ng/m L，Tmax= 1.5 h，AUC(0 — t) = 4362.826 ± 142.086 n g/m L*h，MRT =31.370 ± 4.282 h，t l/2=31.231 ± 4. 197 h. These results showed that the retention time and h a lf-life of Ligliptin gelwere prolonged compared with oral administration, with no obvious difference in bioavailability. The linagliptin gel had potential收稿日期：20214)2^3作者简介：肖学成（1968-)，男，汉族，湖北人，教授，博士，硕士生导师，研究方向：药物新制剂和新剂軋E-m ail:X ia〇xUech eng1968 @163. com通信作者：向兰（1967-)，女，汉族，四川人，副研究员，博士后，硕士生导师，研究方向：化学生物学及能量代谢.£-11^1^41^-lan2991@163. com基金项目：湖北省教育厅科学技术研究项目（Q20192009)第2期肖学成，等：利格列汀凝胶的大鼠体内药动学研究167applications to replace the linagliptin tablet. The formulation of the linagliptin gel could be further developed to improve the patients *compliance.Keywords： linagliptin；gel；pharmacokinetics糖尿病（Diebetes mellitus,DM)是一种常见的内分泌型代谢性疾病，无论个体处于哪种社会地位或拥有哪方国籍，鉴于目前没有根治糖尿病的特效药，对所有患病者来说，它对健康和寿命延长都产生巨大威胁.2019年全球糖尿病联盟数据库显示，目前不完全统计糖尿病人数超4.5亿，比加拿大和美国人口总数多出几千万，逼近整个欧盟人口总和，从人均角度来说，全球每10个普通人中就有一位糖尿病患者.随之而来的是人类作为命运共同体必须面临为了糖尿病所承担的医疗开支，在2019年髙达一千六百多亿美金，26年后这个数值将至少增长14%，逼近两千亿美金大关.除5% ~ 10%其他类型糖尿病的病者外，其余的均为2型糖尿病[,.二型糖尿病最大的问题在于体内缺乏胰岛素分泌或由此引发胰岛素不足，患者长期处于血糖在高位运行状态，直接导致全身血管系统、神经中枢和其他组织及器官的长期慢性损伤，最终引发功能性障碍[2_4].目前，糖尿病的治疗主要采取注射胰岛素及降低血糖.用于控制血糖的一线药物主要有二甲双胍及利格列汀等•利格列汀（linagliptin)，化学名8 - [(3R) - 3 -氣基-1 -脈陡基]-7 - (2 - 丁块基-1) - 3，7-二氢—3_甲基_1 — [(4 —甲基_2_喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，可溶于水中，在甲醇和乙醇中微溶.利格列汀对DDP-4抑制作用为可逆的竞争性抑制作用，与其他列汀类药物相比，利格列汀对DDP-4的选择性相较于DDP- 8和DDP- 9高出一万倍以上.与其他DDP-4抑制剂相比，它对葡萄糖耐受有更持久改善[7]，且肝肾功能不全2型糖尿病患者无需调整用量[8_9 .但近年来美国自发呈报系统AERS和WHO的VigiBase数据库均报告口服利格列汀片剂患者对肠胃道造成损害（AERS系统报告胃肠副反应占首位）[I°-U、中文说明书中禁忌症栏未强调此现象并提醒患者关注.因此，我们考虑通过改变剂型及给药方式来改善这些临床上的不良反应.透皮给药可有效避免患者因口服给药对胃肠造成损伤，且凝胶温和有一定缓释作用，有利于提高患者用药顺应度.为提高患者用药安全度，克服利格列汀口服片剂引起胃肠道副反应，部分高龄老年患者口服吞咽困难等缺陷[12M3]，课题组前期研究显示利格利汀自制凝胶体外透皮有缓释效果，因此利用高效液相色谱建立大鼠血浆中利格利汀含量测定方法，以此对比利格利汀口服和凝胶给药半衰期和体内的平均滞留时间，为进一步开发利格利汀透皮制剂和临床应用提供相关依据.1材料与方法1.1材料与试剂甲醇、乙腈（美国天地有限公司，色谱级），甘油、三乙醇胺、羟苯乙酯、CMC-Na、三氟乙酸、乙酸乙酯、EDTA- Na、NaOH(国药集团有限公司，分析级），医用无纺布胶带（淄博康迪医疗器械有限公司），医用无菌敷贴（青岛海诺生物工程有限公司），利格利汀对照品（Polpharma,批号：101071826,纯度 > 98%)，卡波姆980(固安希星药业有限公司），二乙二醇单乙醚 (法国嘉法狮公司），纯净水（杭州娃哈哈集团有限公司）1.2仪器与设备高效液相色谱（大连伊利特分析仪器有限公司），离心浓缩仪（太仓市科教器材厂），超声波（上海波龙电子设备有限公司），循环水多用真空泵（郑州长城科技工贸有限公司），电子天平（赛多利斯北京科学仪器有限公司），高速离心机（Thermo)，电子天平（赛多利斯北京科学仪器有限公司），-30 t：冰箱（中科生明科技股份有限公司），高速离心机（美国Thermo公司），台式低速离心机（北京京立离心机有限公司），涡旋振荡器（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）1.3实验动物SD大鼠，雄性,6只，体重170 g±20 g,浙江医学科学院实验动物中心提供，饲养及管理均严格按照实168西南民族大学学报（自然科学版)第47卷验动物的要求及相关的浙江大学饲养规定.饲养许可证号 SYXK(浙）2012 -0178.2方法与结果2.1利格利汀对照品纯度鉴定取利格列汀适量配成饱和溶液，20 p L移取到干燥洁净玻璃瓶后旋干，根据参考文献用CD3OD将化合物溶解后装核磁管送样，将所得结果与参考文献数据[14]对比后进行判断，见表1.表1利格列汀氢谱数据分析Table 1Linagliptin1 HNMR data analysis参考文献数据实验室1 H N M R数据7.82(l H，d)7.92( l H，dd)7.68( l H，dd)8.25(l H，d)2.89(3H,s)5.33(2H,s)3.41(3H，s)4.91(2H,q)1.78(3H,t) 3.61 ,3.02(2H,m)1.80,1.66(2H,m)2.82(lH,m)3.69,2.75(2H,m)7.82( l H’d)7.92(lH,d d)7.68(lH,d d)8.25(l H，d)2.89(3H,s)5.32(2H,s)3.40(3H，s)4.90(2H,q)1.78(3H,t)3.16,3.01(2H,m)1.85，1.65(2H，m)2.83(lH,m)3.65,2.76(2H,m)由上述数据可知，1H NMR图谱中除溶剂峰外并无其他明显杂峰,实验中所用利格利汀对照品纯度如说明书中所示，纯度>98% ,可用于后续的生物样品实验测定.2.2利格列汀凝胶剂的制备根据课题组探索得到的处方，称取1g卡波姆 980在纯净水中溶胀过夜，加入混合均匀的甘油(10.0 g)和羟苯乙酯（0. 1g).精密称取利格利汀0• 1g溶于5. 9 g二乙二醇单乙醚中.上述两相相互混合后加入三乙醇胺适量调节pH范围在6. 0 ±0. 5内，加水至100 g即得.2.3血浆中利格利汀含量测定方法2. 3.丨色谱条件色谱柱为 H&E SP ODS- TA(4. 6 x250 mm);流动相A为0.1%TFA,流动相B为甲醇：乙腈=1: 1 (A:B=55:45) ;55%流动相A,流速 1.0 mL/min;检测波长:295 nm;进样量:20 jxL.2.3.2 对照品溶液的制备精密--称取利格列汀对照品溶液17 mg,置10mL棕色容量瓶中，加人甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀即得;精密量取适量上述制得液体，用甲醇定量稀释刻度为5 ~ 1000 ng/m L的利格列汀系列对照品溶液.2.3.3 血浆样品前处理取血浆样品〇. 1mL,加人100 pL 1M氢氧化钠溶液，涡旋30 s,在-20t冰箱冻存过夜后，加入 3 mL乙酸乙醋，祸旋2 min,2 500 r/m in离心27 min 后取上清液，离心浓缩机中旋干，取出后恢复至室温，再用100 (x L甲醇复溶，超声10 min，2 500 r/m in离心 12分钟后取上清液20 进样.2.3.4 方法学考察(1)专属性考察分别取大鼠空白血浆、利格利汀对照品溶液、大鼠口服1h后血浆样品，大鼠凝胶给药后1h血浆样品，按2.3. 3项下方法制备样品HPLC分析，记录色谱图.利格利汀保留时间约为7.6 min,大鼠口服和凝胶给药后利格利汀保留时间也在7.6 min附近,且该色谱条件样品峰不受内源性物质干扰，专属性强（见图1).第2期肖学成，等：利格列汀凝胶的大鼠体内药动学研究169时间(min )Vliv ------^-5.0___________________0.05.010.015.0 20.0时间(m in)5.010.0 15.0 20.0时阔<m m )-5.00.05.010.0 150 20.0时间(m i n >图1高效液相色谱图A -空白血浆;B -标准血浆样品溶液;C -灌胃利格利汀后1 h 血浆样品；D -利格列汀凝胶给药1 h 后血浆样品;Fig. 1HPLC chromatogramsA - blank plasma ；B - standard plasma sample ；C - plasma sample after oral administration of linagliptin ；D - plasma sample after administration of linagliptin gel(2)线性回归考察利用2.3. 2项下不同浓度对照品标准液加入0. 1mL 空白血浆中，样品处理依据2. 3. 3项，进行色谱分析后得到对应峰面积，所得回归方程式为Y =0. 0438X +0. 1653(R 2 =0.9905)，说明血浆中利格利汀浓度在5 ~ 1 000 ng /mL 范围内，线性方程满足药动学要求.利格利汀定量下限为5 ng /mL .(3)精密度与准确度用大鼠空白血浆配制成1〇 ng /mL , 100 ng /mL ， 1 000 ng /mL 的三个高中低浓度的样品，每个浓度含3 个样本，按照血浆样本处理方法，连续分析三天，根据所得的标准曲线，分别计算质控样品的浓度，并得到日内和日间精密度及相对标准差（见表2).表2精密度和精确性结果Table 2Results of precision and accuracy理论浓度（ng/mL)日内精密度（n=6)____________精确度（％ )相对标准偏差（RSD % )日间精密度（n=3)__________精确度（％ )相对标准偏差（RSD % )1093.49.392.38.10092.7 6.797.57.100098.63.4101.36170西南民族大学学报（自然科学版)第47卷利格列汀日内精密度在93.4 ~ 98.6%范围内，相对标准偏差在3.4 ~ 9. 3%内符合标准.日间精密度在92. 3〜101.3%范围内，相对标准偏差在6. 1~ 8.7%范围内，符合标准.上述数据说明利格利汀在血浆中用此次建立的高效液相分析方法检测，具有良好的日内和日间精密度和精确性.(4)回收率取含利格列汀三个不同浓度的血浆样品，每个浓度6样本分析，按2. 3. 3项下血浆样品处理方法进行分析,测定利格列汀峰面积，分别与流动相配制成的相同浓度的对照品溶液峰面积进行对比，计算利格列汀的提取回收率（见表3).表3提取回收率结果（n=6)Table 3 Results of extraction recovery(n = 6)理论浓度（ng/mL)提取回收率（％)RSD(%)1080.9 ±1.7 1.9利格利汀10083. 1 ±2.3 2.3100082.3 ±1.4 3.7利格利汀在血浆中低、中、高浓度的样品回收率分别是80. 9%,83. 1%，82. 3%，相对标准偏差分别为 1.9% ,2.3% ,3. 7%.利格利汀血浆样品的不同浓度回收率稳定在80. 9〜83. 1%范围内，证明血浆中利格利汀样品的处理方法稳定性良好.(5)稳定性根据利格列汀特性，将含有利格列汀的三个梯度浓度的血浆样品，每个浓度6个样本分析，进行室温 (25 1)、冰冻（-2〇丈）和冻融条件下稳定性考察，确定利格列汀血浆样品存放条件（见表4).表4稳定性结果（n=6) Table 4Results of stability(n = 6)理论浓度 (ng/mL)室温下24小时(相对回收率％)3次冻融(相对回收率％)'〇丈冻存15天复溶（相对回收率％)1094.5 ±2.493.4±2.396. 1 ±6.4 10095.7 ±3.797.9 ± 1.299.3 ±1.8 100098.6 ±4. 1102.1 ±5.399.2 土5.9在室温条件下利格利血浆样品在室温下存放24 h内和在-20 t冰箱内冻存15天利格利汀稳定性好，未见明显含量下降.3次冻融后利格列汀含量在血浆中保持稳定.血浆中利格利汀回收率范围在93.4 ±2.3%~102_1±5.3%内.2.4大鼠血浆药代动力学参数2.4.1 给药方案和血样采集将SD大鼠适应性喂养1周，口服给药组（n =3) 灌胃利格列汀1%CMC -N a悬溶液，剂量10 mg/kg，在 0、0.5、1、丨.5、2、4、6、12、24、48 h 眼眶取血 0. 5 〇^，置£0丁入-他抗凝管中，1.2><100〇113111离心15 min分离血浆，于-20丈保存至分析测定.凝胶透皮给药组（n= 3)大鼠剃毛皮肤裸露后，在背臀部给予利格列汀凝胶（含量为1〇〇 g中有1〇〇m g 利格列汀原料药），给药剂量为1〇 mg/kg,给药面积 (3 cm x4 cm)，给药区域鼠皮表面，用敷贴后再加胶带缠绕三圈,48 h实验结束后除去外敷材料.经皮给药前取血点命名为T。

利格列汀与格列美脲分别联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床疗效

利格列汀与格列美脲分别联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床疗效【摘要】利格列汀与格列美脲是两种常用的抗糖尿病药物，分别属于DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂。

二甲双胍则是一种降糖药，通过降低血糖生成和提高胰岛素敏感性来治疗糖尿病。

联合应用利格列汀与格列美脲与二甲双胍可以发挥协同作用，提高血糖控制效果。

本文对利格列汀与格列美脲联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床疗效进行了评价，结果显示该方案在降低血糖、改善胰岛素敏感性等方面表现出良好的效果，并且安全性良好。

利格列汀与格列美脲联合二甲双胍是治疗初发2型糖尿病的有效方案。

进一步的研究可以进一步完善治疗方案，提高临床疗效，为糖尿病患者提供更好的治疗选择。

【关键词】关键词：利格列汀、格列美脲、二甲双胍、2型糖尿病、联合治疗、临床疗效、安全性、药理作用、研究意义、临床应用、研究建议、应用前景。

1. 引言1.1 研究背景2型糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，患者数量在不断增加。

随着生活水平的提高和饮食结构的改变，2型糖尿病已成为全球性的健康难题。

在糖尿病治疗中，药物治疗是非常重要的一部分。

利格列汀和格列美脲是两种口服降糖药物，属于二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，通过抑制DPP-4酶的活性来提高胰岛素的分泌，降低血糖水平。

而二甲双胍是一种口服降糖药物，属于双胍类药物，可以减少肝葡萄糖的合成和增加组织对胰岛素的敏感性，从而有效控制血糖水平。

通过利格列汀与格列美脲联合二甲双胍治疗2型糖尿病，可以更好地调控血糖，减少并发症的发生。

本研究旨在探讨利格列汀与格列美脲联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床疗效，为临床治疗提供更为科学的依据和指导。

1.2 研究目的本研究旨在评估利格列汀与格列美脲联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床疗效，探讨该联合疗法在糖尿病治疗中的应用前景。

通过对病例的观察和数据的分析，我们旨在验证利格列汀与格列美脲联合二甲双胍是否能够更好地控制血糖水平，改善患者的胰岛功能，减少并发症的发生率，提高患者的生活质量。

利格列汀联合胰岛素治疗早期糖尿病肾病的效果观察

一种天然雌激素，地屈孕酮是一类天然孕激素。

符合绝经指南用药标准。

但关于ＨＲＴ对子宫肌瘤大小影响临床报道结论不一。

目前较多研究指出不对子宫肌瘤大小有明显影响，也有部分研究指出有一定影响。

Ｗｉｌｌｓ等〔５〕研究认为，口服戊酸雌二醇２ｍｇ／ｄ并不会引起子宫肌瘤的进一步发展。

也有部分研究提示，ＨＲＴ补充治疗对子宫肌瘤具有一定影响。

在治疗２年后子宫肌瘤略有增大，但需行手术切除的案例不多，随着时间推移，子宫肌瘤将不再生长〔６〕。

本研究中观察组采用激素替代治疗，对照组未给予激素替代治疗，前者治疗总有效率更高（Ｐ＜００５）；观察组子宫体积、肌瘤体积和内膜厚度均未增大（Ｐ＞００５），而对照组明显增大（Ｐ＜００５）。

观察组治疗后Ｅ２、ＦＳＨ显著降低且低于对照组（Ｐ＜００５）。

考虑是因为激素替代治疗优化性激素水平，促使体内激素恢复正常；抑制肿瘤生长，缓解病情〔５〕。

越来越多研究表明，孕激素可促进子宫肌瘤患者机体细胞表皮生长因子生长，雌孕激素共同影响下有利于肌瘤生长。

有研究〔７〕提出，对有子宫平滑肌瘤合并症的绝经后妇女，有必要采取雌激素最小有效剂量补充替代疗法，以降低孕激素对绝经后子宫肌瘤增长。

本研究Ａ两组采用雌孕激素小剂量序贯方案，初始采取小剂量戊酸雌二醇（０５～１５ｍｇ）、联合地屈孕酮（５ｍｇ）序贯治疗。

雌激素用药以绝经后妇女症状改善、血Ｅ２水平进行剂量调整，以及定期监测子宫内膜厚度、大小，使剂量适用于每例患者。

结果显示，Ａ、Ｂ两组治疗后子宫体积、肌瘤体积、内膜厚度、总有效率、血清Ｅ２、ＦＳＨ比较差异具有统计学意义（Ｐ＞００５），提示小剂量取得的疗效以及对子宫体积、肌瘤体积、内膜厚度和血清Ｅ２、ＦＳＨ的影响与标准剂量相当。

且二者对乳腺方面均无明显影响。

这与喻晴〔８〕等研究者报道相似。

小剂量雌激素和孕激素序贯治疗，半量又较经济，个体化剂量调整，能够改善绝经后子宫肌瘤患者的绝经期症状，但对子宫肌瘤疾病进展影响不显著。

利格列汀片说明书

核准日期：利格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：利格列汀片商品名称：欧唐宁®/Trajenta®英文名称：Linagliptin Tablets汉语拼音：Ligelieting Pian【成份】利格列汀。

化学名称：8-[ (3R) -3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1) -3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。

化学结构式：分子式：C25H28N8O2分子量：472.54【性状】本品为浅红色圆形双凸，斜边薄膜衣片。

一面凹刻BI公司标志，另一面凹刻“D5”除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。

【规格】5 mg【用法用量】成人推荐剂量为5 mg，每日1次。

本品可在每天的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。

特殊人群：肾功能不全患者肾功能不全患者不需要调整剂量。

肝功能不全患者肝功能不全患者不需要调整剂量。

漏服如果遗漏给药，建议患者在下次服药时不需服用双倍剂量。

利格列汀制剂质量标准

利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。

利格列汀的制剂质量标准包括以下几个方面：
外观：利格列汀制剂应为白色或类白色片剂。

杂质：利格列汀制剂中不应含有与利格列汀化学结构相似的杂质。

含量：利格列汀制剂的含量应符合规定，不得低于标示量的95%。

溶出度：利格列汀制剂的溶出度应符合规定，即在一定时间内，药物应从制剂中完全溶解出来。

微生物限度：利格列汀制剂中不得含有对人体有害的细菌、霉菌、酵母菌等微生物。

稳定性：利格列汀制剂应具有一定的稳定性，在规定的储存条件下，其各项指标应符合质量标准。

利格列汀制剂的质量标准是根据其化学性质和生物学性质而定的，目的是确保利格列汀制剂的安全性和有效性。

列汀类药物(DPP4抑制剂)在中国糖尿病药物市场的现状和机遇

DPP-4抑制剂在中国糖尿病药物市场的现状和机遇国际糖尿病联合会的最新统计显示中国的糖尿病患病人数正在快速增长，中国目前糖尿病患者人数已高达1.14亿，居全球首位，全世界每三到四个糖尿病患者就有一位来自中国。

同时，糖尿病前期的患病率大约为50.1%，即4.934亿人处于糖尿病前期阶段，因此在未来数年内，我国糖尿病总人数还会不断攀升。

但是，中国接受治疗的成人糖尿病患者血糖控制率不到40%。

治疗糖尿病常用的口服药主要有磺脲类(格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲)、双胍类(二甲双胍)、拜糖平类、格列奈类(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、胰岛素增敏剂和近几年新上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和最新一代降糖药SGLT2抑制剂等，其中前两类降糖药是最传统的药物，二甲双胍是国内外公认的一线口服降糖药，降糖疗效确切。

不同种类的降糖药有各自不同的特点。

如二甲双胍更适合肥胖或超重的患者，格列酮类可用于治疗合并肥胖、血脂异常和高血压的患者，而拜糖平更适合降低餐后高血糖。

降糖药的选择取决于患者的具体情况，如高血糖的程度及空腹高还是餐后高或者两者都高、年龄和体质状态、并发症和合并症情况等。

可减轻体重的降糖药物•二甲双胍：二甲双胍的使用剂量，需要根据患者BMI水平加以调整。

通常，对于BMI<28 kg/m2的患者，可用2.0 g/d剂量；BMI在28-32kg/m2时，采用2.5 g/d；而BMI>32 kg/m2时，剂量可升至3.0 g/d.二甲双胍可与多种降糖药联合，抵消这些药物带来的体重副作用，从而也成为了多种联合治疗的基础用药。

•GLP-1受体激动剂：提高葡萄糖诱导的第一时相和第二时相分泌，降低餐后胰高血糖素分泌。

在二甲双胍和/或磺脲治疗的2型糖尿病患者中使用GLP-1受体激动剂持续30周后，HbA1c降低达0.8%-1.0%.在一项长期随访的研究中，可降低体重达5.8 kg.•钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点, SGLT-2抑制剂是继DPP-IV抑制剂之后的又一新星。

利格列汀药学特点

2型糖尿病治疗新药剂利格列汀的效果

利格列汀片说明书

最新关于药品“利格列汀”的认识

5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性

DPP-4抑制剂利格列汀的疗效与安全性评价

利格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病(T2DM)合并肾病有效性和安全性

2021执业药师考试药学专业知识二讲义之 降糖药

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利格列汀凝胶的大鼠体内药动学研究

利格列汀与格列美脲分别联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床疗效

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