第九届药典委员会细菌制品专业委员会第二次会议纪要-国家药典委员会

附件：药典会细菌制品专业委员会第二次会议纪要2008.9.25-26 北京根据2010版《中国药典》编纂工作的统一安排，我委于2008年9月25-26日在京召开了第九届药典委员会细菌制品专业委员会第二次会议。

会议审议了2010版《中国药典》三部细菌制品科研课题的进展情况，讨论并确定了微生态制品总论和相关附录的修订内容，进一步落实了细菌制品各论的起草复核任务。

第九届药典委员会细菌制品专业委员会王国治、谢桂林、曾明、张庶民、刘保奎委员、国家局药品注册司生物制品处尹红章处长、中检所等单位有关专家以及13个细菌制品主要生产单位的代表共计41人出席了会议。

第九届药典委员会细菌制品专业委员会王国治主任委员、谢桂林委员和刘保奎委员分别主持了大会发言和讨论，与会专家和代表就会议的有关议题进行了热烈的讨论，达成以下共识：一、科研课题中期报告与会专家和代表就会上报告的14个科研课题进行了认真细致的讨论。

为保证《中国药典》2010版的整体进度，会议要求课题承担单位在2008年12月前完成全部相关的课题复核、验证及文字修订工作，并将资料报我会，应提交的相关资料见附件1。

对14个科研课题的讨论意见如下：1.无细胞百日咳PT、FHA含量定量检测法中检所血清室分别建立了PT、FHA定量ELISA法、完善了SDS-PAGE和PAGE检测方法，生产企业正在按统一的验证试验方案开展验证工作。

由于涉及抗原标准品不稳定，以及方法改进后检定指标改变的问题，专家建议该方法再进一步进行标准化工作，并制订更高标准。

2.鉴别百日咳有效成分方法的建立中检所血清室建立了百日咳有效成分的鉴别方法，生产企业正在按统一的验证试验方案开展验证工作。

该方法检测PT和FHA两种抗原，可作为吸附无细胞百白破联合疫苗的成品鉴别试验方法收载于2010版中国药典三部，但需在药典中规定效力试验为鉴别试验的仲裁方法。

3.无细胞百白破疫苗内毒素测定方法鉴于该课题在2008年底以前完成存在一定困难，专家一致认为该方法可暂不收载到2010版《中国药典》三部，但应继续开展工作。

初步计划在2008年底前完成实验室研究工作，在2010年前完成相关实验室的验证工作。

4.类毒素分子聚合体检测方法的建立鉴于该方法尚需继续开展研究工作，在2008年底以前完成存在一定困难，专家建议该方法暂不收载到2010版中国药典三部。

5.鼠疫、布氏、炭疽疫苗菌浓度测定方法（分光光度法）（1）用分光光度法取代浊度法测定细菌浓度的方法可行，可用于皮上划痕用鼠疫活疫苗、皮上划痕人用布氏菌活疫苗和皮上划痕人用炭疽活疫苗三种疫苗的原液及成品的浓度检测；（2）不同意标准初稿中对成品检定中细菌浓度修订内容，经会议讨论，建议修订为“每1次人用剂量含菌数不超过2.0×108±5%”(皮上划痕用鼠疫活疫苗)；“每1次人用剂量含菌数不超过3.0×109±5%”(皮上划痕人用布氏菌活疫苗)；“每1次人用剂量含菌数不超过0.8×108±5%”(皮上划痕人用炭疽活疫苗)；（3）为保证所制定的检定指标科学可行，由生产企业提供以上三种疫苗冻干前和冻干后活菌数的统计数据，根据数据最后确定细菌浓度的测定指标。

6.卡介菌活菌含量快速检定方法的建立（1）XTT法应用于卡介苗活菌含量快速检定的方法可行，在企业注册标准中增加该项要求用于生产过程中的质量控制；（2）该方法不能取代活菌数测定的方法，药典中仍保留活菌数测定的检定项目，但在原液检定项下增加“采用XTT或其它适宜的方法测定活菌数”；（3）由于目前所作的试验批次较少，由三家卡介苗生产企业继续进行该方法验证工作。

7.卡介菌菌团测定方法（1）该方法应作为控制卡介苗接种反应的原液质控指标收载到2010版中国药典三部；（2）由中检所统一方法，进一步积累数据，制定出科学合理的检定标准。

8.卡介菌浓度测定方法（1）该方法2005年版《中国药典》三部已收载，在2010年版《中国药典》三部中将原液浓度测定修改为“以分光光度法测定原液浓度”；（2）增加半成品的浓度测定标准为配制浓度±5％。

9. 流脑多糖疫苗原液细菌内毒素含量定量测定方法的建立、成品内毒素检查方法的建立（1）建议由中国药品生物制品检定所研制该制品的参考品；（2）各生产企业应进一步积累原液及成品中细菌内毒素含量的数据，并于11月底前提交中检所菌种室汇总，以便拟定检定标准。

（3）以上工作完成后，该方法可收载到2010版中国药典三部。

10.抗血清制品鉴别试验（1）ELISA方法较免疫扩散法灵敏度高，能满足当前产品特征的鉴别试验要求；（2）方法学需进一步改善，应确定待检样品蛋白包被浓度，优化阳性对照及特异性指标。

（3）以上工作完成，该方法可收载到2010版中国药典三部。

11.抗血清制品分子量分布检测方法（1）经改进后的SDS-PAGE法提高了分辨率，可收载到2010中国药典三部；（2）会议要求中国药品生物制品检定所和生产厂家进一步累计样品数据，汇总结果后进行综合评价，重新拟定判定指标。

12.审议微生态总论的内容（1）名称修改为“微生态活菌制品总论”；（2）概况部分内容的顺序进行调整；（3）制造部分内容：①建立种子批系统：冻干种子置适宜温度保存；②种子批的检定：应根据最新版《伯杰氏细菌系统鉴定手册》和《伯杰氏细菌命名手册》的有关规定；生化反应按药典附录XIV 进行，药典未收录或与药典结果不一致的地方由中检所进行复核；毒性试验：腹腔注射和经口灌胃的菌液修改为活菌量不少于 1.0 ×109CFU/0.3ml和1.0 ×109CFU/0.5ml；（4）“原始种子批还需检查…”修改为“原始或主代种子批应进行以下检查…”；作为附录1和附录2的细菌DNA G+C mol%含量测定和抗生素敏感试验具体内容不列入总论，建议在企业注册标准中列出方法；（5）菌粉制造：①生产用培养基保留“需验证后才能确定并经批准后用于生产”的内容，其余内容删除；②干燥失重：增加仪器法测定，但不标注仪器型号；（6）剂型制备：细化制剂分类的具体内容，仅列出药典制剂通则不包含的内容；（7）取消附录5 微生态活菌制剂规程模式的内容。

要求微生态制品的生产企业对照总论的内容修订各自的企业标准，补充相应的检定项目和试验并制定指标，为企业注册标准的申报做好准备。

13.微生态制品相关制剂通则建议根据生物制品的实际需要，在现行制剂通则中增加相关内容，如颗粒剂、散剂的有关检定指标，亦可在企业注册标准中加以描述。

各剂型的“装量检查”可按照药典的规定进行；14. 其他附录的修改建议（1）微生态制品杂菌检查以药典中微生物限度检查法为基础，其中培养温度、培养时间、培养基可保持一致，可根据需要增加相应内容，如增加培养基的灵敏度检测等。

由内蒙金双歧药业公司负责起草总论的杂菌检查法，10月底前完成初稿。

微生态阴道用制品杂菌检查中进行破伤风芽孢菌检查时，阳性对照可改用“生孢梭菌”。

（2）干燥失重测定法：可增加仪器法，但不列出具体仪器名称；对加入乳糖辅料的制品取消原规定加热120℃的检查，统一将在方法中增加“除另有规定外，应….”内容；15．生物制品生产检定用菌毒种管理规程的修订增加菌毒种的分类内容，该分类以卫生部《人间传染的病原微生物名录》为基础，根据病原微生物的传染性、感染后对个体或者群体的危害程度，将生物制品生产与质量控制用菌（毒）种分为四类。

二、确定各论起草修订负责人会议进一步确定了2010版《中国药典》三部细菌制品各论的起草和修订负责人。

会议要求应于2008年12月底前完成各论的修订或起草工作，并提交我委生物制品标准处。

各论起草或修订要求见附件附件1.2010年版药典三部科研课题研究提供相关资料的要求附件2. 各论起草或修订要求附件12010年版药典三部科研课题研究提供相关资料的要求为加强2010年版药典三部相关科研课题的规范化管理，各相关课题研究在最终提交专业委员会审定验收前，应向我会应提供如下相关资料：1.课题研究设计方案包括课题的确立目的、承担单位、协作单位、整体研究方案等；2.课题研究内容（稿案）；方法的初步确定：包括试验原理、操作流程、结果判定，参考品的来源及制备情况，以及操作说明初稿；3. 课题研究过程：包括仪器的选择（仪器检测）、试验用相关配套设备的选择、参考品的制备，试验方法的建立、供试品的处理、检测系统适用性、特异性、精确性、重复性、稳定性、以及制品中有关物质对检测的干扰影响方面的研究；如检测方法为更新或方法补充，应有和现有检测方法对比检测结果的资料。

4. 检测结果的判定和检测指标的确定检测结果判定方法或检测指标确定的依据、方法和统计结果。

5. 中检所对检定方法的复核结果检定复核次数，使用的供试品种类、复核结果、提出的改进要求。

6.检测方法的优化；包括在原检测方法设计方法基础上的调整和改进，以及通过方法优化，对于检测体系完善、包括特异性、精确性、适用性和稳定性方面的提高等方面总结说明；7.方法验证情况，包括初步验证和扩大验证情况、每次验证的要求和预期目的；验证的组织单位、参加单位、场地、验证的次数、验证的样品的种类、份数，来源、盲样的检测及统计结果；验证的结论；验证结果的分析、验证中出现的问题、验证后改进的要求等。

8.课题研究过程中专家专题审评讨论的相关资料各次课题汇报会的预期目的、邀请的专家名单、汇报的内容，专家审议的情况，最终的结论，以及试验改进等相关情况等；9.检测方法的确定包括对检测方法改进工作的总结，改进的情况，改进的确定，以及最终检测方法的确定，操作细则（使用说明书）的最终稿的确定。

对于将要纳入药典附录的检测方法，应按照药典附录检测方法的格式和要求进行规范起草，对于检测试剂，应按照诊断试剂的制造及检定规程的格式和要求进行起草，并附带详细的使用说明，对于仪器检测方法的研究，应提供详细的操作规范细则。

10.其他相关工作的情况说明11.科研课题研究工作总结。

附件2各论起草或修订要求一．药典三部标准编纂原则1．各论部分的书写模式：各论部分的书写模式应坚持从生产用起始材料到成品的全过程质量控制的原则，包括产品由原液、半成品、成品的生产和检定以及相关内容的质量控制要求和标准。

生产工艺的描述应从简，避免写成SOP，质控标准的描述要力求准确、规范，各项检测标明相关的检测方法附录。

规程的书写内容的繁简程度应趋于一致。

2．附录部分的撰写：（1）各论部分的检测方法附录原则上均纳入药典三部总附录，简短的附录亦可写入各论正文中；原各论中与制造相关的附录仍收载于该各论附录中，如：“百日咳疫苗制造及检定规程”等。

（2）与药典二部相同的检测方法（如：pH、水分测定、HPLC等），可直接引入药典三部附录，但具体的试验条件或要求可写在各论正文中；与药典二部不同的检测方法，在保留生物制品检测方法特点的同时，在书写格式和用语等方面应尽量与药典二部一致。