促红细胞生成素的研究进展
促红细胞生成素的研究进展_廖飞龙
gen 获 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 ( FDA ) 批 准 。 rHuEPO 主要用 于 治 疗 慢 性 肾 功 能 衰 竭 引 起 的 贫 血、 癌 症 及 骨 髓 衰 竭 导 致 的 贫 血、 失血后贫血 [2] 等 。 rHuEPO 的应 用 减 少 了 贫 血 患 者 的 输 血 次 数, 但 rHuEPO 的体内消除半衰期较短 , 需要频繁 给药 , 开发具有更长体内消除半衰期的 rHuEPO 逐 渐成为研究热点 。 近 10 年来多种新型 EPO 药物 EPO 药物不断更新换代 , 见表 1 。 本文 获批上市 , 将对 EPO 的发展 、 长效 EPO 的设计方法和新进展 进行综述 。
EPOR 的多个酪氨酸残基被磷酸化, 从而激活多个 下游信号通路。 下游信号通路包括磷脂酰肌醇 3JAK2激酶 ( PI3K / Akt ) 、 信号转导子和转录因子 5 ( STAT5 ) 、 促分裂原活化蛋白激酶 ( MAPK ) 、 核转录 G 蛋白 ( RAS ) 、 因子κB ( NFκB ) 、 钙离子通道及蛋
Research advances of erythropoietin
2 LIAO Feilong1, ,YANG Zhongfan2 ,LIU Yu1 ,WU Yanzhuo2 ( 1 College of Life Science and Technology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009 , China; 2 Beijing SL Pharmaceutical Co. , Ltd. ,Beijing 100143 ,China)
[作者简介] 廖飞龙, 男, 硕士研究生, 研究方向: 微生物与生化药 Email: flliaocpu@ 163. com。 学。联系电话: 15501190548 , [通讯作者] 刘煜, 女, 博士, 教授, 研究方向: 单抗药物研制。 联系 Email: liuyuyaoda@ 163. com。 吴彦卓, 电话: ( 025 ) 83271298 , 男, 博 Email: 士, 研究员, 研究方向: 生物制药。联系电话: ( 010 ) 88627879 , yanzhuowu@ 163. com。
促红细胞生成素在临床中的应用进展
天代 谢 异 常等 。需 要 立 即评 估 以确 定 其特 别 病 因和 治 疗 。 新 生儿 惊 厥是 指 异 常的 、 复 的 、 板 的 动作 或 行 为 , 表 现 为 无 定 型 反 刻 常 多变 的各种 各 样 的异 常 动作 , 呼 吸 暂 停 , 规 则 , 眼 凝 视 , 如 不 两 阵发 性 苍 白或 发绀 , 是新 生 儿 死亡 和导 致 后遗 症 最 常见 的原 因之 一 J 。 本 组 资料 显示 , 生儿 惊 厥 临床 表 现类 型本 组 以微 小 型 最 多 见 , 次是 新 其 l 0 O O 1 O O 强直 型 和 多灶 性 阵挛 型 。缺 血 缺氧 性 脑 病 、 内 出 血 、 脓 性 脑 膜 炎惊 厥 多 颅 化 见微 小 型 和强 直 型 , 由此 可见 病 因与 惊 厥 类 型 有 一 定 的关 系 。 由 于新 生 儿 大脑 皮 层 发育 不成 熟 , 限性 的异 常 放 电 常不 易 向 临 近 部 位 和 对 侧 半 球 扩 局 散 , 表 1 为局 O 性发作 ; l皮层 下 结 构 相 对 较 成熟 , 对 缺 氧 敏 感 , 常O 现 O 限 O 0 而 但 易发 生 皮层 下 发作 , 现 为眨 眼或 眼球 颤 动 、 表 口颊 部 抽 动 、 肢 呈 游 泳 样 划 动 或 踏 四 水样 运 动 、 屏气 发作 等 , 且形 式 多 变 , 易 被 发 现 。 因 此 应 密 切 观 察 新 生 儿 不 情况 , 以发 现惊 厥发 作 , 早 治 疗 。 低 钙 血 症 亦 是 惊 厥 发 作 病 因之 一 , 儿 及 患
文章 编 号 :06—15 (0 1 0 10 99 2 1 )一 2—06 4 8—0 2
最 早发 现 应用 到 临床 的造 血 因 子 中就 有 促 红 细 胞 生 成 素 , 右 让 祖 细 量 , 其 且不 良反应 少 。并 提到 未 用 T O及 白介 素 1 刺激 血小 板 生成 , P 1 仅用 E O P 胞成熟、 分化 、 增殖 、 存活 , 以有 效 地 增 加 患者 血液 中 的红 细 胞 的 数 值 。其 加 G—C F亦 收到 了提 升 血小 板 的功 效 , 与 E O亦 可作 用 于 巨核 细 胞 , 可 S 这 P 从
促红细胞生成素临床应用的进展
促红细胞生成素临床应用的进展1促红细胞生成素的药理促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种分子量约30~39kD的糖蛋白,为强效的造血生成因子,在0.05~1U/mL时即呈剂量依赖效应。
EPO主要由肾脏的氧感受器受缺氧刺激后产生,由皮质肾单位的肾小管周围毛细血管内皮细胞或成纤维细胞合成,也可由肝脏、巨噬细胞、有核红细胞产生,但肾外产生量不足总产生量的10%~15%。
EPO的产生受机体内血容量和氧分压的调节,在失血或低氧的刺激下,EPO水平迅速上升。
EPO活性单一,只作用于骨髓巨核前体细胞,可刺激祖红细胞及早幼红细胞形成成熟的红细胞集落,对红细胞造血过程的调节尚需其他细胞因子(如IL-3、GM-CSF和IL-1等)的协同作用才能完成。
目前关于EPO治疗贫血的机制不清楚,可能的机制有:1)EPO与红细胞干细胞上的受体结合并激活,使之发展成为成熟的红细胞;2)EPO能够快速启动原癌基因c-myc表达,发挥抗凋亡并维持细胞存活的作用。
EPO并不能直接促进染色体复制和有丝分裂,所以与其说EPO促进了红细胞前体的增殖和分化,不如说是EPO强大的抗凋亡作用,使红系祖细胞得以存活并最终向成熟红细胞分化。
2EPO在肾性贫血中应用的临床价值EPO是最早应用于临床的细胞因子,是迄今所知作用最单一且安全可靠的升血红蛋白制剂。
对于肾性贫血、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤及阵发性夜间血红蛋白尿等均有一定疗效。
由于EPO主要由肾小管内皮细胞产生,肾脏疾患引起的贫血是EPO的首选适应证。
目前研究证明,EPO能显著改善肾性贫血患者的生活质量、活动能力、有氧活动水平、性能力和免疫功能。
由于可减少输血次数甚至不输血,使用EPO 后患者输血相关并发症(包括铁负荷过重、血源性感染等)有所减少。
更重要的是,EPO可降低心血管并发症发生率,使左心室肥厚消退,从而有助于尿毒症患者心血管并发症的预防和治疗。
因此,充血性心力衰竭(CHF)患者不论是什么年龄、何种种族,均应达到血红蛋白目标浓度。
EPO的组织保护作用临床应用研究进展
皮欣 灵 , 甘 华
4 0 0 0 1 6 ) ( 1 . 重庆 医科 大学; 2 . 重庆 医科大 学附属 第一 医院肾 内科 , 重庆
摘要 : 促红细胞生成 素( E P O) , 是一种 由。 肾皮质近 曲小管周 围的间质细胞或基底产生 , 通过调节和维持循环 中红细胞生理 水平 , 提供有效 的组 织供氧的细胞 因子 。重组 人红细胞生成 素( r H u E P O ) , 具有与 E P O相同的生物学活性 , 广泛 用于治疗 各种原 因所
安 徽 医 药
A n h u i Me d i c a l a n d P h a r m a c e u t i c a l J o u r n a l 2 0 1 3 J a n ; l 7 ( 1 )
・1 3 7・
E P O 的组织保护 作用临床应 用研 究进展
d u c e t h e n e e d f o r r e d — c e l l t r ns a f u s i o n s a n d i mp r o v e t h e o u t c o me s i n s o me d i s e a s e s . Ov e r t h e p a s t 1 0 y e a r s , t h e p l e i o t r o p i c e f f e c t s o f E P O
促红细胞生成素抵抗原因及治疗研究进展
C21的主要结合 蛋 白是成纤维细胞裂解 物 中的 CD ,这也
细胞凋亡 。此外 ,细胞因子通过诱导一氧 化氮合酶 (NOS)对红 正好是骨桥蛋 白(OPN)主要的受体 。据先前发现 ,OPN是骨髓
系祖细胞产生直接 的毒性影 响。
中骨内膜生态位 中较 大的细胞 因子 ,负 向调节 造血 干细胞池 的
疗作用作一综述 。
胞 生成 素依赖性 内皮 蛋 白)如 血小 板 一4(TSP 一4) J,分子
1 EPO抵 抗 的原 因
伴 侣 10 ,IGFBP一3和 TSP一1 ,能够起 到影 响红细胞增殖 或分化 的作用 。
引起 EPO抵抗的原因很多 ,最常见原因是铁缺乏和炎症 。
2.1 C21和 TSP一4 c21是 TSP一4的 C末端残基 ,是促
通过刺激 Hepcidin的合成影 响铁代谢 。
剂 -l 。因此 ,C21通过 防止 OPN的作用 ,可以间接增 加了造血
Hepcidin是 一种主要在肝脏 中产生 的 II型 急相蛋 白,是铁 干细胞池 的大小 。此 外 ,OPN在巨 噬细胞 、树 突状 细胞 和 T细
代谢的重要调节器 J。其 作用 是抑制 小肠 的铁 吸收 。除 了其 胞趋化 因子 的免疫调 控 中发 挥 了作用 。如果 C21在免疫 细胞
1.3 受体相 互作 用 促 红细 胞生成 素 与 EPO受体 结合 成素治疗 的患者 比非 治疗 患者浓度 高 。因为促 红细 胞生成
对于成熟 的血红细胞 的产生 至关 重要 。在红系 细胞 ,EPO受体 素在内皮细胞上调 TSP一1mRNA的合成 ,刺激 CKD患者的 IG-
是 由两个相 同亚基组成 的同型二聚体 ,而 IL一3受体是一 种异 FBP-3的合成。IGFBP一3实际上抑制红 系细胞的增殖。TSP一1 二聚体 ,包括对 IL一3具有 高亲 和力 的 A亚基 和共 同亚 基 BC 消除在 同一 细胞 中 结 合 蛋 白 一3介 导 的抑 制 DNA 合 成 作
促红细胞生成素在临床中的应用进展
促红细胞生成素在临床中的应用进展刘容麟张卫婷(通讯作者)华北制药金坦生物技术股份有限公司050035摘要促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)作为一种刺激骨髓生成红细胞的重要激素,不仅在贫血治疗中具有显著效果,也在肾脏,心血管,肿瘤化疗的治疗中具有重要意义,另外对器官和脑神经也具有保护和恢复作用。
其作为一种多用途的细胞因子,对机体器官起到修复和保护的作用,随着该领域研究人员不断深入的研究,使得EPO的临床应用范围变得更加广阔。
关键词促红细胞生成素;临床应用;贫血引言促红细胞生成素是由肾脏合成的一种糖蛋白,该糖蛋白具有生物学活性,EPO作用于骨髓中红系造血祖细胞,具有促进其增殖、分化的作用。
因为EPO的应用范围较广泛正因为其潜在的巨大价值,一直是人们研究和关注的热点。
重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO)是利用基因重组技术,将人类EPO的基因转入哺乳动物细胞后,在哺乳动物细胞中进行表达,其具有和人源EPO相同的效果,能够实现促进血细胞的增殖分化,增加机体血红蛋白的含量,显著提高血液系统的携氧能力。
目前EPO不仅应用于肾性贫血的治疗,同时也用于治疗临床疾病。
1 EPO在贫血和预防中的应用rhEPO具有和EPO相同的效果,能够促进血细胞的增殖分化,增加机体血红蛋白的含量,显著提高血液系统的携氧能力。
Hava[2]等做了临床统计,结果显示rhEPO可以有效治疗绝大多数血液透析患者的贫血症状,治疗有效率为100%,完全治愈率达到90%。
李莹莹等[3]通过观察rhEPO防治早产儿的疗效发现早期应用rhEPO能够改善骨髓造血功能,提高极低出生体重儿的网织红细胞数、红细胞压积、血红蛋白,减少输血次数,降低不良反应,从而起到防治早产儿贫血的作用。
2 EPO 在肾脏疾病的临床应用慢性肾衰竭患者都会发生贫血,不仅严重阻碍肾病患者的正常生活,还增加了终末期肾病、突发心血管和死亡风险 [4]。
促红细胞生成素非造血功能的研究进展
1 60 ・ 4
吉林医学 2 1 3月第 3 0 2年 3卷第 7期
促 红 细胞 生 成 素 非造 血 功 能 的研 究进 展
刘剑楠, 伟 ( 张 吉林大学口腔医院I腔颌面外科 , Z l 吉林 长春 102 ) 30 1
[ 关键词 ] E O E O受体 ; P ;P 红细胞生成 ; 非造血功能 促红细胞 生成素 ( P ) E O 是一种相对分子量为 3. a O4k 的 D
联 。
胞缺失来增强神经再生Ⅲ-] . l。C 缺血性损伤。 a 此外, 有研究证明 E O对于神经毒性引起的神经损伤同 P
样 具有保护作 用。YuSag o hn 等人通 过建立 氯胺 酮诱 导 的大 脑皮层神经元坏死模 型, 发现 E O通过 P3 / k和 G K一 p P IK A t S 3
风实验的基础上进行亚 组分析 , 结果 显示未 接受 溶栓 的患者
来 自肝脏及其他组 织。近年来 的研究表 明 ,P E O及其受 体 同
时存在于 多种非 造血 组织 中并 发挥 着 相应 的功能 。本 文对
E O多种非造 血功能及机制做一综述 。 P
1 E O的 生 物 性 P
经 E O治疗后 临床 效果 优 于对照组 P 引。这为 中风 的治 疗提
神经保护作用与梗死 一致 。细 胞具 有抵抗损伤 的能 力。张伟
等人 的研究证 明, 高剂量 ( 0 / , 0U L E O能够促 5 0 L1 0 / ) P 0 U 00
进鼠面神经损伤的功能性恢复¨ 并可通过抑制诱导型一氧
化氮合酶(N S 和肿瘤 坏死 因子 T F一 提高面 神经 iO )l N ¨ 元的存活 , 而对 Bx a 的表达无影 响。 目 前认为 ,P E O对 外伤性 脑损伤及 脊髓 损伤 的神经 保护 作用可能的原因 :. A 在急 性期提 高代谢 能量 。B 对 于十 . 天之后的亚急性创伤性脑 损伤 , 可能 通过减 少病 变范 围和细
重组EPO研究
新型促红细胞生成素研究现状【摘要】促红细胞生成素(EPO) 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素,用基因工程方法生产的重组人红细胞生成素在治疗肾性贫血及其他类型的贫血等方面有很好的疗效。
本文综述了近年来各种新型促红细胞生成素的研究现状及市场前景。
【关键词】促红细胞生成素促红细胞生成素(Erythropoietin ,EPO) 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素,它主要来源于肾脏(少量来源于肝脏) ,由皮质管周围的间质细胞合成。
在基因重组技术诞生之前, EPO 主要从贫血患者的尿和绵羊血中提取,得率非常低,且极不稳定,理化和生物学性质难以测定,亦无法大规模应用。
1985 年Lin 等首先从人类基因库中分离EPO 基因,测定其核苷酸序列,并在哺乳动物细胞中获得表达。
1989年美国Amgen 公司在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素( rhEPO) ,用于治疗肾性贫血,取得了令人瞩目的疗效[1 ] 。
EPO 在癌症相关性贫血(CRA)[2 ] 、自身免疫性疾病伴发性贫血[3 ] 、骨髓增生异常综合症(MDS) 、再生障碍性贫血(AA) 、单纯红细胞再生障碍性贫血( PRCA) 、慢性髓系白血病(CML) 、特发性骨髓纤维化( IMF) 、溶血性贫血、造血干细胞移植、艾滋病引起的贫血和化疗引起的贫血及用于择期手术的自身输血血液储备等方面也有一定疗效。
应用EPO 可减少输血及提高病人生活质量,但因应用其治疗需大剂量频繁给药,给病人经济上及生活上带来诸多不便。
目前已有不同策略用于提高EPO 的产量和内源活性以及研制其他促红细胞生成素。
如EPO 融合蛋白( EPO fusion protein) 、新红细胞生成刺激蛋白( novel erythropoiesis stimulatingprotein ,NESP) 、造血细胞磷酸酶( haematopoiesis cellphosphatase ,HCP) 抑制物、EPO 模拟肽( EPO2mimeticpeptide) 、EPO 基因治疗等。
促红细胞生成素(EPO)治疗肿瘤相关贫血症的研究进展
形 成 单 位 ( E) 红 系 集 落 形 成 单 位 ( E) BU F2 和 C FU2 ,促 进 其 分 化 、 增 殖 ,发 展 成 为 成 熟 的 红 细 胞 ,而 且 亦 为 作
M g、 巨核 细 胞 的 细 胞 因子 之一 ,具 有 促 进 EPO基 因位于 第7 染 色体长 臂 1 ~1 区 , 由4 内含 用 于 CFU2 e 号 2 1 个 E、巨核细 胞分化 和增 殖的作 用 。作为血 小板前 驱细 子( 5 2 ) 个 外显子 (8 bp 构成 。正 常血 清中EPO浓 CFU2 1 6 bp 和5 52 )
2 PO对肿 瘤微血 管的生 理改变 。W Ce ln 的研 、E ee 等 究表 明放 疗对 结 肠癌 肿 瘤微 血 管的 生理 学作 用 在空 间上 受
GM2 CSF 白细 胞介 素2 (L 1等 因子的 协助 下与红 系干 到EPO的 调控 。与对 照实验 动物 相比用 EPO处理 可防止 放 、 1I 2 ) 细胞 ( E/CFU2 表 面 的 受体 结 合 ,促 使 其 增生 和 疗 诱导 的 在微 血 管渗 透性 和 肿瘤 血管 体 积上 以及 直径 和 空 BFU2 E) 成熟 ,并 促 使网 织细 胞从 骨髓 中释 出 。肾 脏疾 病 、骨 髓损 间复 杂度 的 变化 。 目前还 不 清楚 是否 这 种微 血管 的调 节 可 伤 、铁 供应 不足 等均 可干 扰该 过程 。此 外 ,EPO还是 一种 以增加 放疗 的抗 肿瘤 效率 。然 而 ,由于 EPO导 致 了肿瘤边 有效 的细 胞保 护 因子 ,能 增加 细 胞低 氧 条件 下 的生 存 力 。
能可明显提 高患者的血 红蛋 白(a m go i ,H ) h e o lbn b水平 ,Q L O 和生存率 ,是治疗肿瘤相关贫血 的一 种有效 的方法 。随 着研 究的逐
促红细胞生成素及受体神经保护作用的研究进展
Re v i e w o n p r o g r e s s o f n e u r O pr 0t e c t i V e e fe c t o f e r y t hr o po i e t i n a nd e r y - t hr o po i e t i n r e c e pt o r
促红细胞生成素对神经系统作用的研究进展
促红细胞生成素对神经系统作用的研究进展
何娅;刘文超;赵英贤
【期刊名称】《陕西医学杂志》
【年(卷),期】2006(35)7
【摘要】促红细胞生成索(Erythropoietin,EPO)是调节红细胞生成的细胞因子,可通过抑制红细胞生成组织中的红系祖细胞凋亡,促进红细胞的产生。
近年来研究发现,包括神经组织在内的多种非红细胞生成组织表达功能性促红素受体(EPO—R),提示EPO是具有多种活性的生长因子。
脑内的EPO糖基化水平低,含唾液酸较少,分子量较小,作用更强,具有神经营养、神经保护和促进神经发育的作用。
EPO和EPO—R在神经系统的表达和作用,已成为目前研究的重点。
【总页数】4页(P859-862)
【作者】何娅;刘文超;赵英贤
【作者单位】西安交通大学第二医院干部病房,西安,710004;西安交通大学第二医
院干部病房,西安,710004;西安交通大学第二医院干部病房,西安,710004
【正文语种】中文
【中图分类】R3
【相关文献】
1.注射重组人促红细胞生成素对早产儿贫血及神经系统作用的防治分析 [J], 罗小燕;周翔;韩静
2.促红细胞生成素对中枢神经系统及视网膜神经元的保护作用 [J], 牛建军;王一
3.促红细胞生成素对中枢神经系统的保护作用 [J], 林慧;梁敏
4.促红细胞生成素对中枢神经系统的保护作用 [J], 丁倩;熊利泽
5.促红细胞生成素在中枢神经系统缺氧缺血时的保护作用 [J], 孟宪栋;陈俊抛因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
促红细胞生成素的研究进展
形核 自细胞 ,单 核细 胞 ,淋 巴细胞 ) 无
(Gs R C ) ,血 管 内 皮 细 胞 及 人 乳 腺 研究认为 ,E O可 直接 刺激 B淋 巴细 胞 变化 ,多形核 白细胞的吞 噬功能得到一定 P 癌 细胞 ( F一7 . MC )1 3凋亡 的作 用 ,其 机 产生免疫球 蛋 白.李 宓 等 发现 使用 重 程度 的改善 ,但其 化学 趋 化功 能没 有 变
[ ] t k ,2 0 ,3 :4 5- 2 J .S oe 0 1 2 0 41. r
v clrdsae [ ] A J ye es s a ua ie s J . m H p ~ n ,
19 9 7, 1 0: 1 91—1 95 3 3 .
( 收稿 日期 :20 0 7一l —1 ) 1 5 ( 本文编辑 :焦骞)
细胞 因子 .
I U/L" .
肾脏 的缺 氧可导 致 E O合成增 增 强 E O基 因的表 达 .此外 ,最 新研 P P
1 E O的调 节 P
加并刺 激红 细胞 生成 ,当缺 氧 因素 刺激 究还发现在成人肾脏及胎儿肝脏以外 的组
时,产 E O的管周 细胞参 与 E O的合成 , 织也合 成 一定数 量 的 E O,而这 种 E O P P P P 缺氧 因素消 除后 ,此 细胞 恢 复非 分 泌状 不刺激红细胞生成 ,却促进脑发育 ,并刺
—
的关 系 [ ] .中 华 医 学 遗 传 学 杂 志, J
20 0 0, 1 7: 2 6 —2 8 5 5.
1 张颖冬 ,葛剑青,石 静萍 ,等 .血管紧张 8
6 5. 6
1 管立学 ,高颖 ,高丽 ,等 . 4 血管 紧张素原
基 因 b2 5 i3 T多态性 与 高血 压合 并 脑梗 赛 的关 系 [ ].潍 坊 医 学 院 学 报 ,20 , J 0 0
促红细胞生成素的研究
促红细胞生成素的研究进展XXX(X班 X学院 XX大学 XX 000000)摘要:促红细胞生成素是由肾脏分泌产生的一种特异性糖蛋白,由于其糖蛋白分子结构中特异性的糖链结构能与骨髓红细胞表面的特异性的糖链识别受体结合,促进骨髓红细胞的增殖与成熟。
其最早用来治疗遗传、癌症、慢性肾衰以及其他一些炎症引起的的贫血症,随着促红细胞生成素产生机制与信号转导机制的研究,促红细胞生成素在神经系统以及血管壁修复、心肌疾病等方面的研究有了新的应用并广泛应用于临床实践。
关键词:促红细胞生成素(EPO);促红细胞受体(EPOR);生物学活性;信号转导;临床应用The research progress of ErythropoietinXxxAbstract:Erythropoietin is produced by the kidneys secrete a specific glycoprotein because of their sugar specificity of the molecular structure of protein, sugar chain structure of the surface of red blood cells with bone marrow-specific sugar chain recognition receptor binding to promote the bone marrow of red blood cells proliferation and maturity。
It used to treat some disease that caursed by genetic, cancer, chronic renal failure and other inflammation caused by anemia. with the mechanism of erythropoietin signal transduction mechanism study of erythropoietin in the nervous system and blood vessel wall repair,so it widely used in many aspect especially in clinical practice.Key words: erythropoietin (EPO); erythropoietin receptor (EPOR); biological activity; signal transduction; clinical application促红细胞生成素(EPO)是调节红细胞产生的必需的细胞因子,在胎儿期主要由肝脏产生,成年肌体主要来源于肾脏,由肾小管及管旁毛细血管内皮细胞与间质细胞合成分泌[1]。
促红细胞生成素对急性肾衰竭的保护作用研究进展
plant,2007,22(8):2349-2353.
6 Chul Woo
Ferdinand H.ba.hlmann,Rong SorIg,et a1.Low—dose thempy with the long—acting erythropoietin analogue activates endothdial Akt
the
injury and dysfunction caused by ische-
renal dysfunction during
endotoxaemia[J】.Nephrol
Dial
Tram-
13
mia—repeffusion[J].J
Am Soc Nephrol,2004,15:2115—2124.
EPO治疗急性肾衰竭的应用前景 目前在动物试验和体外细胞研究中发现对于缺血再灌注、
肾毒性药物、缺氧诱导的急性肾衰竭EPO能够减轻损伤,加 快肾脏的修复。EPO对保护急性肾衰竭的作用机制和信号途 径也有大量的研究证实。Sharpies EJ等¨3J对EPO治疗肾脏损 伤的动物实验进行分析,发现大剂量短期给药方式可以迅速抑 制肾小管细胞凋亡,减轻氧化应激反应,促进小管上皮细胞的 增殖,通过激活P13K/Akt以及HSP一70发挥急性肾脏保护作 用,可以用于急性肾损伤的治疗;目前,急性肾衰竭仍是高死
12
mesan#al cells[J].Kidney
Zheqing Cal,Cressl.Semenza.et a1.Extra—Hematopoietie Action of
Int,2004,65:452-458. Sharpies EJ,Sharpies gJ,Patel N,Brown P.et a1.Erythropoictin
重组人促红细胞生成素的研究进展
综述重组人促红细胞生成素的研究进展王丽,周勇*(中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室,北京100050)人促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO),是一种高糖蛋白类激素,也是最早发现的细胞因子之一。
EPO主要是在肾脏合成分泌,进入血液循环系统,作用于骨髓中的红系祖细胞,促进红系祖细胞增殖、分化和成熟为红细胞。
它能够刺激骨髓造血功能,及时有效地增加红细胞的数量,从而提高血液的携氧能力,增强机体对氧的结合、运输和供应能力,改善缺氧状态,是哺乳动物调节红细胞生成的主要调控因子。
1989年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Amgen公司生产的rHuEPO上市,在临床上主要用于治疗肾性贫血以及肿瘤等各种慢性疾患所伴发的贫血。
继重组人促红细胞生成素(rHuEPO)出现之后,出现了很多新型的EPO,如新促红血球生成蛋白NESP(new erythropoietin stimulating protein,亦称高度糖基化Epo-Darbepoetin),CERA,EPO 模拟肽EMP(EPO mimeticpeptide)等,为临床治疗提供更好的条件。
rHuEPO自从上市以来,rHuEPO可以减少病人输血次数,提高病人的生活品质,成为迄今为止用基因工程代替体液因子治疗人类疾病的一个最成功的范例之一。
1. 人促红细胞生成素的发现人们对EPO的认识可以追溯到上个世纪初,1906年Carnot 和Deflandre发现:将放血后兔子的血浆注射给正常的兔子,正常兔子的外周血中的红细胞数量增多。
他们认为贫血兔血浆中存在一种体液因子能够刺激红细胞生成,并称其为生成素[1]。
这对EPO的发展无疑是一项突破。
1948年,Bonsdorff和Jalavisto等将这种调控因子命名为红细胞生成素。
1950年Reissman用连体鼠试验观察到,给连体之一呼吸低氧空气,另外一只鼠呼吸正常空气,结果两只均呈现同样程度的骨髓红细胞增生现象,这是由于红细胞生成素从低氧鼠进入非低氧鼠从而刺激红细胞的生成。
重组EPO研究
新型促红细胞生成素研究现状【摘要】促红细胞生成素(EPO) 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素,用基因工程方法生产的重组人红细胞生成素在治疗肾性贫血及其他类型的贫血等方面有很好的疗效。
本文综述了近年来各种新型促红细胞生成素的研究现状及市场前景。
【关键词】促红细胞生成素促红细胞生成素(Erythropoietin ,EPO) 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素,它主要来源于肾脏(少量来源于肝脏) ,由皮质管周围的间质细胞合成。
在基因重组技术诞生之前, EPO 主要从贫血患者的尿和绵羊血中提取,得率非常低,且极不稳定,理化和生物学性质难以测定,亦无法大规模应用。
1985 年Lin 等首先从人类基因库中分离EPO 基因,测定其核苷酸序列,并在哺乳动物细胞中获得表达。
1989年美国Amgen 公司在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素( rhEPO) ,用于治疗肾性贫血,取得了令人瞩目的疗效[1 ] 。
EPO 在癌症相关性贫血(CRA)[2 ] 、自身免疫性疾病伴发性贫血[3 ] 、骨髓增生异常综合症(MDS) 、再生障碍性贫血(AA) 、单纯红细胞再生障碍性贫血( PRCA) 、慢性髓系白血病(CML) 、特发性骨髓纤维化( IMF) 、溶血性贫血、造血干细胞移植、艾滋病引起的贫血和化疗引起的贫血及用于择期手术的自身输血血液储备等方面也有一定疗效。
应用EPO 可减少输血及提高病人生活质量,但因应用其治疗需大剂量频繁给药,给病人经济上及生活上带来诸多不便。
目前已有不同策略用于提高EPO 的产量和内源活性以及研制其他促红细胞生成素。
如EPO 融合蛋白( EPO fusion protein) 、新红细胞生成刺激蛋白( novel erythropoiesis stimulatingprotein ,NESP) 、造血细胞磷酸酶( haematopoiesis cellphosphatase ,HCP) 抑制物、EPO 模拟肽( EPO2mimeticpeptide) 、EPO 基因治疗等。
促红细胞生成素的研究进展
促红细胞生成素的研究进展
段爱华
【期刊名称】《中国全科医学》
【年(卷),期】2008(11)3
【摘要】以往研究认为,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的主要生物
学作用为促进红系祖细胞分裂分化为成熟的红细胞,增加循环中红细胞数量,因此,在临床上EPO被广泛应用于治疗各种原因引起的贫血,包括肾性贫血、新生儿贫血、癌性贫血等。
但是,近年来研究发现,EPO受体(EPOR)还广泛分布于各种非造血组织,具有多种非造血作用,如促进血管生成、胚胎发育、组织保护、抗炎等作用,所以被认为是一种全身性的保护性细胞因子。
【总页数】4页(P264-267)
【作者】段爱华
【作者单位】063000,河北省唐山市,河北医科大学附属医院唐山工人医院呼吸科【正文语种】中文
【中图分类】R392.11
【相关文献】
1.促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病研究进展 [J], 李娟
2.人工重组促红细胞生成素的药物治疗及免疫耐药的研究进展 [J], 赵芪;刘艳姝;刘红艳
3.促红细胞生成素治疗糖尿病视网膜病变的研究进展 [J], 刘丹丹;徐国彤;张敬法
4.促红细胞生成素与早产儿视网膜病变关系的研究进展 [J], 张恒;李筱荣;张珑俐
5.促红细胞生成素及其衍生物对神经保护作用的研究进展 [J], 胡明沛;王丹丹;徐明波;杨仲璠;曹荣月
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EPO的组织保护作用临床应用研究进展
EPO的组织保护作用临床应用研究进展
皮欣灵;甘华
【期刊名称】《安徽医药》
【年(卷),期】2013(017)001
【摘要】促红细胞生成素(EPO),是一种由肾皮质近曲小管周围的间质细胞或基底产生,通过调节和维持循环中红细胞生理水平,提供有效的组织供氧的细胞因子.重组人红细胞生成素(rHuEPO),具有与EPO相同的生物学活性,广泛用于治疗各种原因所致的贫血,减少输血比例,改善预后.在过去的十余年里,EPO的生物多效性被证实,在缺血再灌注、炎症、神经保护、创伤愈合等多种动物模型中被广泛的研究.局部产生的EPO通过与不同于介导红细胞生成的EPO受体结合,激活多条细胞内信号传导通路,减少细胞的程序性死亡,减轻局部炎症反应,发挥组织保护作用.然而,相对于在大量动物实验中的得到的有效结果,EPO在临床实验中的应用却并不让人满意.该文将简要介绍EPO的组织保护作用及机制,讨论其在近期临床试验中的应用和所存在的问题.
【总页数】3页(P137-139)
【作者】皮欣灵;甘华
【作者单位】重庆医科大学;重庆医科大学附属第一医院肾内科,重庆,400016【正文语种】中文
【相关文献】
1.EPO对脑出血大鼠脑组织氧自由基损害的保护作用 [J], 车玉琴;孙晓红
2.非造血组织中EPO/EPOR作用的研究进展 [J], 杨阳;罗萍
3.EPO心肌保护作用与机制的研究进展 [J], 徐良;孙仁华
4.EPO在脑缺血神经保护作用中的研究进展 [J], 龚葳;吉训明;何士大;罗玉敏
5.EPO对缺血性卒中脑损伤的保护作用及机制研究进展 [J], 张斯佳; 罗玉敏因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
促红细胞生成素临床应用研究进展
促红细胞生成素临床应用研究进展艾维;杨云华;赵连玉【摘要】促红细胞生成素( erythropoietin,EPO)在临床上被广泛用于各种原因贫血的治疗,如肾性贫血及肿瘤相关性贫血。
EPO不仅可改善血红蛋白水平和贫血症状,还可强烈刺激骨髓红系祖细胞,使红细胞的分化和增殖加速;EPO治疗肿瘤相关性贫血能够使输血需求下降,改善患者的生活质量。
研究发现,促红细胞生成素是一种重要的细胞保护因子,不仅参与造血的调控,在肾小管、脑、心脏、肝脏等多种器官与组织中发挥着重要的细胞保护作用,且对神经系统也具有直接保护作用。
另外,EPO能促进成骨细胞的分化和功能。
因其细胞保护作用的研究进展以及抗炎作用的发现,目前EPO可以在临床多领域应用。
【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】3页(P844-845,846)【关键词】促红细胞生成素;肾性贫血;肿瘤相关性贫血;内皮细胞;成骨细胞;综述【作者】艾维;杨云华;赵连玉【作者单位】天津市第四中心医院肾内科,天津 300140;天津市第四中心医院肾内科,天津 300140;天津市第四中心医院肾内科,天津 300140【正文语种】中文【中图分类】R973促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白,作用于骨髓中红系造血祖细胞,能促进其增殖、分化。
本品能经由后期母红细胞祖细胞引导出明显的刺激集落的生成效果;在高浓度下,本品亦可刺激早期母红细胞祖细胞而引导出集落的形成,在临床上被广泛用于各种原因贫血的治疗。
目前,大量研究证实,EPO 除了促红细胞生成外,还可以通过促进有丝分裂、抗氧化应激、抑制细胞凋亡等,对机体非造血细胞发挥非常重要的作用[1]。
另外,有研究表明,EPO 能增加内皮祖细胞的动员、增殖和存活,促进受损内皮细胞的修复,从而恢复内皮细胞正常的生理功能,并可进一步促进新血管的形成。
随着研究的不断深入,EPO 的应用越来越广泛,本文对EPO 在临床中的各种应用进行综述。
促红细胞生成素在新生儿应用中的研究进展
收稿日期㊀2019-10-25基金项目㊀湖北省教育厅科学研究计划项目(D20171901)ꎮ第一作者简介㊀马春余ꎬ女ꎬ硕士ꎬ主治医师ꎬ研究方向:新生儿㊁早产儿疾病ꎮ促红细胞生成素在新生儿应用中的研究进展马春余ꎬ罗㊀俊ꎬ吴素英湖北民族大学附属民大医院新生儿科(湖北恩施445000)ʌ摘要ɔ促红细胞生成素(EPO)是一种由蛋白质和碳水化合物组成的糖蛋白质激素ꎬ又称红细胞刺激因子ꎬ具有调节红细胞生成ꎬ促进造血的作用ꎮ目前研究发现EPO不仅可以促进红细胞生成ꎬ还具有抗炎㊁免疫调控㊁抗氧化应激㊁抗细胞凋亡㊁促血管再生㊁神经营养等作用ꎬ被认为是一种多系统㊁器官保护因子ꎬ在新生儿疾病中具有广阔的应用前景ꎮ本文就EPO治疗早产儿贫血㊁新生儿脑损伤㊁坏死性小肠结肠炎等方面的进展做一简要综述ꎮʌ关键词ɔ促红细胞生成素ꎻ新生儿ꎻ临床应用ʌ中图分类号ɔR722.1㊀㊀ʌ文献标识码ɔA㊀㊀ʌ文章编号ɔ2096-7578(2020)02-0066-04㊀㊀促红细胞生成素(EPO)是骨髓中红细胞的前体细胞因子ꎬ造血细胞因子超家族中的一员[1]ꎬ由165个氨基酸组成ꎬ相对分子质量为30.4kda[2]ꎮ胎儿期由肝脏产生ꎬ新生儿期则主要由肾小管间质细胞分泌ꎬ主要作用为促进骨髓造血功能[3]ꎮ1985年ꎬJacobs等[4]利用基因工程成功克隆出了重组人促红细胞生成素(rHuEPO)ꎬrHuEPO开始在临床上得到广泛应用ꎮ本文综述了EPO在新生儿疾病中的应用新进展ꎮ1㊀EPO治疗早产儿贫血(AOP)早产儿贫血(AnemiaofPrematurityꎬAOP)是一种正色素性和再生不足性贫血ꎬ以低血清EPO水平和极低的血红蛋白浓度为特征ꎬEPO产生少㊁清除率高ꎬ红细胞生成能力受损[5-7]ꎮAherSM[8]和高玲等[9]研究均发现给予早产儿补充rHuEPO后ꎬ早产儿骨髓中即出现红系祖细胞ꎬ随后进入正常的增值和分化阶段ꎬ为rHuEPO治疗早产儿贫血提供了依据ꎮ国外一项纳入了19个研究ꎬ包括1750名新生儿的多中心研究证实ꎬ同对照组相比ꎬ早期使用EPO干预治疗的新生儿ꎬ红细胞输血率明显降低ꎬ每名婴儿输血总量减少了7mL/kgꎬ采用EPO治疗婴儿贫血能适度减少红细胞输血[10]ꎮ当机体贫血或缺氧时ꎬ组织对氧的需求相对增加ꎬ在低氧诱导因子-1(HIF-1)作用下ꎬEPO分泌增多ꎬ主要作用于骨髓中红系造血祖细胞ꎬ促进其增值㊁分化ꎬ从而促进造血[11]ꎮ目前一致的意见是ꎬ早产儿使用rHuEPO是安全的ꎬ生后尽早使用大剂量rHuEPO(3000IU/kg)ꎬ是早产儿贫血的有力治疗手段ꎬ能最大限度减少出生体质量<1000g早产儿的输血需求[12]ꎮ胎龄低于28~30周和出生体质量<1000g的早产儿推荐预防性使用rHuEPOꎬ并同时给予铁剂4~6mg/(kg d)和摄入足够的蛋白质以获得最佳疗效[13-14]ꎮ2㊀EPO治疗新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)新生儿缺氧缺血性脑病(HypoxicIschemicEn ̄cephalopathyꎬHIE)是最常见的新生儿脑病类型ꎮ它是指足月和近足月新生儿围产期缺氧引起的急性脑损害ꎬ临床表现出一系列的神经系统异常ꎮ研究证实ꎬ大剂量rHuEPO(于产后第1㊁2㊁4d皮下注射1500U/kg)对早产儿缺氧缺血性脑损伤有良好的神经保护作用ꎬ可减轻脑损伤ꎬ改善感觉运动功能ꎬ耐受性好ꎬ无明显副作用[15]ꎮEPO可以促进神经细胞的轴突㊁树突的生长ꎬ调节神经细胞电生理活动以及神经递质的合成和释放等[16]ꎮ国外一项Cochrane系统评价(包括4个研究ꎬ纳入了1130例婴儿)研究发现[17]ꎬEPO治疗组在校正年龄18~22个月时的神经发育障碍明显减少ꎬBayley-Ⅱ心理发展指数(MDI)得分提高ꎬ减少了远期不良的神经发育结果ꎮEPO受体(EPOR)广泛表达于人体大脑皮层㊁海马中的多种神经细胞ꎬ属于Ⅰ型细胞因子受体超家族成员ꎮEPO通过与EPOR结合ꎬ激活酪氨酸激第37卷第2期(第66页)2020年㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀湖北民族大学学报 医学版JournalofHubeiMinzuUniversity MedicalEdition㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀Vol.37No.2P.662020酶2(JAK-2)ꎬ逐步激活下游信号通路ꎬ从而调控神经细胞增殖㊁分化和凋亡[18]ꎮ通过抑制氧自由基生成㊁抗凋亡㊁促进血管再生和神经营养的作用ꎬ改善由脑损伤和神经发育异常引起的认知学习障碍ꎬ降低HIE的病残率和后遗症的发生率[19-21]ꎮ有研究发现[16]ꎬ在缺氧损伤发生时ꎬEPO能够通过维持细胞膜磷脂酰丝氨酸的平衡及阻止染色体的破坏ꎬ防止神经细胞被吞噬ꎮEPO治疗可保护因缺氧缺血造成损害的神经细胞ꎬ提高新生儿颅内出血㊁出血后脑积水的早期干预效果ꎬ促进中㊁重度HIE新生儿大脑发育及神经功能的早期恢复[22-24]ꎮ有研究显示EPO亦可促进早产儿脑白质髓鞘的形成ꎬ促进神经元增生及少突胶质细胞成熟ꎬ保护早产儿脑白质ꎬ对神经元及神经胶质细胞显示了修复作用[25-26]ꎮ可见EPO作为一种神经保护剂在新生儿脑病的治疗中具有很大价值ꎮ3㊀EPO与支气管肺发育不良(BPD)支气管肺发育不良(BronchopulmonaryDysplasi ̄aꎬBPD)ꎬ又称新生儿慢性肺疾病(CLD)ꎬ是早产儿呼吸系统常见疾病ꎬ以促炎因子和抗炎因子的调控失衡ꎬ氧化应激损伤㊁肺微血管发育受阻或停滞为主要特征ꎮ由于EPO具有抗炎㊁抗氧化和促进血管新生等作用ꎬ有学者认为通过给予外源性EPO可以对抗细胞凋亡㊁减少炎症反应ꎬ目前被提议作为BPD的潜在治疗方法ꎬ起到对BPD保护的作用[27]ꎮ此外ꎬEPO通过参与肺血管的形成和影响血管内皮生长因子来预防BPD的发生ꎮ有研究对1821例早产儿进行比较ꎬ其中928例接受EPO治疗ꎬ893例未接受EPO治疗ꎬ结果显示EPO在早产儿中的应用与早产儿中㊁重度BPD的发生率降低有关ꎬ出生前两周即开始治疗者ꎬBPD发生率最低[28]ꎮEPO有可能应用于BPD的临床防治ꎬ以后需要更多大规模的随机对照实验证实ꎮ4㊀EPO与新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)坏死性小肠结肠炎(NecrotizingEnterocolitisꎬNEC)是新生儿重症监护室最常见的消化道急症ꎬ严重威胁新生儿生命ꎮ临床上以肠黏膜缺血㊁炎症损伤㊁甚至糜烂坏死为主要表现ꎮEPO可能通过TOLL样受体-4/NF-KB信号通路ꎬ降低肿瘤坏死因子-a和白介素-6表达水平ꎬ减轻炎症反应ꎬ进而改善NEC临床症状和预后ꎬ治疗效果显著[29-30]ꎮEPO受体存在于胎儿和新生儿的小肠细胞中ꎬEPO结合其受体后可以稳定新生儿肠腔内皮细胞紧密连接ꎬ保护肠黏膜屏障ꎬ通过抗凋亡㊁抗氧化㊁抑制一氧化氮生成㊁促进胃肠道发育等途径防治NECꎬ降低NEC的发生率[31]ꎮ一项包括34个研究ꎬ纳入了3643名婴儿的研究发现ꎬ口服EPO治疗组肠道损害的风险明显减小ꎬNEC的发生率从45%下降到23%[17]ꎮ有关于4个新生儿重症监护中心1285名婴儿的前瞻性随机临床试验显示:rHuEPO治疗阻碍了肠道炎症信号通路ꎬ在校正年龄36周时ꎬ显著降低了NEC的发生率ꎬ表明rHuEPO治疗可预防早产儿NEC的发生[32]ꎮ对25个随机对照试验(RCT)的系统评价表明ꎬ预防性rHuEPO治疗可以降低任何阶段NEC的发生率ꎬrHuEPO在胃肠道的发育和成熟中起着重要作用ꎬ其胃肠营养作用可减少早产儿 喂养不耐受 (即Ⅰ期NEC)的情况ꎬ临床治疗效果显著[33-34]ꎮ5㊀EPO对重要脏器的保护作用有试验证实应用EPO治疗肾缺血/再灌注损伤后患儿血清肌酐水平明显下降ꎬEPO通过抑制细胞凋亡减轻肾小管损伤ꎬ提示其对肾缺血再灌注损伤具有潜在的治疗作用[35]ꎮ最近的研究也表明[36]ꎬ肾疾病时成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平升高ꎬEPO会促进FGF23的代谢ꎬ这些发现为肾脏病的治疗提供了新的机会ꎮ在重症患儿中ꎬ部分人群使用rHuEPO来治疗贫血和保护肾脏组织取得了非常积极的效果[37]ꎮ这些研究结果提示在肾脏疾病中应用EPO可以延缓疾病的进程ꎬrHuEPO可能成为有前途的肾损伤治疗药物ꎮEPO是一种多效细胞因子ꎬ可激活多条信号通路ꎬ抑制缺血缺氧诱导的心肌细胞的凋亡及坏死ꎬ促进新生血管形成ꎬ对缺血缺氧造成的心肌细胞损伤有很好的修复作用ꎮ德国学者的一项研究显示:心外膜EPO治疗可提高心脏再生关键指标的水平ꎬ增加毛细血管密度ꎬ增强心脏机能[38]ꎮ经与心肌细胞共培养及血管生成试验研究证实ꎬ心外膜EPO传递可促进心肌损伤患者的愈合过程和心功能的恢复[38]ꎮ心肌细胞内EPO-EPOR结合活化受体激活下游信号转导途径ꎬ进而增强先天性心脏病患儿心肌细胞的适应性ꎮ也有报道136例心力衰竭患儿使用外源性EPO治疗ꎬ结果表明[39]治疗后心力衰竭患儿左室射血分数(LVEF)显著升高ꎬ显示了外源性EPO改善心功能的有效性ꎮEPO通过激活蛋白激酶Bꎬ刺激内皮细胞增殖㊁诱导新生血管形成ꎬ调节心肌供血ꎬ改善心肌细胞的能量代谢ꎬ避免心肌血液供应不足以及再灌注损伤ꎬ改善缺血心脏的功能[40]ꎮ这些研究表明EPO具有心脏保护作用ꎬ但目前还缺乏大样本㊁多中心的临床试验进一步验证ꎬ其分子生物学机制和具体的给药方案有待探讨ꎮ综上所述ꎬ随着围生医学的发展ꎬrHuEPO作为一种多系统㊁多器官的保护因子ꎬ除了促进红细胞的分化和成熟外ꎬ还具有抑制细胞凋亡㊁控制炎症反应和抗氧化应激等多种生物学效应ꎮ在治疗AOP㊁HIE㊁BPD㊁NEC㊁心㊁脑㊁肾保护等方面具有广阔的应用前景ꎮ在成人ꎬ有报道了EPO有可能引起红细胞增多㊁静脉血栓形成和高血压等副作用ꎬ需注意监测ꎬ确保用药安全[41]ꎮ同时ꎬrHuEPO在治疗特定疾病中的剂量㊁疗程和具体作用机制等都有待进一步的研究ꎮ[参考文献][1]㊀NAULAERSG.Erythropoietinandneonataltreatment:stillmorequestionsthananswers[J].PediatrResꎬ2018ꎬ84(6):793-794.[2]㊀MOLINEUXGꎬSINCLAIRAM.Biologyoferythropoietin[M]:BirkhäuserBaselꎬ2009(6):6-10. 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促红细胞生成素的研究进展
摘要
随着现代科学技术的进步,一些新型的技术,设备,理念也随之出现,人们对促红细胞生成素的研究也越来越成熟,这些使得促红细胞生成素能更加有效安全的满足人们的需要,其市场表现不俗,本文综述了促红细胞生成素研究发展的历史以及现在国内研究发展的新方向,鉴以此为归纳总结促红细胞生成素的研究进展。
研究历史
英文简称EPO。
人体中的促红细胞生成素是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质,能够促进红细胞生成。
服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度。
这种药物近年进入商业市场。
EPO兴奋剂正是根据促红细胞生成素的原理人工合成,它能促进肌肉中氧气生成,从而使肌肉更有劲、工作时间更长。
现有研究显示:重组人EPO可与机体各处的EPO-R 受体结合,发挥器官保护作用。
研究表明促红细胞生成素除能调节红细胞生成以增加组织供氧外,还具有抗氧化、抗凋亡、抗炎及促进血管生成的作用,在对肝脏缺血再灌注损伤的保护具有一定的生物学机制:清除自由基,抗氧化作用、减轻钙超载、抗凋亡作用、抗炎作用、促进血管生成作用。
1960年Carnot 最早在失血兔子的外周血中发现有一种可作用于造血系统使红细胞加速生成的物质,30年后才被证实并命名为促红细胞生成素。
1977年,Takaji Miyake、Charles Kung和Eugene Goldwasser从一位再生障碍性贫血患者的尿中提纯出人促红细胞生成素。
1983年,由Fu-Kuen Lin领导的研究小组和由Eugene Goldwasser领导的研究小组克隆、表达
出人类促红细胞生成素基因。
1986年,美国研究者Joseph W. Eschbach、John W.Adamson等和英国研究者Christopher G. Winearls等发现重组人促红细胞生成素可纠正慢性肾脏病导致的贫血。
1988年,Mark J. Koury
等和Catherine LaCombe等同时证实在肾脏细胞、肝脏细胞和巨噬细胞中存在促红细胞生成素RNA。
1989年安进(Amgen)公司的第一个基因重组药物epogen获得FDA的批准,适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等,其市场表现不俗,2003
年成为名副其实的“重磅炸弹”基因药物。
安进(Amgen)开发的用于治疗恶性贫血症的第二代促红细胞生成素新产品Arnesp2001年得到FDA的批准,Arnesp2002年初正式上市。
Arnesp是一种“高糖基化”促红素产品,其促进红细胞生成的能力大大优于第一代EPO(促红细胞生成素)产品。
第一年上市即大获全胜估计在今后3年内,Arnesp将创造10亿~15亿美元的市场销售额并夺取现有EPO生产商的部分市场,其市场前景不可估量。
2003年全世界EPO的年销售额超过50亿美元。
创下生物工程药品单个品种之最,是当今最成功的基因工程药物。
强生公司的促红细胞生成Procrit/Eprex更是表现不俗,2003年销售收入达到39.84亿美元。
目前,国内已有10多家单位获准生产红细胞生成素。
沈阳三生和上海麒麟鲲鹏(中国)生物药业的产品在国内医院的销售额独领风骚,估计国内的年市场容量在20到30亿元左右,但目前年销售额只有区区5亿元左右。
当前状况
促红细胞生成素的自然生成有利于人体内氧气的生成,从而提高运动员的身体素质,但是随着经济的发展和技术的更新,促红细胞生成素却被运用
于体育比赛中,不仅伤害了运动员的身体健康,同时,也是对奥运精神的一种漠视。
科技快速发展的今天,每一样发现和创新都意味着极大的道德风险,所以,我们在运用技术的同时,应该持有积极向上的健康的心理素质,不仅保护了自己,同时也保证了整个社会的公平。
EPO作为一种糖蛋白,动物实验证明在许多系统疾病中均有作用靶点。
目前研究多效细胞因子EPO的焦点多已转向临床应用,开发EPO的实际临床应用价值。
EPO在临床心脑血管疾病方面是研究热点,但其作用疗效与剂量、疗程之间的关系目前尚未研究清楚,有待于进一步探索。
同时近来研究发现,视网膜也存在红细胞生成素及其受体,并在视网膜缺血缺氧以及光损伤等情况下起保护作用。
虽然有研究证实EPO能够通过血脑以及血视网膜屏障,并且它具有促红细胞生成,神经保护,血管生成素活性功能,但是假如全身应用可能会在视网膜疾病的治疗中产生一些问题,如红细胞增多症,血压增高,长期给予EPO可能会产生一些不良反应。
为了防止它的副作用,除了EPO可用于眼部的局部治疗以外,EPO的促红细胞生成、神经保护及血管生成素活性功能的抗原决定簇的识别和分离将为视网膜疾病的治疗开辟新的途径,并可能将其副作用降至最低,仅保留EP0分子的视网膜神经保护活性多肽的重组将会有广泛的临床应用前景。
结论
虽然EPO在临床应用中表现出许多优越性,但也有报道其负效应的,主要有可能引起高血压、静脉血栓和促进癌细胞生长,这与长期较大剂量使用EPO 有关,此效应亦需进一步研究,以找出一条药物疗效大、副作用少的规范化治疗方案。
促红细胞生成素在国内外的生产、研究十分激烈,作为“重磅炸弹”
的基因药物,怎样能更好地发展它值得我们深思熟虑,当前怎样更好的运用于临床应用,似乎是我们紧迫需要解决的问题。
促红细胞生成素的发展前景是光明的,值得我们对它更进一步的深沉研究。
参考文献:
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