慢性肾脏病肾组织炎症信号通路NF—κB的调节机制及中药的干预作用

慢性肾脏病肾组织炎症信号通路NF—κB的调节机制及中药的干预

作用

在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展过程中肾组织的炎症反应及其相关的组织损伤是导致其进展至终末期肾病的根本原因。其中，核转录因子（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）信号通路通过调控核内相应靶基因的转录或表达，以及影响炎症介质的合成，诱导炎症反应导致肾脏损害及肾纤维化。某些单味中药及其提取物（如黄芪、黄芩、银杏叶）以及一些中药复方（如当归补血汤、芪莲汤）可以减轻肾组织NF-κB信号通路引起的炎症损伤，延缓CKD进展。

标签：慢性肾脏病；中药；NF-κB；信号通路

2013-06-16

研究表明[3]，核转录因子（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）信号通路参与肾组织的炎症反应。很多细胞外刺激，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α），转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-βl，白介素（interleukin，IL）等炎性细胞因子和炎症介质，通过衔接蛋白最终激活IκB激酶（IκB kinases，IKK）复合物，使IκB磷酸化及降解，然后激活NF-κB，在核内调控相应靶基因的转录或表达，活化的NF-κB又可诱导多种炎症介质，如IL-1α，IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α，单核细胞趋化因子-1（MCP-1）等，诱导炎症反应导致肾脏损害及肾纤维化[4-6]。据国内外学者报道，某些单味中药及其提取物（如黄芪、黄芩、银杏叶）以及一些中药复方（如当归补血汤、芪莲汤）可以减轻肾组织NF-κB信号通路引起的炎症损伤，延缓CKD进展。

1NF-κB信号通路的组成和信号转导机制

研究表明[4，7-8]，NF-κB是一种具有多向转录调节作用的核蛋白因子，其与免疫球蛋白κ链基因的增强子κB序列特异性结合，广泛存在于真核细胞内。NF-κB家族包括P50，P52，P65，c-Rel和RelB，它们都具有一个N端Rel同源结构域（RHD），负责其与DNA结合以及二聚化。其活性只存在于细胞核的抽提物中，而最主要的是p65和p50 2个亚基，只有p65在蛋白的C末端含有转录激活区域。NF-κB信号通路包括受体和受体近端信号衔接蛋白，IκB激酶复合物（IκB kinases，IKK），IκB蛋白（kappaB kinases，IKK proteins）和NF-κB复合物（Rel/NF-κB二聚体）。IκB（包括IκBα，IκBβ，IκBζ，IκBε，Bcl-3，p100和p105）是细胞内NF-κB的主要抑制因子，在细胞质中与NF-κB二聚体结合，调控NF-κB/IκB信号应答。而IκBα是IκB家族最主要的成员，受到外界信号刺激后IκBα能否正常降解导致其表达降低，对于NF-κB活化起着关键作用。IKK复合体是NF-κB信号通路的上游成分，包括IKKα，IKKβ和IKKγ/ NEMO （NF-κB essential modulator），IκBα，IκBβ可磷酸化IκBα丝氨酸32，36和IκBβ的丝氨酸19，23。其中，作为IKK的酶作用底物，IκBα要优于IκBβ。见图1。

NF-κB的上游分子包括IL-1，TNF-α，TGF等[4-5]。TAK1是IKK的上游激酶，IL-1刺激细胞时，NEMO被TRAF6环指蛋白结构域催化后，导致Lys63 连接的多聚泛素化，然后TAK1和TAB1/2结合，TAK1被激活导致IKK磷酸化[9]；TNF-α是机体应激后产生最早、并起到核心作用的炎症介质，刺激细胞时，RIP1和NEMO被TRAF2和TRAF5催化后发生多聚泛素化，通过泛素链RIP1可以分别和TAB2/3及NEMO结合，TAK1被激活，导致IKK磷酸化[10]；TGF通过影响Akt/PKB通路而导致IKK的磷酸化。活化的IKK进一步导致IκB磷酸化并降解，使NF-κB二聚体被释放入核，与核

图1中药干预NF-κB信号通路图

Fig.1The intervention of Herbs on NF-κB signaling pa thway

内目的基因结合，调控核内相关靶基因的转录和表达，在炎症、应激反应及免疫调控中起重要作用[4-5]。

NF-κB的下游分子包括TGF-βl，MCP-1和TNF-α等[5-6，11]。TGF-β有3种亚型，其中主要发挥作用的是TGF-β1，活化的NF-κB与TGF-β1基因上游的碱基，即TGF-β1活化因子组织转谷氨酰氨酶（tTG）基因的启动子相结合，使TGF-β1表达增加，导致细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）沉积，参与肾小球硬化和RIF发病机制；MCP-1是单核巨噬细胞最重要的趋化和活化因子，MCP-1基因上有NF-κB的调控位点，NF-κB活化后，同样可以导致MCP-1蛋白和基因表达增加[12-13]；NF-κB活化后，又可增强TNF-α的基因转录，使TNF-α产生和释放增多，TNF-α可再次激活NF-κB，形成循环[14]。因此，抑制NF-κB 可明显地改善肾组织炎症和RIF[15]，其中，通过干预NF-κB信号通路中关键信号分子——磷酸化的IκB，NF-κB p65，TGF-β1，MCP-1，TNF-α等表达就有可能改善其炎症效应，延缓CKD进展，见表1。

2NF-κB信号通路与慢性肾脏病

在CKD进展中，NF-κB被激活后，首先，可以诱导肾组织炎症细胞的活化和增殖[5，16]。另外，NF-κB还能够调节炎症介质的合成和MCP-1的合成。林海英等[12]借助单侧输尿管梗阻（UUO）模型，结果发现阿奇霉素治疗组NF-κB，MCP-1表达下调。RIF早期大量单核巨噬细胞浸润产生TNF-α，IL-1等细胞因子，阿奇霉素可能通过抑制肾间质NF-κB p65的活性，下调MCP-1表达，减少肾间质单核（巨噬）细胞分泌炎性介质（IL-1，TNF-α），阻断了IL-1，TNF-α与NF-κB，MCP-1之间的相互作用，从而早期防止RIF进展。另有研究表明[13]，在小鼠肾毒性血清所致肾小球肾炎型模型中，NF-κB活性显著增强，p65 由胞质转位至细胞核，IκBα和IκBβ磷酸化及降解，且NF-κB活化后MCP-1表达也增加，提示NF-κB/IκB信号通路参与了肾组织的炎症反应，NF-κB活化上调了MCP-1的表达。最后，NF-κB活化后可以产生一系列的下游信号产物。有研究证实[17-18]，PPARγ特异性配体可通过调节NF-κB活性，进而下调TGF-β1 mRNA 和蛋白表达，陈利群等[19]的报道与上述结果一致，罗格列酮可能通过上调