无菌药品生产与质量控制
药品生产质量管理规范 药品生产质量管理规范附录：总则,无菌药品
药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范附录：总则，无菌药品，非无菌药品，原料药，生物制品，放射性药品，中药制剂。
一、总则1.本附录为国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。
2.药品生产洁净室（区）的聋气洁净度划分为四个级别：洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/立方米沉降菌/皿100级 3,500 0 5 110,000级 350,000 2,000 100 3100,000级 3,500,000 20,000 500 10300,000级 10,500,000 60,000 1,000 153.洁净室（区）的管理需符合下列要求：（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。
其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。
（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。
（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。
（4）10,000级洁净室（区）使用的传输没备不得穿越较低级别区域。
（5）100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。
（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。
（7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。
（8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。
（9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
药品生产企业的无菌管理要求
药品生产企业的无菌管理要求
药品生产企业的无菌管理要求非常严格，主要目的是保证药品的质量和安全性。
以下是一些基本要求：
1. 环境要求：药品生产的环境需要达到无菌标准，包括空气、水源、物料等。
这需要通过各种措施进行控制，如空气净化系统、纯水处理系统等。
无菌室或无菌区域应满足特定要求，通常采用带正压或负压的洁净区域。
无菌室内的墙壁、地面和天花板应具备无菌性，并能够抵抗湿热、容易清洁和消毒。
2. 设备要求：用于药品生产的设备也需要达到无菌标准，特别是直接接触药品的设备，如生产设备、运输工具等。
这些设备应易于清洁和消毒，并能满足生产工艺的要求。
3. 人员培训和操作规程：建立适当的人员培训和操作规程也是必要的。
所有参与无菌生产的人员都应接受相关培训，并遵守无菌操作规程，以避免引入污染。
4. 过程控制和监控：在药品无菌生产过程中，应实施严格的过程控制和监控，确保生产过程的无菌性。
这包括对生产环境的定期检测、设备的维护和校准等。
5. 记录和审计：药品生产企业的无菌管理要求还应包括记录所有相关活动并进行审计。
这有助于确保所有措施都得到了遵守，并可追溯任何可能的问题。
这些要求旨在最大程度地减少药品生产过程中的污染风险，并确保最终产品的安全性和有效性。
请注意，这些只是一般性的指导原则，具体的无菌管理要求可能因国家、地区和药品类型而有所不同。
企业应遵循所在地的法律法规和行业标准，并寻求专业人员的指导以确保合规性。
gmp无菌制剂的控制策略
gmp无菌制剂的控制策略在无菌药品的生产中，确保产品质量和安全性的关键在于对整个生产过程进行全面的控制。
以下是gmp无菌制剂的控制策略：1. 原辅料和包装材料的管理：原辅料和包装材料的质量直接影响产品的质量和安全性。
应对供应商进行严格的评估和审计，确保其符合质量要求。
同时，对物料的验收、存储、发放等环节进行严格控制，确保物料的质量和稳定性。
2. 工艺过程控制：无菌药品的生产过程中，应确保工艺参数的稳定性和一致性。
通过监控关键工艺参数，如温度、压力、时间等，确保工艺的一致性和可重复性。
同时，对生产过程中可能引入的微生物和微粒进行严格控制，确保产品的无菌性和安全性。
3. 环境监控：无菌药品的生产环境要求极高，应对生产环境进行严格监控。
通过定期对空气、表面和人员等进行微生物检测，以及时发现并控制污染源，确保生产环境的洁净度和无菌性。
4. 人员管理：人员是生产过程中的重要因素，也是最容易引入污染的环节之一。
应对人员进入无菌区的程序进行严格控制，确保人员符合规定要求。
同时，对人员进行严格的培训和资质管理，提高人员的操作技能和无菌意识，确保人员的行为符合无菌药品的生产要求。
5. 设备维护和清洗：设备是生产过程中的重要工具，其清洁度和维护状况直接影响产品的质量和安全性。
应定期对设备进行清洗和检查，确保其符合生产和质量要求。
同时，建立设备维修和保养制度，对设备进行全面的维护和管理，确保设备的正常运行和使用寿命。
6. 质量保证体系：建立完善的质量保证体系是确保无菌药品质量和安全性的关键。
应定期对生产过程进行审计和评估，及时发现并处理潜在的问题和风险。
同时，对生产过程和产品进行严格的检验和控制，确保产品符合质量标准要求。
生产管理-无菌药品
通过净化空调系统等手段，控制生产区域内的温湿度、压差等环 境参数，保证生产环境的稳定。
生产过程控制
工艺验证
对无菌药品的生产工艺进行验证，确保工艺的可靠性 和稳定性。
过程监控
通过自动化控制系统等手段，对生产过程中的各项参 数进行实时监控和记录。
批次管理
实施严格的批次管理，确保每个批次产品的可追溯性 和质量控制。
03
无菌药品生产的质量控制
质量控制标准与要求
01
药品生产质量管理规范（GMP）
确保无菌药品的生产过程符合法规要求，保证产品质量。
02
质量标准
制定无菌药品的质量标准，包括微生物限度、无菌保证水平等指标。
03
生产过程控制
对无菌药品的生产过程进行严格控制，确保生产环境、设备、物料等符
合要求。
质量检验与检测
05
无菌药品生产的未来发展
新技术与新工艺的应用
生物技术
利用基因工程、细胞工程等技术，开发新型无菌药品，提高药品 疗效和安全性。
纳米技术
将纳米技术应用于无菌药品的生产，提高药物的生物利用度和稳定 性。
连续制造技术
采用连续制造技术，提高生产效率，降低生产成本，确保产品质量。
智能化生产与管理
自动化生产线
的生产要求。
物料存储
02
建立严格的物料存储管理制度，确保物料在存储过程中不受污
染。
物料追溯
03
实施物料的追溯管理，确保物料来源清晰、质量可控。
卫生与环境管理
卫生制度
制定严格的卫生制度，规范生产区域的清洁卫生和消毒工作。
环境监测
定期对生产环境进行微生物和尘埃粒子等指标的监测，确保环境 符合无菌药品的生产要求。
无菌药品生产质量控制对策研究
无菌药品生产质量控制对策研究发布时间：2021-11-04T06:55:45.668Z 来源：《中国科技人才》2021年第21期作者：马晶[导读] 促使我国制药水平的不断提升，更促使我国医疗卫生水平的不断提升，并获得可持续发展。
南京新百药业有限公司江苏南京 210038摘要：药品作为公共医疗卫生服务中最为重要的组成部分，其与人们的生活密切相关，其生产质量可对治疗效果起到极大作用。
近年来，无菌药品被更多的运用到治疗中，相较于传统药品生产，无菌药品在生产上对于生产环境和技术人员要求更高，因此，需做好各项管理和质量控制，来提升无菌药品生产质量，最大限度的发挥其积极作用。
本文主要对无菌药品生产质量的控制机制进行了详细的阐述，希望能够为相关领域的研究与应用提供更有效的参考建议。
关键词：无菌药品；药品生产；生产质量；质量控制；控制对策随着新版药品生产质量管理法规的推出，我国对于无菌药品的生产提出了更高要求，需做好各项质量控制，提升无菌药品的安全性和稳定性，最大限度的减少污染给药品带来的负面影响。
本文分析无菌药品生产质量控制对策，以期为今后开展无菌药品生产提供参考，促使我国制药水平的不断提升，更促使我国医疗卫生水平的不断提升，并获得可持续发展。
一、完善无菌药品生产质量监管体系药品作为人们日常生活中必备物品，其生产质量可对药效产生至关重要的影响，因此，需做好药品生产质量控制，来最大限度的发挥药品治疗作用。
在药品中，无菌药品近年来被广泛运用到治疗中，相较传统药品，无菌药品由于生产环境更为严格，使得无菌药品药效更强。
尤其是在我国实施新版药品生产质量管理法规之后，对于无菌药品生产质量提出更高要求。
对于药品制造厂商来说，为更好的做好无菌药品生产质量控制，需不断完善无菌药品生茶质量监管体系，首先，在生产准备过程中，需做好物料和生产设备的引进工作，对于引进来的物料和设备，需做好检验和调试工作，为开展无菌药品生产打下坚实的基础；其次，在生产过程中，加大对生产全过程的监管力度，可引入高科技手段来进行监管，如尘埃粒子检测系统等，提升监管力度，避免引发无菌药品质量问题；最后，在质检过程中，需加强对药品定型及药品包装的监管力度，严格遵循我国现行法律法规等，在质量上和洁净度上加大监管力度，更要落实抽样检验，防止药品出现质量问题，提升药品的安全性。
无菌药品生产质量控制
无菌药品生产质量控制目前，无菌药品的生产是药品制作及生产工作中最为严格、风险最大的项目之一。
随着社会发展，药品控制对无菌生产的要求及变化均显著增大，同时提出了新的认知标准及看法。
本文通过分析无菌药品生产质量问题的关键因素，提出了生产质量控制的方法，以对无菌药品的生产质量控制提出保证依据。
關键词：无菌药品；生存；质量控制无菌药品的生产质量控制对药品产量、质量均具有更好保证。
目前，我国制药业的无菌控制水平不断面临新挑战，多数企业是以改造环境、更新生产设备等措施，来提升无菌药品生产质量控制水平。
但报道显示，仅更新药品的生产硬件对提升无菌控制水平仍然不足，如何按照相关法规，合理的优化生产过程控制，实现新版GMP认证要求，对切实提高无菌药品生产质量控制水平十分重要。
本文将以注射用七叶皂苷钠生产为例，通过分析其生产质量问题的关键因素，拟研究和制定生产质量控制的方法。
1 无菌药品物料及供应商的生产质量控制物料是指药品的原料药及药用辅料，其对无菌药品的产品质量十分重要，物料的选用需符合药用要求和法定质量标准，其为无菌药品生产的基础要求。
与其他非无菌制剂相较，注射用七叶皂苷钠使用的物料更多考虑微生物方面的因素。
供应商作为物料提供者，其生产质量管理水平可直接决定物料质量，因此，对物料供应商的供应能力进行管理，也是无菌药品一个重要的生产质量控制点。
注射用七叶皂苷钠使用物料的微生物对无菌保证水平具有重要作用，此外，原辅料中微生物代谢活动可产生热源性物质，因此，需对物料进行微生物限度控制，包括物料在注射用七叶皂苷钠中的用量、处方中物料种类、配制为药液至除菌过滤或灭菌的时间等。
在生产质量控制中，需规定生产一定数量或需要原始物料、包装物料的供应商均注明各项注意事项和生产工艺，同时进行现场审核，经批准后不随意改变；生产过程中，严格按照生产工作规程进行岗位操作和岗位生产记录，即按照工艺要求执行无菌药品生产的具体方法与步骤，并记载执行规程、执行结果、操作参数等文字数据。
无菌药品生产质量管理
无菌药品生产质量管理无菌系指经灭菌后产品中没有活的微生物存在的状态。
无菌药品系指不含任何活的微生物的药品。
要求药品是否必须是无菌，取决于药物应用的途径和微生物污染对人体的危害程度。
无菌药品往往在使用时直接注入血液循环、体内或直接用于创面、粘膜等，一旦药物受到微生物污染则会引起严重感染，直接危害病人的身体健康甚至危及生命。
无菌药品是药物制剂中的一大类，主要包括以下几个方面。
注射用药品如注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。
眼用药品如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等。
植入性药品如植入片等。
创面用药品如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等。
手术用药品如止血海绵剂和骨蜡等。
注射剂按照其生产工艺可分为最终灭菌药品（小针剂、大输液）和非最终灭菌药品（无菌粉针剂、冻干制品）两大类。
非最终灭菌生产工艺又称作“无菌生产工艺”。
以下介绍的是注射用药品中的注射用无菌粉末管理体系是建立方针和目标并实现这些目标的体系。
一个组织的管理体系可包括若干个不同的管理体系，如质量管理体系、财务管理体系或环境管理体系等。
质量管理体系是在质量方面指挥和控制组织的管理体系，也是为保证产品、过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等要素构成的有机整体。
也就是说，为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来，所形成的一个有机整体，称为企业的质量管理体系。
制药企业质量管理体系的核心是实施GMP。
在欧盟GMP(2005年版）质量管理一章中指出：药品生产企业必须确保所生产的产品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求，并且不让患者承担安全、质量和疗效的风险。
达到这一质量目标是高级管理层的责任，但是企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的义务。
为切实实现这一目标，药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制(QC)在内的全面的质量保证（QA）系统。
无菌药品生产-质量风险控制措施--钱应璞2011.11.7广州
钱应璞
钱应璞
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4
称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)
称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)
1. 加入WFI工序 向浓配罐内 加入WFI至处方量的1/3~2/3 对经在线灭菌SIP过滤器完整性检测试验 工 程 2. 过滤器完整性检测工序
10
钱应璞
钱应璞
控制质量风险的方法与措施(续)
控制质量风险的方法与措施(续)
验证的V形模式 工 程 方 案
药品无菌形成的途经和判断方法 工 程
最终灭菌产品
方 案
非最终灭菌产品
湿热灭菌工艺
灭菌物理参数的确认 温度, 压力 化学和生物指示剂的使用
无菌生产工艺 培养基模拟灌装
无菌保证--直接衡量
无菌保证--间接衡量
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称量间的粉尘污染风险控制 通风系统防止浮游尘埃交叉污染； 工 程 称量的除尘 顶送风 方 案 C级 称 量 站
回 风
接高效排风 过滤器 除尘过滤器 初效滤器 中效滤器
地 磅 回 风 小 针 回 风
AHU1-4
AHU1-3
负压称量罩确保称量过程安全可靠, 不必担心交叉污染,高效下均流 膜的设计与使用确保A级区面风速均匀,在0.45m/s正负20%范围内.
1.金属； 1.仪器、 方 案 2.斑点； 2.人员衣物； 3.纤维。 3.外部空气； 4.供水。 1.人员； 细菌 1.酵母； 2.水； 2.霉菌。 3.外部空气； 4.仪器工具； 5.辅料； 6.活性物质。 来源于某 种有机体 细胞壁( 经常为水 生) 主要产生在一段 时间的暴露后的 潮湿的设备或更 换零件，或容器/ 密封容器
对工艺 的了解
化学/生产/控制 的法规监管
药品生产质量管理规范(2010年修订)附录1无菌药品
无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
无菌药品生产管理
消毒灭菌设备： 消毒柜、灭菌 器、消毒剂等
消毒灭菌效果 评价：微生物 检测、消毒剂 残留检测等
生产设备与设施
洁净室：无菌药品生产的核 心设施，需要达到一定的洁
净度要求
生产设备：包括灌装、包装、 灭菌等设备，需要满足无菌药
品生产的特殊要求
空气净化系统：用于控制洁 净室内的空气质量，包括过
滤、消毒等环节
风险
生产管理的主要内容
01
生产计划：制定生产计划，包 括生产时间、生产数量、生产 质量等
03
生产设备管理：对生产设备进 行维护和管理，确保生产设备 正常运行
05
生产环境管理：对生产环境进 行控制和管理，确保生产环境 符合要求
02
生产过程控制：对生产过程进 行监控，确保生产质量符合要 求
04
生产人员管理：对生产人员进 行培训和管理，确保生产人员 具备相应的生产技能和素质
检测设备：用于检测无菌药 品的质量和稳定性，包括微 生物检测、理化检测等设备
无菌药品生产管 理法规与标准
4
法规要求
1
药品生产必须符合GMP （Good Manufacturing
Practice）标准
2
药品生产必须符合国家药品 监 督 管 理 局 （ N M PA ） 的 相
关法规
3
药品生产必须符合国际药品 生产规范（ICH）
法规依据： 《药品生产质 量管理规范》 （GMP）
标准依据： 《无菌药品生 产管理规范》 （GMP）
合规要求：生 产过程符合法 规和标准要求， 确保药品质量 和安全
合规检查：定 期进行合规检 查，确保生产 过程符合法规 和标准要求
谢谢
06
生产质量管理：对生产质量进 行控制和管理，确保生产质量 符合要求
无菌药品管理制度
无菌药品管理制度一、背景与意义无菌药品是指在生产和包装过程中严格遵循无菌操作规范，确保药品不受微生物污染的药品。
无菌药品具有很高的安全性和有效性，是临床治疗中不可或缺的重要药品之一。
但是，由于无菌药品本身的特殊性和易受外界污染的影响，要求药品生产、储存、运输过程中严格遵循无菌操作规范，以确保药品的质量和安全。
因此，建立科学、规范的无菌药品管理制度，可以有力地保障无菌药品的质量和安全性，促进医疗卫生事业的发展，也有利于提高药品企业的竞争力和市场占有率。
二、制度内容1.无菌药品生产管理制度（1）生产车间布局：生产车间应设置在干燥通风、无尘、无害的环境中，避免与高温、高湿、易受污染的环境相邻；（2）无菌药品生产设备：生产设备应具备GMP要求，定期维护、保养、清洁，确保设备处于正常使用状态；（3）人员管理：生产操作人员应具备相应的技术能力和专业知识，严格遵循无菌操作规程，保持良好的个人卫生习惯；（4）原辅材料管理：对进厂原辅材料应严格把关，避免潜在的污染源对产品质量的影响；（5）生产操作：严格遵循无菌操作规程，防止外界微生物对产品的污染；（6）清洁消毒：对生产设备、环境、人员进行定期的清洁和消毒，确保生产现场处于无菌状态。
2.无菌药品储存管理制度（1）储存环境：储存无菌药品的仓库应设置在干燥、通风、无尘、无害的环境中，避免与高温、高湿、易受污染的环境相邻；（2）温湿度管理：储存无菌药品的温湿度应符合药品的要求，避免药品因不合适的温湿度而失效或产生新的污染；（3）药品分类管理：根据储存条件和有效期对无菌药品进行分类管理，避免混杂使用导致药品质量下降；（4）货位管理：对每批次的无菌药品进行标识、记录，建立良好的货位管理制度，确保药品的检索、追溯和售后服务。
3.无菌药品运输管理制度（1）车辆卫生：货运车辆应保持清洁、整洁，避免与有害物质接触；（2）温湿度管理：运输时应采取合适的包装和温湿度控制措施，避免药品在运输过程中受到污染和损坏；（3）记录追踪：对每批次的无菌药品进行详细的记录和追踪，确保药品运输过程中的质量和安全。
无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法(附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险)
无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法（附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险）无菌药品中的无菌是一个概率事件，只是这个概率值需达到规则的认可，即无菌保证水平（SAL)=10^-6，含义为10^6灭菌产品中存在活菌的产品不超过1个。
无菌作为无菌药品中重要且具“独特身份标识”的质量属性，通常具有“一票否决权”。
一批无菌药品中若检出一支阳性，在没有特别明确的原因下，一般不允许复检，则整个批次会判定存有严重无菌风险，放行面临巨大困难；若调查过程数据及结论不能充分证明无菌不合格的原因，则整批次报废的可能非常大，甚至质量部门会要求重新对无菌保障体系进行验证，合格后才能投入后续生产使用。
其实无菌风险每个企业都不愿意承担，毕竟无菌不合格的药品一旦流入市场，会造成严重危害，甚至危及患者生命，对企业本身来讲亦是灭顶之灾。
无菌控制的三大对象为微粒、微生物和热原，其中热原主要指细菌内毒素。
防止微生物污染、内毒素污染一直是无菌药品生产企业、监管机构关注的重点。
无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，后者主要针对热不稳定药品；从过程控制的难易及灭菌彻底性考虑，后者的无菌控制难度远大于前者。
将联系无菌生产工艺生产实际，将无菌风险控制要素逐级分解，并对其进行难度系数打分（难度系数一至五星，难度依次增加）从而得出无菌控制难点，分析如下：从上图分析可明显看出，难点一共有三个，其中：难度四星的有两项，分别为无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA及培养基模拟试验输出结论的正确运用；难度五星的有一项，为无菌生产过程操作人员的监管控制。
难点一：无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA。
偏差、变更、CAPA作为药品质量保证要素的“三架马车”，也是我们常用必不可少的工具，其重要性此处不再赘述。
药品生产过程出现并体现偏差、变更、CAPA是很正常的事，尤其是偏差会经常发生，无菌生产过程不发生偏差才是极不正常的现象。
关键是发生了偏差该如何制定纠正预防措施（包括应急措施）将风险降至最低或可控，争取同样问题下次不会重复出现。
浅谈质量管理在无菌药品生产中的重要性
浅谈质量管理在无菌药品生产中的重要性摘要；医学是公共卫生服务的一部分。
医药产品对工人、设备和环境的要求很高，尤其是抗菌药物。
产品的卫生必须符合国家规定，生产过程必须严格控制，避免污染，影响无菌化学品生产质量。
无效化学品必须保证产品的质量。
关键是确保无菌工作环境的完整性，包括员工绩效、物流和环境监测。
近年来，我国实施了新版GMP要求，对制造业无菌药品行业的生产，优先考虑了更高的质量控制要求。
新版GMP的公布和实施，必须从产品管理入手，确保药品的安全、高效、稳定和质量控制。
企业不仅要加强内部控制和控制，还要增加生产条件，淘汰落后的产品方法和估算，进一步提高非功能性产品的产品质量。
关键词:质量管理;无菌药品;生产;重要性1无菌药品的简介1.1湿热灭菌湿液体传热是指使用高压蒸汽或其他灭菌方法对灭菌器内的物品进行消毒。
脱水是最广泛使用和最有效的热处理方法之一。
具有驾驶速度快、强迫性强、能产生密切兴趣的特点。
目前，该方法已被中国药典、美国药典、欧洲药典及各国GMP标准收录。
原理：关闭液温，通过吸收液热产生微生物的核酸和蛋白质，导致微生物死亡。
这种变性是分子中的氢键首先被破坏，然后核酸和蛋白质的内部结构被破坏，从而失去了以前的功能，达到了杀菌的目的。
影响隔潮效果的因素包括：①所需灭菌时间与原加工产品中微生物的数量有关。
因此，根据一阶动力学方程，灭菌产品中微生物的数量和种类直接影响灭菌效果。
② 一般来说，微生物在中性溶液中能耐高温，在碱性溶液中耐热，在酸性溶液中耐热。
因此，封闭液的pH值也是封闭效果的影响。
③如果溶液中含有氨基酸和糖类等营养物质，微生物就会受到这些营养物质的保护，从而提高耐热性。
④ 干热空气和极热蒸汽的穿透力比全蒸汽差很多，所以蒸汽的饱满度是影响杀菌效果的另一个因素。
如果可能，应使用全蒸汽进行灭菌。
1.2热息干燥脱水是一种在高温下通过生物聚合物如脱氧核糖核酸酶和微生物的特殊氧化作用来杀死微生物的方法。
无菌药品生产工艺质量风险工程控制措施 (2)
问题案例解析
案例一
某制药企业由于设备维护不当导致生产过程中出现了严重的 交叉污染，产品质量受到影响。经过调查分析，发现设备维 护不规范是主要原因，企业采取了加强设备维护和清洁的措 施，有效降低了风险。
案例二
某公司在生产过程中出现了微生物污染问题，经过调查发现 ，原辅料质量不稳定是主要原因。企业加强了对原辅料供应 商的管理和质量控制，提高了原料的稳定性和可靠性。
特性
无菌药品的特性包括无菌、无热原、 安全有效性等，其质量要求非常严格 ，必须符合国家药品标准。
无菌药品生产工艺流程
制药原材料的采购与验收
确保原材料的质量符合标准，无菌、无热原。
制药生产过程的控制
采用自动化生产线和密闭式设备，减少人为 操作，降低污染风险。
制药生产环境的控制
对生产环境进行严格的消毒和监测，确保环 境无菌。
人员培训与管理
人员培训
定期对生产人员进行培训，提高其操作技能和安全意识，确保其 能够按照标准操作规程进行操作。
人员资质管理
对生产人员进行资质审核，确保其具备从事无菌药品生产的资格。
人员健康管理
对生产人员进行健康检查，确保其身体健康，无传染病等可能影响 药品质量的疾病。
物料管理
物料验收
01
对进厂的原材料和辅料进行质量检验，确保其符合质量标准。
物料存储
02
对物料进行合理存储，防止因存储不当导致物料变质或被污染。
物料追溯
03
建立物料追溯体系，对物料的生产、运输、存储和使用过程进
行全程追溯，确保物料来源可追溯、去向可查证。
生产过程控制
工艺参数监控
对生产过程中的关键工艺参数进 行实时监控，确保其符合工艺要
浅谈质量管理在无菌药品生产中的重要性
浅谈质量管理在无菌药品生产中的重要性摘要：无菌药品的微生物污染是影响药品生产质量和引发临床药害事件的主要因素之一，因此关注无菌药品的微生物污染对于生产企业来说非常重要。
目前，国内大多数无菌药品生产企业已具备符合GMP和药典要求的硬件设施，但是，尚未完全有效地用于企业日常微生物监测，一些无菌药品生产企业在微生物管理方面存在技术手段落后、管理水平较低的问题，只有建立完善的环境菌数据库、建立和健全企业微生物监测方法、完善企业微生物风险评估体系和质量保证体系、增强微生物污染的溯源分析能力，才能在源头上避免微生物污染，保证药品质量。
关键词：药品生产质量管理规范；质量管理体系；无菌药品生产企业引言无菌药品的无菌性是至关重要的质量属性，但当前仅以概率性抽检作为无菌检测方式。
要全面保障药品的无菌性，不能仅依靠无菌检测，还要基于质量源于设计的原则，对产品包装进行良好的设计和对生产制造过程进行控制。
1无菌药品生产企业洁净环境微生物分析1.1企业环境微生物监控企业制定环境监控方案时要注意选取的采样点，最好以风险评估的数据为基础，对于风险较高的点可以增加采样频率。
一般来说，人员、物料均为高风险区域，可以增加采样的频率，而一些经常被忽视的连接区，也应得到重点关注。
夏季湿度较大，霉菌易滋生，可以选择沙氏琼脂培养基以采集到更多的霉菌。
采样时还要注意无菌操作，避免增加人为污染。
1.2菌种鉴定菌种鉴定方法主要根据所收集菌种的风险级别和菌种类型来进行选择，根据《中华人民共和国药典》2020年版的要求，对于从风险较低区域中采集到的菌株采用形态鉴定和用MODI-TOF型质谱仪鉴定，或16SrRNA测序和生化鉴定，基本可将菌种鉴定到属水平，部分能鉴定到种水平；对于从风险等级中等区域中采集到的菌株，采用16SrRNA测序鉴定，如有疑问则采用生化鉴定进行补充，基本可将菌株鉴定到种水平，部分鉴定到属水平；对于从风险较高区域中采集到的菌株采用生化鉴定和16SrRNA测序，以及核糖体分型或看家基因分析，必要时进行全基因组测序，基本可将菌株鉴定到种水平。
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（3）、灭菌方法的选择： 1）灭菌条件121℃，15min湿热灭菌。 2）灭菌F0值≥8min，SAL ≤10-6的湿热灭菌。 3）采用微生物截留过滤器的除菌过滤工艺。 4）采用无菌原料和预先灭菌的包装材料进行无菌配制和 灌装工艺。
无菌药品生产与质量控制
灭菌工艺决策树
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所以,无菌保证水平必须有足够的F0值，控制产品灭菌前的 微生物。 例：假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N0）为 100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要达到无菌保证水 平不小于6的标准，灭菌 F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.
同 样 的 产 品 ， 在 110℃ 下 灭 菌 ， 则 灭 菌 时 间 为 ： t=F0/L110=8/0.08=100min。
N 产品内微生物的残留数 N0 灭菌开始时产品内的微生物数 t 累计灭菌时间 k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关
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4、微生物的耐热参数 微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌 条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭 90%所用的时间（分钟）。
5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果 的重要函数。 灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭 菌时间的灭菌效果用下面公式表示 灭菌率L=10（T-121）/Z;
t 灭菌时间
例：110℃灭菌30minF0值计算：110℃的灭菌率为0.08， F0=0.08*30=2.4min，即110℃灭菌30min相当于121℃灭 菌2.4min。
F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非 最终灭菌工艺。
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7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0 药典规定，最终灭菌工艺生产的药品SAL<=10-6，残存 微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。
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三、无菌保证工艺 1、无菌的标准及概念：每批产品中，污染品的概率不得 超过百万分之一（即产品的无菌保证值为6）. 2、无菌保证工艺：使产品达到规定的无菌保证水平的工 艺过程。分为两类:最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。 （1）、非最终灭菌工艺：指在无菌环境下通过无菌操作 生产无菌产品的方法。具体就是将组成药品的原料和包装 材料分别灭菌或经除菌处理，在无菌条件下降其组装成成
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（4）、内毒素的去除方法： 加热法。 酸碱法（玻璃容器）。 蒸馏法（注射用水）。 活性炭吸附。 超滤（中药注射剂）。 离子交换法（缓冲液）。
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4、芽孢：当目些细菌遇到不良生存环境时，为保护自身 ，在细胞内形成一个壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体及称 芽孢或者孢子。 由于其对不良环境的耐受性远高于生长态细胞，常被用于 挑战性灭菌工艺，以确认被灭菌物品无菌的可靠性。 芽孢的特点： 80℃以下长期存活； 100℃以下有相当高的存活率； 100℃以上死亡过程符合一级动力学方程
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从容器、用具、管道和装置带入。 制备过程中的污染（操作时间长，装备不密封，人员操作 不当）。 （3）内毒素控制的方法： 来源控制，控制物料、器具存放过程中的条件，减少微生 物滋生。 通过清洗、灭菌降低微生物负荷，减少内毒素生成。 通过干热去除或者其他手段对已存在的内毒素进行破坏和 去除。
湿热灭菌工艺
一、蒸汽：在一定温度下，不同加热介质（灭菌蒸汽）的 热能有很大的差别。过热水、饱和蒸汽和蒸汽-空气混合物 含有不同的热能。 1、湿热灭菌采用的蒸汽包括工业蒸汽和纯蒸汽，二者使 用的场合不同。 工业蒸汽一般不与药液过滤器、灌装机部件类被灭菌品直 接接触，只用于转移能量的目的。它可用于脉动真空灭菌 器的夹套加热。一般较常见的情况是工业蒸汽用于小容量 注射剂（安瓿瓶）的最终灭菌，然而，应当意识到，少数 安瓿瓶可能存在密封性缺陷，微量的工业蒸汽有可能进入 这类有缺陷的安瓿瓶，且在捡漏整很难发现，会带来一定 的风险。 纯蒸汽：由于灌装部件、过滤器等直接与产品接触，灭菌 腔室内的蒸汽应采用纯蒸汽。
图：
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5、除菌过滤的法规要求： 《药品生产质量管理规范》2010 修订版： 附录 1：无菌药品 第十章 生产管理 第五十七条 应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗 、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应 建立规定贮存条件下的时限控制标准。 第五十八条 应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除 菌过滤）的间隔时间。应建立各产品规定贮存条件下的时 限控制标准。
无菌药品生产与质量控 制
2020/11/16
无菌药品生产与质量控制
目录
无菌保证与无菌生产 湿热灭菌工艺的管理 除菌过滤工艺 制药用水的管理 GMP检查中存在的问题
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无菌保证与无菌生产
一、自然界常见的微生物
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二、微生物分布特点 1、微生物无处不在。 2、气源性微生物革兰氏阳性菌较多：它们可形成芽孢， 难以杀灭。因此，需要洁净的环境。可以通过氧化（消毒 ）方法除去。 3、水源性的则革兰氏阴性菌多，不会形成孢子，但会形 成细菌内毒素，耐热性差。通过加热，让其凝固，从而除 掉。
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灭菌程序由计算机控制完成， 腔体内冷空气排除比较彻底 ； 具有灭菌周期短、 效率高等特点。 脉动真空式蒸汽灭菌器对物品包装、放置要求较宽，且真 空状态下物品不易氧化损坏的特点，常用于对空气难以去 除的多孔/坚硬装载进行灭菌，尤其适用于可以包藏或夹带 空气的装载物，比如软管、过滤器和灌装机部件。
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2、湿热灭菌器
常见湿热灭菌器包括脉动真空灭菌器（或称预真空灭菌器 ）、蒸汽-空气混合物灭菌器和过热水灭菌器等。
脉动真空灭菌器
脉动真空式蒸汽灭菌器是药品生产中所采用的最典型的高 压蒸汽灭菌器， 通常由灭菌腔体、密封门、控制系统、管 路系统等组成，并连接压缩空气、蒸汽/纯蒸汽、真空泵等 。 在灭菌阶段开始之前通过真空泵或其他系统将空气从腔 室移除，然后通入饱和蒸汽，反复进行真空、 通入蒸汽， 将空气彻底置换后进行灭菌。 灭菌器设有真空系统和空气 过滤系统。
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5、湿热灭菌过程需注意的事项 （1）、应当定期对灭菌柜腔室做检漏测试（灭菌过程 需抽真空）。 （2）、除以密封的产品外，被灭菌物体应当用合适的 材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有： a、有利于空气排放 b、蒸汽能够穿透 c、灭菌后能够防止二次污染
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二、湿热灭菌的验证 1、灭菌工艺验证包括： 1）灭菌设备的安装确认。 2）灭菌设备的运行确认。 3）灭菌工艺验证。 4）对设备温度仪表和验证用仪器进行校验。 5）空载热分布-找到灭菌过程中灭菌设备的最冷点。 6）不同装载形式、不同装量规格产品的热穿透试验，及 产品的F0值。
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右图给出湿热灭菌，以 121℃为标准灭菌时间， Z=10℃时灭菌率。 所以，121℃灭菌1min对 微生物的杀灭效果，相当 于110℃灭菌12.5min的 杀灭效果，100℃则需要 125min。
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6、标准灭菌时间：标准灭菌时间，即F0值是指在121℃下的 灭菌时间，他的意义在于将不同灭菌温度下的灭菌工艺， 按照灭菌效果等效的原则，换算为121℃下灭菌所需要的 时间。即： F0 =L*t F0 标准灭菌时间 L 特定灭菌温度下的灭菌率
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（1）、细菌内毒素和热原的概念：热原的污染是注射用 原料及制剂生产普遍存在的问题，污染可能来源于原料、 水、试剂、车间环境、设备等。含有热原的药品进入人体 后，会使人体发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等 不良反应。严重着出现昏迷、虚脱甚至生命危险。引起热 原反应的主要是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂多糖，也 称细菌内毒素。 （2）、污染热原的途径： 溶剂（注射用水）。 从原辅料中带入（胰岛素，葡萄糖等）。
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8、残存概率灭菌法与过度杀灭法： （1）、残存概率法，灭菌过程8≤F0≤12min，适用于热稳
定不好的产品，需要通过控制工艺过程的微生物污染和灭 菌工艺参数，而不能仅依赖于最终灭菌过程杀死污染微生 物，使无菌保证值不小于6. （2）、过度杀灭法：生物负荷及其D值均可能不同，将其杀 灭到106后，在使其存活概率下降6个对数单位，其F0值 ≥12min，适用于热稳定性很好的产品，即使不考虑产品 灭菌前的污染情况，也能够保证无菌保证水平≤10-6.
无菌药品生产、空气中的微生物为革兰氏阳性菌，他们有可能形 成芽孢使其耐热性增大；严重的是，一旦被尘埃包裹，耐 热性比单独存在状态上升一个数量级。 （2）、为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清 洁/已灭菌的容器具等置于局部单向流之下。无菌药品进 化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，是的有效 控制微粒的同时，也在很大程度上自然的消除了尘埃粒子 包藏芽孢，造成难以灭菌的风险。
品的工艺。
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（2）、最终灭菌工艺：将完成最终密封的产品进行灭菌 ，以杀灭产品种微生物的的工艺。由此生产的无菌制剂称 为最终灭菌。无菌药品。（SAL＜10-6） 3、灭菌的基本原理：使细胞内的蛋白质或核酸发生不可 逆的凝固或破坏，使微生物死亡。符合一级动力学方程, 即： lgN=lgN0-kt
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3、脉动真空灭菌柜灭菌原理
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4、湿热灭菌的特点： 蒸汽有利于蛋白质的变性和酶的失活，从而杀死细胞。 蒸汽热穿透性强。 灭菌效率高：温度相对较低，灭菌时间相对较短。 灭菌过程不产生任何化学物理污染：释放热量，凝结成水 。 灭菌过程控制参数少（时间、温度及压力），运行稳定， 方便管理。
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a、最大和最小装载条件下的热穿透试验，其目的是获取 不同未知的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，从 而了解不同位置的产品之间，以及与日常生产运行时灭菌 设备记录的温度和F0值之间的差异。 b、应至少进行最大和最小装载条件下的热穿透试验。有 多种装量规格的产品时，应至少分别进行最小和最大装量 规格产品的热穿透试验。 7）微生物挑战性试验。 a、通过微生物挑战性试验应能证明拟定的灭菌工艺参数 允许的最差灭菌条件下，通过该灭菌工艺能将符合的预定 的灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物 杀灭至存活概率不得超过百万分之一。 b、对于最终灭菌F0值小于12min的灭菌工艺（即残存概 率灭菌工艺），应进行微生物挑战性试验。