合并肾功能不全的心房颤动患者的抗凝治疗策略

合并肾功能不全的心房颤动患者的抗凝治疗策略

心房颤动（房颤）是临床最常见心律失常之一, 也是卒中的重要危险因素, 抗凝治疗是房颤患者卒中预防的重要策略。然而,合并慢性肾功能不全的房颤患者, 面临着更高的血栓栓塞风险, 同时抗凝治疗的出血风险也增高。如何平衡房颤并慢性肾病（CKD）患者抗凝治疗的风险和获益，成为临床医师面临的挑战。

1 房颤、CKD二者并存的危害

房颤与CKD有共同的危险因素，如老年、高血压、糖尿病等。二者常合并存在。CDK患者中，房颤的发生率约20%。非瓣膜病房颤患者中，约50%的患者存在不同程度的肾功能不全。肾功能不全增加血栓栓塞及出血风险。2014年一项纳入了5项研究的荟萃分析显示，肾功能不全显著增加非瓣膜性房颤患者的血栓栓塞风险近50%，CrCl每下降10ml/min，卒中或全身性栓塞风险增加11.5%。对于终末期肾功能不全的患者影响更加显著。2012年来自丹麦的一项大型队列研究，纳入共132,372例房颤患者，比较无肾病患者与肾功能不全患者的终点事件发生率，研究结果发现，房颤合并肾功能不全不仅增加了卒中的风险，出血和死亡的风险也显著增加。肾功能不全增加心脑血管的发病率和死亡率。

2 房颤并CKD患者脑卒中及出血风险评估

尽管有研究认为CKD可能是房颤卒中的独立预测因子, 但现有房颤管理指南及专家建议均未将CKD纳入卒中的评分系统。对房颤合并CKD 患者仍沿用CHA2DS2-VASc评分识别不需抗凝治疗的低危人群（CHA2DS2-VASc评分0分的男性及1分的女性）。目前发表的临床对照研究中，CHA2DS2-VASc评分主要用于房颤并轻中度肾功能不全患者的危险评估，对终末期肾脏病（ESRD）及透析患者的评估的数据有限。透析患者常并发其他多种危险因素，如尿毒症、慢性营养不良、广泛的动脉钙化和极高的死亡危险。因此，对透析患者需谨慎权衡利弊，参照药物批准的指南及说明书用药。CKD患者通常也属于出血高危人群，血栓评分与出血评分中有着多个共同的危险因素。各房颤指南均推荐HAS-BLED （高血压、肝肾功能异常、脑卒中、出血、INR不稳定、年龄≥65岁、药物或嗜酒等）评分预测出血风险，也提出HAS-BLED评分≥3分提示出血风险增高并不是抗凝治疗的禁忌证。合理控制评分中可逆的危险因素可以降低出血风险，但是如何有效控制CKD患者的多种出血危险因素及平衡脑卒中与出血风险仍是临床工作中的难题之一。

3 房颤合并CKD患者的抗凝治疗

3.1维生素K拮抗剂

华法林是临床应用最广的维生素K拮抗剂。合理的华法林抗凝治疗可使房颤患者的血栓栓塞风险降低约60%。但华法林有效治疗窗狭小，个体差异性大，药效受不同药物、食物甚至遗传学影响。对于合并CKD的房颤患者，华法林抗凝治疗能否获益证据有限，尤其是ESRD、肾移植及透析患者。2014年一项纳入了4项研究的荟萃分析显示，在非终末期肾功能不全伴房颤患者中，华法林可显著降低卒中或全身性栓塞风险(HR

0.39)。对SPAF（(Stroke Prevention in Atrial Fibrillation)）Ⅲ试验亚组（伴有3期CKD的805/1936名参与者）分析显示：华法林（INR2-3）疗效与无CKD相似。目前尚无其他的随机临床试验比较华法林对AF是否合并CKD中应用的疗效。来自瑞典的大型数据库也指出应用华法林治疗的CKD合并房颤的患者卒中风险明显降低（调整的HR 0.76; 95% CI 0.72–0.80），出血轻度增高，尤其是在治疗起始时。包括13个临床观察的荟萃分析显示华法林降低房颤并CKD缺血事件风险降低30%，死亡风险降低35%。因此，ESC2016年的房颤管理指南中指出，华法林可以安全应用于房颤合并中度或中到重度肾功能不全［酐清除率（CrCl）≥15mL /min］患者的抗凝治疗。对ESRD及透析肾移植等应用效果存在争议。终末期肾病患者应用华法林可能有害，需权衡利弊后谨慎应用。为获得良好的疗效，口服华法林期间达到目标INR的百分比（TTR）需≥65–70%。

3.2 非维生素K拮抗剂类口服抗凝药

口服的非维生素K拮抗剂抗凝药（NOACs）主要是Xa因子抑制剂（利

伐沙班、阿哌沙班、与依度沙班）和IIa因子抑制剂（达比加群）。荟萃分析显示：在非瓣膜性心房颤动合并轻、中度CKD患者中，NOACs同样是安全有效的，其预防卒中、系统性栓塞的效果不亚于华法林，且颅内出血风险更低。众多权威指南优先推荐用于房颤合并CKD患者的抗凝。现有的NOACs 均不同程度经肾脏代谢，由于随肾小球滤过率下降，易导致药物蓄积，出血风险增加。对合并肾功能不全的房颤患者应用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率（CrCl），根据肾功能调整OACs 剂量，并定期监测肾功能。因目前已公布的达比加群酯、利伐沙班、依度沙班的随机临床研究均未纳入CrCl＜30 mL /min 的人群，阿哌沙班的研究未纳入CrCl＜25 mL/min 的人群，而对于CrCl 15～30 mL /min 的患者应用NOACs 的剂量推荐是基于药代动力学依据，缺乏直接临床研究的证据，且各大指南或专家共识推荐不一。目前指南或专家建议均不推荐NOACs 用于ESRD( CrCl＜15 mL /min) 或透析患者的抗凝药物治疗。如需抗凝治疗仍应选择华法林。2016年ESC 指南推荐利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班可用于CrCl 15～30 mL /min 的患者，其用药剂量推荐同CrCl 30～50 mL /min 的人群; 对于CrCl≤30mL /min 不推荐应用达比加群酯。接受OACs用药的肾功能不全患者应定期评估肾功能，CrCI<60mL/min，复查间隔x个月= CrCI/10，以便调整剂量并完善风险评估。

4 房颤合并CKD患者抗凝策略选择

对房颤并CKD患者首先评估血栓栓塞及出血风险。用

Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率。对房颤并轻中度CKD患者如CHA2DS2-VASc评分≥2分（女）或≥1分（男）性，应用华法林或NOACs 均可获益。2016年ESC指南建议优先使用NOACs。合严重CKD（CrCl ＜15 mL /min）或ESRD透析患者，需有经验的肾内科和心内科医生联合仔细评估风险和获益，决定是否应用华法林。2014 AHA指南建议应用华法林（IIa, B) ，维持INR2-3。2016 ESC 指南建议房颤并CKD（CrCl ≥15 ml/min）优先应用NOACs，对透析患者无特殊建议。对ESRD及透析栓塞风险高危患者的二级预防，如无绝对禁忌可考虑应用华法林。如不耐受华法林（频繁调整剂量TTR仍不达标或应用华法林二级预防中再次发生血栓栓塞事件），应慎用阿哌沙班或利伐沙班。

综上，对房颤并CKD 患者的抗凝治疗，应该结合CKD分期，综合评估血栓栓塞及出血风险，根据抗凝药物的药理特征及有效性和安全性，选择合适的个体化方案。同时，加强肾功能监测，及时进行药物剂量的调整。