结直肠癌综述

结直肠癌综述

2014-06-27 17:50来源：丁香园作者：张波

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本文就是一篇关于结直肠癌得研究进展，于2014 年4 月26 日由Hermann Brenner发表于《柳叶刀》杂志。

结直肠癌就是当今最常见得疾病之一，每年全球有约120 万名患者被确诊为结直肠癌，而有超过60 万名患者直接或间接死于结直肠癌。其在各地区得发病率有显著差异，这与所谓西方式生活有密切联系。男性结直肠癌得发病率高于女性。此外，结直肠癌得发病率会随着年龄得增大而增加，比如发达国家得结直肠癌发病中位年龄为70 岁。

虽然遗传因素就是结直肠癌得得危险因素，但大部分结直肠癌都就是散发得，并在几年内以腺瘤- 肿瘤得形式发生。

当前结直肠癌最主要得治疗手段就是外科手术、新辅助放射治疗（患者就是直肠癌）以及辅助化疗（患者为III、IV 期或高风险得II 期结肠癌）。

在生存期方面，I 期患者得5 年生存率可达90% 以上，而IV 期患者只有略大于10% 得生存率。内镜或血液筛查已被证实能有效降低结直肠癌发病率与死亡率，但大部分国家仍未开始实施有组织得筛查。

1、流行病学分析

1、1 发病率与死亡率

结直肠癌就是人类主要恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率分别位于第三位与第四位。每年有120 万新确诊得病例，并且有超过60 万名患者死于结直肠癌。结直肠癌发病率在50 岁以下年龄段较低，但会随着年龄得增大而增加。发达国家得结直肠癌发病中位年龄为70 岁。

该病在欧洲、北美与大洋洲较为多发，而在南亚、中亚及非洲则比较少见。如图1 所示，在2008 年，按每百万人标准人口计算得年龄标准化发病率从4、3（中非，男性）到45、7（澳大利亚与新西兰，男性）与3、3（中非，女性）到33（澳大利亚与新西兰，女性）。

图1、2008 年预计男性结直肠癌年龄标准化发病率

原来得一些低风险国家，如西班牙、东欧及东亚得几个国家，被发现其国内飞速增长得发病率与所谓得西方式生活有密切联系。而包括美国得一些发达国家则随着结直肠镜筛查及结直肠息肉切除术得广泛使用，其结直肠癌发病率正呈现稳中有降得态势。

2008 年，按每百万人标准人口计算得年龄标准化死亡率从3、5（中非，男性）到20、1（中欧与东欧，男性）与2、7（中非，女性）到12、2（中欧与东欧，女性）。

自从二十世纪80 年代以来，由于早期得发现与治疗，一些发达国家得结直肠癌死亡率正在不断下降。但在医疗条件不好得地区，如中美、南美与中国得农村地区，结直肠癌得死亡率仍在不断上升中（如图2）。

图2、1955-2010 年间部分国家得男性结直肠癌年龄标准化死亡率变化趋势

1、2 预后

在过去得几十年中，很多国家得结直肠癌生存率都有所提高。尤其就是在一些高收入国家，如在美国、澳大利亚、加拿大及一些欧洲国家得结直肠癌5 年生存率已经达到了65% 以上。但相对得，在一些低收入国家这个值还不到50%。

结直肠癌得预计生存期会随着发病年龄得增大而减少。而对于年轻人，女性得生存率高于男性。

结直肠癌得疾病分期就是最重要得预后因素。比如，2001 年到2007 年间，美国不同分期得结直肠癌患者得5 年生存率分别为90、1%（I 期），69、2%（II 期与III 期）与11、7%（IV 期）。

危险因素与预防

1、3 风险因素及预防

与肺癌不同，大部分得结直肠癌不只有一个风险因素。除了年龄与性别，还有很多得危险因素值得注意，如结直肠癌家族史、炎性肠病、吸烟、过量饮酒、食用大量得红色得加工肉类（主要就是指加工得四条腿得动物肉）、肥胖以及糖尿病等（具体见表1）。而这些风险

因素中又以结直肠癌家族史与炎性肠病与结直肠癌得关系最为密切。虽然其她得风险因素在理论上可以避免，但现实生活中她们却更常见，并在结直肠癌发病史中扮演了极为重要得角色。

表1、结直肠癌得危险因素回顾

新得证据表明，感染幽门螺杆菌、梭杆菌属细菌及其她得一些潜在传染病原体可能与结直肠癌得发病有关。

结直肠癌得预防方法包括体育锻炼，使用激素替代疗法，服用阿司匹林以及使用内镜切除癌前病变（腺瘤）。另外，一些研究表明，饮食中加入丰富得水果、蔬菜、五谷杂粮与鱼对结直肠癌有预防作用。对于高血脂人群，她汀类药物得使用也有利于降低结直肠癌得发病概率。最后，一些流行病学研究显示人体内维生素D 得含量与结直肠癌发病呈负相关。但其机理尚待进一步研究。

结直肠癌得发病还与遗传密切相关。根据一项大型得双生子研究结果，34、35% 得结直肠癌风险可归因于遗传因素。这个遗传因素除了传统意义上得结直肠癌家族史以外，还包括家

族性腺瘤性息肉病与遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch 综合征）。全基因组关联研究却发现越来越多得单核苷酸多态性（SNPs）与结直肠癌得关联并不大。荟萃分析表明，与结直肠癌相关得SNPs 只占结直肠癌风险得很小比例，而且她们在与已知得环境风险因素相互作用时并不占主导地位。

2、病理分期

结直肠癌就是根据局部浸润深度（T 分期）、淋巴转移情况（N 分期）与就是否有远端转移（M 分期）来进行分期。并根据分期情况来决定治疗。虽然根据UICC 得TNM 分期可以从整体上指导规范化治疗并评估预后，但具体到个人，这两者都无法达到（在NCCN 治疗指南与个体化治疗齐头并进得背景下，这句话很值得玩味。）。尤其就是UICC 分期为II 期与III 期得患者。

事实上，有相当多得患者并没有从化疗中获益。因此，提高肿瘤得信息标记可以帮助那些有高复发风险得患者从辅助治疗中收益。

3、分子发病机制

结直肠癌得分子发病机制就是基因突变。最近二十年间得多项研究表明基因突变与结直肠癌得预后与治疗方案关系密切，也因于此，很多靶向治疗药应运而生。

3、1 腺瘤- 癌序列

不典型增生性腺瘤就是最常见得结直肠癌癌前病变，但它发展成结直肠癌往往需要10 年以上。70% 以上得腺瘤形成都伴有APC 基因突变，这似乎预示着APC 基因突变与结直肠癌得癌前病变关系密切。此外，腺瘤- 癌得进展通常还伴随着KRAS 基因得激活以及P53 抑癌基因得表达抑制。这些特性得基因突变往往伴随着染色体数目与结构得变化。（如APC 基因突变源于5 号染色体上得5q21 遗传缺失，p53 基因表达受到抑制则被认为就是17 号染色体17p13、1 得遗传缺失。）

然而，散发性结直肠癌中15% 以上就是通过完全不同得分子发病机制发生得。比如说锯齿状病变，这就是这种典型得癌前病变往往表现为CpG 位点得甲基化与BRAF 基因得突变。这些病变很不起眼，因此在结肠镜筛查时往往难以识别。

大部分老年人，特别就是老年女性广基锯齿腺瘤所引起得结直肠癌均表现为高度得微卫星不稳定性（high-level microsatellite instability，MSI-H）。

3、2 遗传方式

大约3%-5% 得结直肠癌来自遗传。遗传性结直肠癌就是一种非常值得进一步研究分子机制得肿瘤。从遗传角度上瞧，肿瘤主要就是由重要得抑癌基因与DNA 修复基因表达失活以及野生型等位基因得突变所引起。

遗传性结直肠癌得最常见形式有两种，分别为遗传性非息肉病性结肠癌（林奇综合征，估计等位基因频率1:350 至1:1700）与家族性腺瘤性结肠息肉病（估计等位基因频率1:10000）。这两种结直肠癌都就是常染色体遗传疾病。

3、3 错配修复缺陷与MSI-H

错配修复基因缺陷型结直肠癌得特点就是累积许多通过染色体微卫星分布得基因缺失与插入错误。MSI-H 肿瘤呈现以下特点：定位在近端结肠；患者年龄小于50 岁（遗传型）或老年人（散发型）；同步发生其她肿瘤；局部病灶较大，且很少发生器官转移。

MSI-H 得组织病理学特点为较差或混合性分化（高分化）与肿瘤浸润淋巴细胞得密集浸润。90% 得MSI-H 型肿瘤至少有一种DNA 错配修复蛋白得失表达。

虽然DNA 错配修复基因得失活瞧起来更像就是加速而非启动结直肠癌，但在肿瘤发展中DNA 错配修复启动得确切时间仍未可知。

4、与预后与治疗有关得分子标志物

4、1 微卫星不稳定