泛素-蛋白酶体通路和癌症关系的研究进展
泛素蛋白酶体途径与癌症
前的第二个间期，为细胞分裂作准备。 M 期：细胞分裂期。 G0期：离开细胞周期不再进行分裂的 时期，也就是休息的时期。
USTB
蛋白酶体对细胞周期的调控
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P27KIP1具有负反馈调节CDK2／Cyclin E和CDK2／Cyclin A 复合体的作用，阻止细胞周期从G期进入S期，从而起到抑 制细胞生长的作用。 P27KIP1的表达受E3家族SCF和后期促进复合物（APC/C）两 种蛋白酶的调控。 在一些肿瘤中，SCF的Skp2亚基活性增加，从而使p27KIP1 发生过度泛素化，而被蛋白酶体降解。 由于p27KIP1的泛素化降解，下调了细胞内的p27水平，使 细胞增殖异常加快，这可能是导致细胞癌变的重要原因。
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三、蛋白酶体作为抗肿瘤药物靶标
2、作为抗肿瘤药物的蛋白酶体抑制剂 2.1 硼替佐米（bortezomib,PS-341）是首个被美国FDA批准 用于临床的蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发性、难治性 多发性骨髓瘤。 作用位点：特异性抑制蛋白酶体的类糜蛋白酶活性（β5 亚基）。
USTB
硼替佐米临床实验结果
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26S 蛋白酶体
26S 蛋白酶体是降解泛素化底物的一个ATP 依赖型蛋白水解复合体， 由20S 核心蛋白酶（core protease，CP）和19S 调节颗粒 （regulatory particle，RP）构成。CP 是由4 个七聚体蛋白组成的 环层叠在一起形成的一个空心圆柱体样结构（α1-7β1-7β1-7α17），是26S 蛋白酶体的水解核心。活性位点位于20S 圆柱体空心结 构中心的2 个β 环上。2 个α亚基的氨基末端封住蛋白水解腔隙的 入口，对蛋白酶体CP 的活性具有自身抑制作用，这样只有进入蛋白 酶体圆柱体内部的蛋白才能够被水解。RP 由基底（Base）和盖子 （ Lid）两个亚单位组成，分别与CP 两端的α 环相结合。基底亚单 位是由6 个相关的AAA-ATPases RPT1-6（regulatory particle triple-Aprotein）和3 个non-ATPase RPN（ regulatory particlenon-ATPase）1、2 和10 组成的环状结构，能够活化20S 核 心颗粒。盖子亚单位含有其余的non-ATPase（RPN 3、5-9、11 和 12），是泛素依赖性蛋白降解所必须的。
《E3泛素连接酶UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探》范文
《E3泛素连接酶UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探》篇一一、引言卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高。
近年来，随着分子生物学和细胞生物学的发展，越来越多的研究开始关注E3泛素连接酶在卵巢癌发生发展中的作用。
其中，UBR5作为一种重要的E3泛素连接酶，在多种肿瘤细胞中发挥着重要的调控作用。
本文旨在初步探讨UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能，为卵巢癌的治疗提供新的思路和方向。
二、UBR5简介UBR5，全称为Ubiquitin Protein Ligase 5，是一种E3泛素连接酶，参与蛋白质的泛素化过程。
泛素化是一种重要的蛋白质降解机制，通过将泛素分子添加到目标蛋白质上，进而影响其稳定性和功能。
UBR5在多种生物过程中发挥着重要作用，包括细胞周期调控、信号转导、细胞凋亡等。
三、UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探1. 实验材料与方法本部分采用卵巢癌细胞ES-2作为研究对象，通过构建UBR5的过表达和敲除模型，研究UBR5在ES-2细胞中的功能。
实验中采用了细胞培养、RNA干扰技术、蛋白质印迹法（Western Blot）、免疫荧光等技术手段。
2. UBR5对ES-2细胞生长的影响实验结果显示，过表达UBR5的ES-2细胞与对照组相比，其生长速度明显加快，而敲除UBR5的ES-2细胞则表现出生长抑制的现象。
这表明UBR5在ES-2细胞的生长过程中发挥着重要的促进作用。
3. UBR5对ES-2细胞凋亡的影响通过免疫荧光和Western Blot等实验手段，我们发现过表达UBR5的ES-2细胞中凋亡相关蛋白的表达水平明显降低，而敲除UBR5的ES-2细胞则表现出相反的趋势。
这表明UBR5可能通过调控凋亡相关蛋白的表达来影响ES-2细胞的凋亡过程。
4. UBR5与ES-2细胞信号转导的关系我们还发现，在ES-2细胞中，UBR5的表达与某些信号通路的关键分子的活性密切相关。
通过激活或抑制这些信号通路，可以影响UBR5的表达和功能。
细胞内蛋白质降解与疾病发生的关联
细胞内蛋白质降解与疾病发生的关联细胞内蛋白质降解是一个十分重要的细胞过程，它在维持细胞的正常功能与代谢平衡中发挥着至关重要的作用。
当蛋白质降解受到异常调控或发生突变时，可能导致多种疾病的发生和发展。
本文将探讨细胞内蛋白质降解与疾病之间的关联，并分析其潜在的机制。
一、蛋白质降解的基本过程细胞内蛋白质降解主要通过两种途径实现：泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）和自噬途径（autophagy）。
1.1 泛素-蛋白酶体途径（UPP）UPP是指细胞内蛋白质被泛素化后由蛋白酶体降解的过程。
在这个过程中，蛋白质被标记上泛素，并通过泛素连接酶与蛋白酶体结合，使被标记的蛋白质被降解成短肽或个别氨基酸。
泛素-蛋白酶体途径是细胞内降解蛋白质的主要途径，参与调控细胞周期、信号传导、转录以及蛋白质质量控制等重要生理过程。
1.2 自噬途径（autophagy）自噬途径是指细胞通过溶酶体将自身细胞器或细胞内部分结构进行噬菌体降解的过程。
这个过程可以通过涉及自噬体的形成、溶酶体的融合以及内部液泡的降解而实现。
自噬途径主要负责清除细胞内的损伤蛋白质、衰老细胞器和过剩的蛋白质等垃圾物质。
二、细胞内蛋白质降解与疾病的关联2.1 神经退行性疾病神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等与细胞内蛋白质降解失调密切相关。
这些疾病通常伴随着异常蛋白质的聚集和积累，导致细胞功能受损甚至死亡。
例如，阿尔茨海默病患者脑内被发现大量的淀粉样斑块（amyloid plaques），这些斑块由β淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）和淀粉样前体分割酶（BACE1）产物组成。
这些蛋白质的异常积聚被认为与神经功能失调和炎症反应有关。
2.2 肿瘤肿瘤发生与细胞内蛋白质降解紧密相关，特别是泛素-蛋白酶体途径的异常调控。
癌细胞往往存在蛋白质过度降解或降解不完全的现象，导致肿瘤细胞的稳定性和功能紊乱。
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一种高发病，对人类健康造成了很大的威胁。
为了治疗肿瘤，科学家们不断探索各种新的治疗方法。
近年来，蛋白质降解途径成为一种新兴的肿瘤治疗方法，其应用前景备受关注。
蛋白质降解途径是维持细胞稳态的重要过程，其中包括泛素-蛋白酶体途径和自噬途径两种。
这两种途径对于肿瘤细胞的存活及其生长有着至关重要的作用。
在肿瘤细胞中，这两种途径的异常表达通常会导致肿瘤的发生和进展。
泛素-蛋白酶体途径通常用于针对蛋白质的选择性降解。
这种途径的主要作用是将细胞内无用、老化或异常的蛋白质标记为“废物”，然后通过泛素-蛋白酶体途径进行降解。
在肿瘤治疗中，针对肿瘤细胞中的相关蛋白质通过泛素-蛋白酶体途径进行降解，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
在现实的肿瘤治疗中，已有多种药物被证实可以通过泛素-蛋白酶体途径降解蛋白质来抑制肿瘤细胞。
比如，一种名为bortezomib的化学药物可以通过干扰泛素-蛋白酶体途径来杀死白血病和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤细胞。
另一种蛋白质降解途径则是自噬途径。
自噬是一种细胞内的降解途径，可以通过消耗自身的细胞器和蛋白质等来维持细胞的稳态。
类似于泛素-蛋白酶体途径，自噬途径也可以针对肿瘤细胞中的相关蛋白质进行降解。
因此，自噬途径也被广泛应用于肿瘤治疗中。
目前，已有一些自噬途径相关的药物应用于肿瘤治疗中。
例如，一种名为hydroxychloroquine的药物可以干扰自噬途径来促进肿瘤细胞的凋亡。
此外，一些针对autophagy基因的RNA的干扰药物也已经被应用于肝癌等肿瘤的治疗中。
从上述的例子可以看出，降解蛋白质途径已经成为新兴的肿瘤治疗方法，在科学研究中取得了一定的成果。
而将其应用于临床治疗中，需要更多地开展基础研究和临床试验，以实现对更多类型的肿瘤的治疗。
需要指出的是，在应用降解蛋白质途径进行肿瘤治疗时，还需要考虑其对正常细胞的影响以及可能出现的副作用。
因此，在进行治疗时需要把握剂量和治疗时间，同时要结合患者的具体情况，制定最适宜的治疗方案。
蛋白酶体在细胞代谢和疾病发生中的作用研究
蛋白酶体在细胞代谢和疾病发生中的作用研究蛋白酶体是一种存在于细胞中的细胞器，它不仅参与细胞的代谢过程，还与许多疾病的发生和发展密切相关。
蛋白酶体的研究，不仅有助于深入了解细胞的生理和生化过程，还为疾病的预防和治疗提供了新的思路和可能性。
蛋白酶体的结构和功能蛋白酶体是一种细胞质中的小颗粒，由蛋白酶和其他蛋白质组成，直径约为20-30纳米。
它们定位于细胞的各种亚细胞结构内，如核、内质网和线粒体等。
蛋白酶体具有多种功能，包括清除磷酸化的，已被标记的蛋白质，以及老化的、受到损伤的蛋白质。
它们还能促进抗原呈递及CD8+被反转录病毒RNA的分解。
蛋白酶体中含有一系列的蛋白酶，这些酶主要作用于已被泛素酰化的蛋白分子。
泛素酰化是一个普遍的生物标记途径，使细胞能够将不需要的蛋白质分解掉。
在这个过程中，泛素酰化酶会在蛋白质表面加上一个小的泛素标记，然后蛋白质就会被蛋白酶体中的蛋白酶识别，进而将其分解掉。
蛋白酶体对疾病的影响蛋白酶体在细胞的稳态中起到了重要的作用，任何对这一机制的影响都将导致细胞稳态的失衡。
因此，蛋白酶体异常的运作与许多疾病的发生有着密切的联系，如炎症、神经退行性疾病、肿瘤、感染等等。
因其泛素酰化作用和降解作用，蛋白酶体在肿瘤的发生和生长中也起着重要的作用。
许多研究表明，在许多癌症细胞中，蛋白酶体的活性都高于正常细胞。
这可能是由于癌细胞需要降解大量的蛋白质，以维持其快速分裂和生长。
除了肿瘤，神经系统的退行性疾病也与蛋白酶体的异常有着密切的联系。
例如，阿尔茨海默病和帕金森病的神经细胞中通常包含异常的蛋白质残留物，它们被泛素酰化后降解不完全，而在蛋白酶体处积累。
这会导致神经细胞的功能障碍和死亡。
此外，蛋白酶体在感染和免疫应答中也起到了关键的作用。
例如，细胞中的病毒感染能够激活蛋白酶体，帮助清除受感染的细胞和病毒。
蛋白酶体也会参与免疫反应的调节，并且其功能的缺陷可能导致自身免疫性疾病的发生。
蛋白酶体的研究进展目前，蛋白酶体的研究已经取得了许多进展。
蛋白酶抑制剂类抗癌药物的研究进展
蛋白酶抑制剂类抗癌药物的研究进展杜登学;王姗姗;宫风华;周磊;张志鹏【摘要】肿瘤细胞对蛋白质水平的要求异于正常细胞，蛋白酶抑制剂类药物对肿瘤细胞生长有明显抑制作用，并且对免疫类与炎症类疾病颇具疗效。
对各种蛋白酶抑制剂类新药进行了评述，重点介绍了硼替佐米的结构、性质和合成。
%The requirements of proteins between normal and tumor cells are different. Researches suggest that protease inhibitor drugs can inhibit the growth of tumor cells significantly, and have good effect on the immune and inflammatory diseases as well. This article gives an introduction about the protease inhibitor drugs, with special attention to one new kind of medicine-bortezomib.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2011(028)006【总页数】5页(P7-11)【关键词】蛋白酶体；蛋白质；抑制剂；肿瘤；抗癌；硼替佐米【作者】杜登学;王姗姗;宫风华;周磊;张志鹏【作者单位】山东轻工业学院化学工程学院，山东济南 250353;山东轻工业学院化学工程学院，山东济南 250353;上海启达化工科技有限公司，上海 201512;山东轻工业学院化学工程学院，山东济南 250353;山东轻工业学院化学工程学院，山东济南 250353【正文语种】中文【中图分类】TQ463;R914.5癌症的发病率近年来迅速增长，严重威胁着人类的生命健康，对癌症的治疗早已提上日程。
泛素特异性蛋白酶7（USP7）在非小细胞肺癌中的研究进展
泛素特异性蛋白酶7（USP7）在非小细胞肺癌中的研究进展发布时间：2021-11-17T03:43:04.112Z 来源：《健康世界》2021年19期作者：李芝瑜1，何敏诗2，鲁蓝艺2，吴金晓2，郑锦花2[导读] 泛素特异性蛋白酶7 (ubiquitin-specific protease，USP7) 是一种去泛素化酶，可调节众多蛋白的活性，包括肿瘤抑制因子，DNA修复蛋白，免疫应答，病毒蛋白和表观遗传调节剂李芝瑜1，何敏诗2，鲁蓝艺2，吴金晓2，郑锦花2桂林医学院，桂林市 541199；2.桂林医学院附属医院，桂林市 541001摘要：泛素特异性蛋白酶7 (ubiquitin-specific protease，USP7) 是一种去泛素化酶，可调节众多蛋白的活性，包括肿瘤抑制因子，DNA 修复蛋白，免疫应答，病毒蛋白和表观遗传调节剂。
USP7通过去泛素化作用，调控蛋白质的表达，参与肿瘤的多种信号通路的调节，促进肿瘤的发生和发展，是当前癌症治疗研究中人们广泛关注的几种去泛素化酶之一。
本篇综述，总结了对 USP7 研究的进展，重点关注其在非小细胞肺癌中的作用。
关键词：USP7；非小细胞肺癌Research progress of ubiquitin-specific protease 7 (USP7) in non-small cell lung cancerZhiYu Li1，MinShi He2，LanYi Lu2，JinXiao Wu2，JinHua Zheng2（1.Guangxi Key Laboratory of Tumor Immunity and Microenvironment Regulation, Guilin Medical College, 541000, China; 2. Affiliated Hospital of Guilin Medical College, 541000, China）Abstract: Ubiquitin-specific protease 7 (USP7) is a deubiquitinating enzyme that can regulate the activity of many proteins, including tumor suppressor factors, DNA repair proteins, immune responses, viral proteins, and epigenetics Modifier. USP7 regulates protein expression through deubiquitination, participates in the regulation of multiple signal pathways in tumors, and promotes the occurrence and development of tumors. It is one of several deubiquitinating enzymes that have been widely concerned in current cancer treatment research. This review summarizes the research progress of USP7, focusing on its role in non-small cell lung cancer.Keywords: USP7; non-small cell lung cancer现如今肺癌已经成为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，5年生存率＜16%[1]，已成为影响生存率的第一大致死原因，尽管广大医务工作者为应对这种恶性疾病付出了数十年的努力，但肺癌的预后仍然不乐观，尤其是晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。
泛素-蛋白酶体系统（UPS）是什么
泛素-蛋⽩酶体系统（UPS）是什么
泛素-蛋⽩酶体系统（UPS）是什么？
泛素－蛋⽩酶体系统（ubiquitin-proteasomesystem,UPS）是细胞内蛋⽩质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋⽩质的降解。
该系统包括泛素、泛素活化酶E1，泛素结合酶E2，泛素-蛋⽩连接酶E3，26S蛋⽩酶体和泛素解离酶DUBs。
1970年代末和1980年代初，泛素-蛋⽩酶体系统在以⾊列技术⼯程学院（Technion–IsraelInstituteofTechnology）阿夫拉姆·赫什科的实验室中发现，由于他在发现泛素-蛋⽩酶体系统上的贡献，阿夫拉姆·赫什科获得了2004年度的诺贝尔化学奖。
泛素－蛋⽩酶体系统（ubiquitin-proteasomesystem,UPS）是细胞内⼀系列⽣命进程的重要调节⽅式,与疾病的发⽣发展关系密切。
研究证实泛素-蛋⽩酶体系统在⼼⾎管疾病中具有重要的病理⽣理学意义，可调节动脉粥样硬化、缺⾎后再灌注损伤、家族性⼼肌病、⼼肌肥厚和⼼脏衰竭等重要疾病的发⽣和发展。
另外，最新的研究表明，UPS的重要作⽤还在于其被充分利⽤后，可以代谢诸如毒素、脂肪、癌细胞在内的⼈体垃圾，另外代谢产⽣的能量可刺激细胞进⾏⾃我复制以完成⼈体的⾃我代谢修复功能。
部分泛素特异性蛋白酶生物学功能的研究进展
部分泛素特异性蛋白酶生物学功能的研究进展作者：杨静张丽璇张晨钰安康来源：《中国医学创新》2024年第01期【摘要】泛素特异性蛋白酶（ubiquitin-specific proteases，USPs）家族是去泛素化酶家族中成员最多的一种，主要存在于骨骼肌、心脏、肝脏、脑、胰腺等组织中，且在不同物种间有表达差异性。
目前的研究表明，虽然USPs特异性选择水解的泛素链的机制还不清楚，但USPs在机体生命过程中有极大作用，USPs在调控肿瘤发生及转移、免疫调节、炎症反应、能量代谢、病毒感染等方面具有重要临床意义。
本文综述了近年来部分USPs生物学功能的研究进展，期望能够对相关疾病的诊断及治疗提供新的思路。
【关键词】泛素特异性蛋白酶肿瘤治疗靶点[Abstract] The family of ubiquitin-specific proteases （USPs） is the most abundant member of the deubiquitinating enzyme family， different and is mainly present in skeletal muscle， heart，liver， brain， pancreas and other tissues， with differential expression among different species. Current studies have shown that the USPs has a great role in organismal life processes， although the mechanism by which the USPs specifically selects ubiquitin chains for hydrolysis is not clear. USPs have important clinical significances in the regulation of tumorigenesis and metastasis， immune regulation， inflammatory response， energy metabolism and viral infection. In this paper， we review reserch progress on biological functions of partial USPs in recent years， expecting to provide new ideas for the diagnosis and treatment of related diseases.[Key words] Ubiquitin-specific proteases Tumors Therapeutic target泛素特异性蛋白酶（USPs）家族是最大的一类去泛素化酶，包含56个成员，该家族中的部分成员已被证实与肿瘤的发生与发展具有重要关系[1]。
蛋白质泛素化、去泛素化与肿瘤发生的关系
蛋白质泛素化、去泛素化与肿瘤发生的关系【关键词】泛素化泛素-蛋白酶体途径去泛素化去泛素化酶肿瘤泛素蛋白水解酶体途径（Ubiquitin proteasome pathway, UPP）是细胞质和核内蛋白ATP 依托性的非溶酶体降解途径，高效并高度选择性地进行细胞内蛋白转换，还参与某些重要蛋白质的编译后修饰和改造。
因此，对维持细胞正常生理功能具有十分重要的意义。
但随着对UPP研究的深切，发觉蛋白泛素化调剂是一个可逆的进程。
细胞内同时还存在一些特异的去泛素化蛋白酶进行负向调剂［1］。
1 泛素及其功能泛素是由76个氨基酸组成的球形热稳固蛋白，其结构在真核细胞中高度保守，在不同生物体间组成泛素的氨基酸序列不同很小。
泛素是通过一系列泛素启动酶的作用而与靶蛋白连接的。
泛素-蛋白酶体系统的组成（1）泛素：分子量约，普遍存在于真核细胞。
泛素链与蛋白底物的结合形成被蛋白酶体降解的识别信号。
（2）泛素活化酶E1：通过半胱氨酸残基与泛素C端活化的甘氨酸残基形成硫酯键。
（3）泛素转移酶E2：以泛素结合酶方式起作用，活性部位为半胱氨酸。
（4）泛素连接酶E3：识别被降解的蛋白并将泛素连接到底物上。
（5）26S蛋白酶体（）：蛋白酶体定位于胞核和胞质内。
26S蛋白酶体是由2个环状的19S亚单位和1个20S微粒体状的亚单位组成［2］。
蛋白酶体被以为是细胞内的再生与回收中心，泛素化的靶蛋白在此被分解为短肽和氨基酸，而泛素被回收再利用。
泛素-蛋白酶体降解途径第一时期为泛素与蛋白底物的彼此作用：（1）高能硫酯键E1泛素复合物的形成。
在ATP参与下，游离的泛素被E1激活，即E1的半胱氨酸残基与泛素的C结尾甘氨酸残基形成高能硫酯键。
（2）活化泛素（E1泛素复合物）转移到E2上，释放出E1，形成高能键E2泛素复合物。
（3）底物（被磷酸化、氧化、错误折叠或与辅助蛋白结合的蛋白质）被E3识别并与之结合。
（4）E2泛素复合物上的泛素转移到E3上，形成高能键复合物。
泛素-蛋白酶体通路与药物研发
泛素-蛋白酶体通路与药物研发泛素-蛋白酶体通路是细胞内一种具有特异性、耗能、高效的蛋白质降解过程，是基因和蛋白质功能的主要调节者和终结者。
泛素-蛋白酶体通路的基础性研究成果阐释了生命活动的基本规律, 其相关的病理学研究为新药研究开发提供了潜在的重要的药物靶标。
本文旨在从泛素-蛋白酶体通路基本概念、该通路异常与疾病发生、药物研发3个方面进行阐述。
1 泛素-蛋白酶体通路泛素-蛋白酶体通路掌控着机体生长、发育、生殖、衰老等重大生命过程，调控细胞周期、细胞分化、凋亡、DNA复制和修复、转录以及蛋白质质量监控等细胞活动，并参与病原体的入侵、致病和免疫应答等过程。
该通路由底物蛋白质泛素化和底物通过蛋白酶体降解2个过程组成。
泛素是一条由76个氨基酸组成的高度保守的多肽链。
泛素通常以2种形式存在，其一是游离形式，另一种形式是与受体蛋白共价结合。
泛素通过其C端与受体蛋白赖氨酸侧链的ε-氨基或受体蛋白N端的α-氨基共价结合的过程称为泛素化。
泛素化是一个主要由泛素激活酶E1(ubiquitin-activating enzyme)，泛素聚合酶(亦称泛素载体蛋白)(ubiquitin-carrier protein) E2和泛素连接酶E3(ubiquitin-protein ligase)等介导的多酶级联反应。
泛素激活酶E1在进化中很保守，是一种ATP依赖的酶，通过与泛素的C端形成高能硫酯键而激活泛素。
与E1不同，细胞内存在多种E2。
E2与活化的泛素结合形成E2-泛素复合体，E2协助特异性E3将活化的泛素转移到底物。
泛素连接酶E3是泛素化反应系统中数量最大、结构最多样、调控机制最为复杂的成员，它可以直接与底物或通过辅助蛋白与底物相互作用，从而决定泛素介导底物蛋白质降解的选择性(见图1)。
哺乳动物细胞内的E3主要有三大类，即含HECT(homologous to E6-AP C-terminal)结构域的E3、含环指结构(RING finger)的E3、含U-box的E3。
泛素_蛋白酶体途径在恶性肿瘤中的研究进展
【科研进展】泛素－蛋白酶体途径在恶性肿瘤中的研究进展*李佳殷△林丽珠摘要：泛素－蛋白酶体途径（UPP ）是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径，泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素结合酶和泛素－蛋白连接酶与靶蛋白结合形成一条多泛素链，将底物蛋白泛素化，使靶蛋白被26S 蛋白酶体所识别和降解。
泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统，参与细胞的多种生理活动过程，比如细胞凋亡、细胞周期以及细胞内信号传导等，对维持细胞正常的生理功能具有十分重要的意义。
当泛素－蛋白酶体系统对靶蛋白的降解功能失常时，可以引起癌蛋白聚集、抑癌蛋白异常降解、突变细胞凋亡受阻和增殖加速，从而导致肿瘤的发生。
UPP 的异常改变不仅与恶性肿瘤的病因学有着直接关素，并且与恶性肿瘤的发展和预后密切相关。
抑制泛素－蛋白酶体系统的过度表达可作为恶性肿瘤一种新的治疗手段。
关键词：泛素－蛋白酶体途径；蛋白质降解；恶性肿瘤；信号传导doi ：10．3969/j．issn．1003-8914．2013．01．111文章编号：1003-8914（2013）-01-0203-03Advances of Ubiquitin-Proteasome Pathway in Malignant TumorsLi JiayinLin Lizhu（Guangzhou University of Chinese Medicine ，Guangzhou 510405）Abstract ：The ubiquitin-proteasome pathway （UPP ）is an important pathway for the intracellular proteins target degradation．Polymers of ubiquitin can be covalently attached to protein targets by a three-step （ubiquitin-activating enzyme ，ubiquitin-conjugating enzymes ，ubiquitin-protein ligases ）conjugated cascade responses．The resulting ubiquitylated proteins are then recognized and degraded by the 26S proteasome．UPP is essential for many cellular processes ，including apoptosis ，the cell cycle and intracellular signaling ，which has a closed relationship with the cellular physiology and pathology．The malfunction of ubiquitin-proteasome system to the targeted proteins could enhance the effect of oncoproteins ，reduce the amount of suppressor proteins ，inhibit the apoptosis of mutated cells ，and promote the proliferation ，which are the reasons of carcinogenesis．Aberrations in the ubiquitination system are directly implicated in pathogenesis of certain malignancies ，also have closed relations with their progression and prognosis．It can be a new treatment for malignant tumors to inhibit the overexpression of the ubiquitin-proteasome system．Key words ：ubiquitin-proteasome pathway ；protein degradation ；malignant tumors ；signal transduction*基金项目：广东省自然科学基金资助项目：（粤科基办字［2010］3号）；广东省高等学校高层次人才项目（粤教师函［2010］79号）作者单位：广州中医药大学（广州510405）△通讯作者泛素－蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway ，UPP ）是细胞内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate ，ATP ）依赖的非溶酶体蛋白降解机制，研究证实，细胞内80% 90%的蛋白通过泛素－蛋白酶体途径降解［1］。
泛素特异性蛋白酶USP研究进展
一.真核细胞内蛋白质的降解途径介绍
• 溶酶体途径---非特异性的蛋白质降解系 统，真核 细胞内90%以上的长寿蛋白和一部分短寿命蛋白 都是在溶酶体中降解的。
• 泛素-蛋白酶 体途径---是真核细胞中具高效和高度 选择性的特异性降解蛋白质的重要 途径，广泛参 与机体多种代谢活动。
• MPN（+）/JAMM 蛋白酶（JAMMs）
泛素特异性蛋白酶（USPs）是去泛素化酶中成员最多，且结 构最具多样性的一类。
二.蛋白质泛素化与去泛素化介绍
2.蛋白质的去泛素化修饰
（1）亲核体如谷胱甘肽上泛素解离 （2）泛素加合到细胞内其他蛋白上 （3）降解蛋白泛素寡聚体循环利用 （4）未锚定泛素寡聚体的解离
2.蛋白质的去泛素化修饰
去泛素化酶在维持游离泛素和泛素结合蛋白的动态平衡 中发挥着重要作用。细胞内广泛存在多种去泛素化酶，按结 构不同分为5种类型。包括 • 泛素特异性蛋白酶（USPs） • 泛素羧基末端水解酶（UCHs） • Machado-Joseph disease protein domain proteases（MJDs）， • 卵巢肿瘤相关蛋白酶（OTUs）
在HCT116细胞中，野生型USP46可以上调PHLPP1的表达水平，而Δ1139突变 体和USP46-C44S没有效应(Fig. 2C) 失去了磷酸化位点的PHLPP1-4A突变体，由于有抗泛素化降解作用而使其蛋 白水平远远高于WT PHLPP1。USP46不能进一步提高PHLPP1-4A突变体的表达 水平，表明USP46通过去泛素化来提高PHLPP蛋白的表达
CS和B6.CSNgu1053鼠在TST 和FST实验中不动时间明显 更短 Shigeru Tomida, et al. nature genetics, 2009,41(6): 688695.
泛素-蛋白酶体途径在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌中作用的研究进展
山东医药2019年第59卷第26期泛素-蛋白酶体途径在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌中作用的胡娜，公倩，来卫东(山东医学高等专科学校，山东临沂276000)摘要:泛素-蛋白酶体途径(UPP)是细胞内蛋白质降解的主要途径，在很多信号传导通路中发挥作用,可以调节多种 细胞生物学过程，如期调控、信号转导、、DNA修复及基因表达等。
病毒性肝炎、肝硬化、肝癌是临床常见的肝脏疾病，也是肝脏疾病的发展规律。
…UPP在乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒所致的病感染及肝纤维化、肝硬化、肝癌发生具作用,可作为肝脏疾病治疗的潜在靶点。
关键词:泛素-蛋白酶体途径;蛋白解;肝病;病肝炎;肝硬化;肝癌doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.26.029中图分类号:R575文献标志码:A文章编号=1002-266X(2019)26-0095-03蛋白体的功能分子，所体组织都存在蛋白解途径。
泛素-蛋白酶体途径(UPP)/在于真核和核内的体蛋白水解系统，由泛素、E1泛素活化酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶、26S蛋白酶体以及去泛素化酶(DUB)等组成。
UPP在蛋白的降解过程作用，可高效、高选择性地降解80%的蛋白质，在生动过程中发挥其的作用，参与分化、热休克、蛋白的转录、抗原呈递以及的和介等。
如体UPP生，就会生物体出现一系列的，例如炎症、癌及神经退化等疾病发生。
因此,该途径在的疾病与疾病的分的关系。
现对UPP在病肝炎、肝硬化、肝癌等肝病发生发展中的作用综述如下。
1UPP与病毒性肝炎病肝炎是一同病的以肝脏炎症及坏死病变为主的一组感染病。
其中，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)慢肝炎的发生，进一肝化、肝硬化甚至肝癌男寸人们的生活及健康严重威胁。
HBV的X因的一功能蛋 白(HBx),具有广泛而强大的反式能力男总通过直接或间接的蛋白互作用参与感染肝的殖、DNA修复以及周期改变等胞内病理生理基金项目：山东省教育厅高校计划(J16LL03)通信作者:来卫东(E-mail:lwddoctor@)过程，并促进肝癌的发生［刘］。
泛素特异性蛋白酶USP研究进展
三.去泛素化酶USP46通过控制PHLPP依赖性的Akt 信号通路而抑制结肠癌症 1. 细胞内PHLPP与USP46特异性相互作用
293T细胞中，GST, GST-PHLPP1，GST-PHLPP2片段拉 USP46，只有PHLPP蛋白的C端与USP46相互作用。
三.去泛素化酶USP46通过控制PHLPP依赖性的Akt 信号通路而抑制结肠癌症 1. 细胞内PHLPP与USP46特异性相互作用
一.真核细胞内蛋白质的降解途径介绍
• 溶酶体途径---非特异性的蛋白质降解系 统，真核 细胞内90%以上的长寿蛋白和一部分短寿命蛋白 都是在溶酶体中降解的。
• 泛素-蛋白酶 体途径---是真核细胞中具高效和高度 选择性的特异性降解蛋白质的重要 途径，广泛参 与机体多种代谢活动。
• 胱天蛋白酶 (caspase)途径--- 蛋白酶以酶原的形式 存在于正常细胞中，细胞凋亡启动后被激活。
三.去泛素化酶USP46通过控制PHLPP依赖性的Akt 信号通路而抑制结肠癌症 5. USP46增强PHLPP1肿瘤抑制能力
构建 载体、USP46、PHLPP1、及共表达PHLPP1和 USP46 4种HCT116细胞稳定 株。将细胞株注射入裸鼠皮下，观察其后32天的成瘤性。 如图A所示，参照组细胞能有效的成瘤，到实验结束时瘤体积达到1600mm3， 超表达USP46后瘤体积明显减小，但差异不显著。而超表达PHLPP1则显著减 小瘤体积。共表达USP46则可显著提高PHLPP1的抑瘤能力。可从分离的瘤内 检测到PHLPP1和USP46的表达。在超表达USP46的细胞中PHLPP1的表达增加， 而Akt磷酸化水平下降(Fig. 5B)。
体外检测，经WT USP46处理后，PHLPP1的泛素化水平下降，但USP46-C44S突 变体无此效应(Fig. 3A) 经MG-132(蛋白酶抑制剂) 处理后提取蛋白样品检测，发现超表达WT USP46 显著下调PHLPP1的泛素化水平，而USP46-C44S突变体无此效应(Figure 3B)。
生命科学中的蛋白质降解与疾病关系研究
生命科学中的蛋白质降解与疾病关系研究在生命科学领域中，蛋白质降解与疾病之间的关系一直备受关注。
蛋白质是生物体内最基本的组成部分之一，不仅参与了生物机体的结构和功能，还调控了许多生物过程。
蛋白质降解是维持蛋白质稳态、修复损伤和调控信号通路的重要机制。
本文将探讨蛋白质降解与疾病之间的关系及其在疾病研究中的应用。
一、蛋白质降解的基本过程蛋白质降解主要通过两个通路进行：泛素-蛋白酶体途径和自噬途径。
泛素-蛋白酶体途径是指泛素连接酶（E1）、泛素蛋白连接酶（E2）和泛素连接酶（E3）共同作用于目标蛋白质上，在蛋白质上添加一条或多条泛素标记（Ub）后，蛋白质通过与蛋白酶体的结合，被酶体内的泛素蛋白酶降解成短肽片段。
自噬途径则是通过细胞内液泡包裹目标蛋白质形成自噬体，通过溶酶体降解目标蛋白质。
二、蛋白质降解与疾病之间的关系1. 神经退行性疾病在神经退行性疾病中，蛋白质的异常降解被认为是疾病发展的重要原因之一。
例如，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）中的τ蛋白质积聚，是由于泛素-蛋白酶体途径的功能障碍导致其不能被及时降解。
帕金森病（Parkinson's disease）中的α-突触核蛋白（α-synuclein）同样也是由于蛋白质降解通路的异常导致其在神经系统中积聚。
2. 癌症蛋白质降解异常与癌症发展之间也存在密切关系。
癌症细胞常常通过异常激活泛素-蛋白酶体途径来降解特定的抑癌蛋白，从而促进其生长和扩散。
此外，癌细胞还可通过降低自噬的水平，增强生物合成和代谢活性，维持其快速生长和不受限制的特征。
3. 心血管疾病心血管疾病中的蛋白质降解异常往往与心肌细胞的功能障碍有关。
心肌肥厚、心力衰竭等病状往往伴随着特定的蛋白质积聚，如β肌球蛋白（Myosin heavy chain）等。
研究表明，这些异常的蛋白质降解与泛素-蛋白酶体途径的功能异常有关。
三、蛋白质降解在疾病研究中的应用由于蛋白质降解与疾病之间存在着紧密的联系，研究人员可以通过调控蛋白质降解的过程来寻找新的治疗方法。
泛素连接酶E3 Nedd4-like家族与癌症关系的研究进展
泛素连接酶E3 Nedd4-like家族与癌症关系的研究进展王娟;魏素菊【期刊名称】《肿瘤防治研究》【年(卷),期】2015(0)7【摘要】泛素蛋白酶体系统参与体内80%以上蛋白质的降解,调节体内细胞增殖,分化及存活,其功能紊乱可导致包括癌症在内的多种疾病。
该系统中泛素连接酶E3 Nedd4-like家族已被证实在多种癌症发生、发展中发挥重要作用。
泛素连接酶E3 Nedd4-like家族成员能够调节多种蛋白的泛素化、溶酶体及蛋白酶体降解作用及细胞核转位作用,因而影响着肿瘤发生过程中多条信号转导通路,如TGFβ、EGF、IGF、VEGF、SDF-1及TNFα通路。
此外,该家族还可直接调节Smads、p53、KLF、RUNX及Jun等多种癌相关转录因子。
由此可见,充分了解E3 Nedd4-like 家族对癌症的潜在影响将有利于对生物标志物及药物靶点的认知与开发。
现将该家族的主要特点、作用机制及在多种癌症中的表达情况作一综述。
【总页数】5页(P725-729)【关键词】泛素连接酶E3;Nedd4-like家族;泛素化;癌症【作者】王娟;魏素菊【作者单位】河北医科大学第四医院肿瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R730.2【相关文献】1.泛素连接酶 E3 Nedd4结构域家族对成骨细胞增殖成熟分化的调节 [J], 蒋笑;张还添;查振刚2.E3泛素连接酶FBXL5与恶性肿瘤关系的研究进展 [J], 贺景超3.泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展 [J], 程翌;郑国荣4.E3泛素连接酶RNF128在炎症和癌症中的作用和机制 [J], 赖维玲;谢璐;刘雨霞;周娟;王祥财;刘志平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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泛素-蛋白酶体通路与癌症关系的研究进展张海满（山东农业大学生命科学学院山东泰安201018）摘要：泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统，参与细胞的多种生理活动过程，对维持细胞正常的生理功能具有十分重要的意义。
泛素-蛋白酶体途径（UPP）的异常改变不仅与癌症的病因学有着直接关素，并且与癌症的发展和预后有着密切的关系。
本文综述了泛素的构成、泛素链的形成过程、UPP的生理和病理功能及UPP与癌症的关系的研究进展。
关键词：泛素-蛋白酶体通路；UPP；癌症；研究细胞内蛋白质的产生和降解必须保持着动态平衡，才能维持细胞的稳态和正常功能。
泛素-蛋白酶体途径( ubiquitin-pro-teasome pathway, UPP)是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径，泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素结合酶和泛素-蛋白连接酶与靶蛋白结合形成一条多泛素链，将底物蛋白泛素化，使靶蛋白被26S蛋白酶体所识别和降解。
UPP可高效并高选择性地降解细胞内蛋白质，尤其是一些短寿命的细胞周期调节蛋白、癌基因和抑癌基因产物以及变性变构蛋白等。
1.泛素-蛋白酶体途径（UPP）的构成UPP成分十分复杂，主要包括泛素( ubiquitin, Ub)、泛素活化酶( ubiquitin-activatingenzyme, E1)、泛素连接酶( ubiquitin-conjugatingenzyme, E2)、泛素蛋白连接酶( ubiquitin-protein ligating enzyme, E3)、26S蛋白酶体及去泛素化酶( deubiquitinating enzyme, DUBs)等。
UPP存在于所有真核生物的细胞内，是蛋白质选择性降解的主要方式。
1.1泛素( ubiquitin, Ub)泛素是一种广泛分布在真核细胞中的高度保守的小分子球状蛋白质。
1975年由Goldstein首次提出，此后不断出现有关报道[1]。
单个泛素分子由76个氨基酸残基组成，相对分子质量约8.5×103，有一个明显的疏水核心和大量的氢键，表现出特殊的稳定性，能够防止其自身在结合和靶向性降解循环中变性失活，从而保证泛素循环的进行。
依赖于ATP的酶促反应，E1通过在Ub的羧基末端和E1自身激活位点半胱氨酸之间形成一个硫酯键而激活Ub，激活的Ub被转到E2结合酶上，然后E2在E3作用下共价结合到需要降解的胞质或胞核的蛋白上，使底物蛋白发生泛素化，形成Ub单体，多个Ub单体通过异肽键连接形成多聚Ub链，每个多聚Ub链至少含有4个Ub单体。
1.2泛素活化酶( ubiquitin-activating enzymes, E1)泛素活化酶是单基因编码的相对分子质量分别为110×103和117×103的2个亚基，存在于细胞核和细胞质中，可以催化所有的泛素化反应。
泛素活化酶是泛素与底物蛋白结合所需要的第一个酶，对靶蛋白的特异性没有影响。
在结构上含有位置固定的保守的半胱氨酸残基，通过半胱氨酸残基与泛素的C端形成高能硫酯键而激活泛素。
1.3泛素结合酶( ubiquitin-conjugating enzymes, E2)泛素结合酶是由许多相对分子质量为14～35的蛋白质所组成的一个超家族。
所有的泛素结合酶都含有一个保守的约150个氨基酸残基的核心结构域，结构域的中央是决定其酶活性的半胱氨酸残基。
E1和E3通过相同的基序与E2连接，所以E2在反应循环过程中必须在E2和E3之间穿梭往返运行。
1.4泛素-蛋白连接酶( ubiquitin-protein ligases, E3)高等生物的泛素-蛋白连接酶总数为数百到一千以上，其结构域主要包括HECT( homologous to E6-associated protein car-boxy1 terminus)结构域、指环状( RING finger)结构域和U-box结构域。
正是由于这些复杂多变的E3家族成员可以对不同底物进行特异性识别，才呈现出蛋白降解的高度选择性。
泛素-蛋白连接酶在泛素化途径中起到关键的作用，它连接泛素结合酶和特异性底物，将活化的泛素链转移到特异性底物的赖氨酸残基上，通过识别多聚泛素链而有目的地降解蛋白质。
1.5蛋白酶体26S蛋白酶体是降解泛素化底物的ATP依赖型蛋白水解复合体，由20S核心颗粒、19S调节颗粒和11S调节因子构成。
1.5.1 20S核心颗粒( core protease, CP)CP是由4个七聚体蛋白环层叠在一起形成的空心圆柱体样结构，是26S蛋白酶体的水解核心。
活性位点位于20S圆柱体空心结构中心的2个β环上，有胰蛋白酶、糜蛋白酶和谷氨酰样肽水解活性，可以将大多数肽键断裂。
2个α亚基的N端封住蛋白水解腔隙的入口，对蛋白酶体CP的活性具有自身抑制作用，这样只有进入蛋白酶体圆柱体内部的蛋白才能够被水解。
1.5.2 11S调控因子( regulator, REG)11S调控因子有3个亚单位，相对分子质量为28×103，其亚单位的氨基酸序列大部分具有同源性，但17～34残基为易变区，赋予亚单位一定的特异性。
REG结合在20S CP末端，本身不具催化和降解大分子蛋白的功能，但可以激活蛋白酶体的蛋白酶活性。
1.5.3 19S调节颗粒( regulatory particle, RP)19S调节颗粒由基底(base)和盖子(lid)2个亚单位组成，分别与CP两端的α环结合。
基底含有ATP 酶亚基，可以水解ATP释放能量，在α环上形成一个通道(gate)，以便底物能够进入催化中心被催化。
盖子能够识别泛素化的蛋白质和蛋白酶体的其他底物。
1.6.泛素解离酶(DUBs)虽然泛素与细胞内快速降解的蛋白连接在一起，但是其本身却是长寿命蛋白，这是由于泛素蛋白偶连物在水解之前DUBs将泛素从底物上解离下来。
DUBs能够识别最接近的泛素基序，特异性地在泛素和与其C末端最后一个残基(Gly76)相连的分子之间断开。
半胱氨酸蛋白酶型DUBs根据泛素-蛋白酶结构域又可分为4个亚类：泛素特异性蛋白酶(USP)、碳末端水解酶(UCH)、卵巢肿瘤蛋白酶(OTU)和MJD蛋白酶。
金属蛋白酶型DUBs的泛素-蛋白酶结构域称为JAMM ( JAB1/MPN/Mov34metalloenzyme)。
半胱氨酸蛋白酶的活性信赖于活性位点中的一个半胱氨酸的硫醇基团。
这个半胱氨酸在邻近组蛋白的辅助下去质子化，在一个天门冬氨酸残基的作用下产生极性，这三个氨基酸残基构成催化三联体。
在催化过程中，半胱氨酸表现出亲质子作用，攻击靶蛋白与泛素之间易断裂肽键的羰基端，结果将靶蛋白释放出来，泛素与UDBs形成一个共价连接的中间体。
中间体与水分子反应释放出游离的酶和泛素。
2.与靶蛋白多聚泛素链的形成靶蛋白的泛素链最少需要四个泛素分子的长度才能够被蛋白酶体有效降解。
关于靶蛋白的泛素链是如何形成的还不清楚，推测可能存在以下4种模型[2]：2.1有序增加模型(sequential addition model)也称为标准模型，即E3通过不同的结构域与E2和底物结合，形成E2-E3-底物复合体，E3促使与E2连接的泛素分子直接转移到底物的赖氨酸残基，然后E2-E3-底物复合体中的E2再接受来自E1分子传递的新的泛素分子，在E3的作用下将泛素分子直接转移到与底物相连的第一个泛素分子，接下来循环此过程，完成靶蛋白泛素链的组装。
2.2指数模型( indexationmodel)是指在形成E2-E3-底物复合体后，E2上的第一个泛素分子首先与E3s的HECT结构域的半胱氨酸活化位点结合，然后依次在此位置形成一条泛素链，最后泛素链从E3上转移到底物的赖氨酸残基。
2.3秋千模型(seesawmodel)是指E3与2个E2和底物形成复合体后，泛素链的组装发生在2个E2的活化位点上，即一个E2上的泛素分子转移到另一个E2上后，新转移过来的泛素位于最底层直接与E2连接的位置，而原来与E2直接连接的泛素则与新转移过来的泛素相连，依此从后向前的方式形成一条泛素链，最后泛素链直接从E2转移到底物上。
2.4杂和模型(hybrid model)是指E2-E3-底物复合体形成后，E2上的泛素分子首先转移到E3上，在E3上形成一条泛素链，然后泛素链按照E3→E1→E2→底物的传递顺序连接到靶蛋白上。
不同的E3s可能通过不同的机制组装靶蛋白的多泛素链。
3. UPP的生理及病理功能近年来，随着对UPP研究不断深入，发现其在人类的许多生理活动中起着非常重要的作用。
细胞周期的调控。
细胞生长周期受各种周期蛋白(cycline)和细胞周期依赖性激酶(cycline-dependentkinase, CDK)及CDK抑制剂的调节，分别促进和抑制细胞周期的运行。
UPP可调节CDK和CDK抑制剂活性，CDK抑制剂p27及细胞周期素D和E均是UPP作用的重要底物[3]。
3.1转录的调控。
一些转录调节因子如核因子ΚB(NF-κB)、细胞周期重要调节因子(E2F)、原癌基因产物c-Fos和c-jun等都可以作为底物接受UPP调节，使其基因表达活化或失活。
NF-κB是多亚基调节因子，多以失活方式存在于细胞质。
在对乳腺癌的研究中发现，NF-κB需经过两条蛋白酶体依赖性蛋白裂解反应才能激活，而细胞对一些细胞毒因子的刺激出现抗凋亡的原因就在于NK-κB的激活，活化的NF-κB进入核内与相应的DNA位点结合，调节多基因的转录。
3.2凋亡的调控。
UPP在细胞凋亡的调控中可能起着重要的作用，一些与凋亡有关的调节分子如Bcl-2和srp60等都是通过UPP降解的。
有研究显示，不同类型的脑肿瘤组织中有不同程度的srp60的表达，同时Ub的出现频率上升，支持上述观点。
3.3抗原提呈。
UPP是主要组织相容性复合物限制性I类抗原(MHC-I)提呈所必需的环节。
抗原提呈细胞内的内源性蛋白被26S蛋白酶体降解成多肽，并在内质网中与MHC-I类分子结合转运至细胞膜表面，被细胞毒T细胞识别。
3.4细胞周期的调控细胞周期因子首先被泛素化，然后由26S蛋白酶体降解，导致周期因子依赖的激酶失活，从而使细胞有丝分裂期中止。
细胞周期因子—周期因子依赖的激酶复合体可由它们特定的抑制因子使其失活。
这些抑制因子也是由UPP途径降解[4]。
3.5肿瘤发生的调控在肿瘤细胞中，p53失活一方面是由基因突变造成的，另一方面与UPP对其异常的降解有关。
在高危型人乳头瘤状病毒(HPV)引起的宫颈癌中，p53蛋白的表达水平明显降低，这是由于16或18型HPV编码的癌蛋白E6促进含有HECT结构域的泛素蛋白连接酶E6-AP与p53结合，促进p53通过UPP 被降解。
4. UPP在癌症关系的研究进展贾永侠[5]等指出病毒侵染宿主细胞后，细胞的泛素蛋白酶体途径与一些重要的病毒蛋白相互作用，参与调节病毒的生命周期。