视网膜色素变性(DOC)

视网膜色素变性的药物治疗研究进展

视网膜色素变性（RP）是一组视网膜进行性营养不良性退行病变，大部分是遗传性疾病。病理过程首先是视杆细胞的损害，其后是视锥细胞亦受到损害。感光细胞的损害主要是通过凋亡进行的，细胞神经营养因子的缺乏是凋亡发生的一个重要原因。RP的实质是基因缺陷导致的感光细胞及视网膜色素上皮的变性，从而引起夜盲、进行性视野缩小、视力下降、眼底特征性改变及视网膜电图波形振幅减低或熄灭。RP是发达国家最主要的致盲原因之一，根据世界各地的调查资料，全球人口群体患病率约为1/3000～1/5000（1990年爱尔兰第六届RP会议报道）。据此估计，全球的RP患者约有150万人，在中国约有40万人。RP多于幼年或青春期发现，常双眼发病，也有病变仅发生在单眼者，具有遗传倾向。本病遗传学分型可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X性连锁隐性遗传及散发型。临床上以常染色体隐性遗传与常染色体显性遗传较为多见。

RP的目前主要治疗方法可分为：药物治疗（包括神经营养因子）、基因治疗、视网膜移植手术治疗等。视网膜移植手术治疗有视网膜感光细胞、干细胞、色素上皮细胞及虹膜色素上皮细胞的移植，其治疗的技术不成熟，容易产生严重并发症，疗效亦不确切。十余年来，数个国家的一百多例人类临床（手术）移植研究却发现术后效果并不明显[1-2]，这使国际临床眼科界对用视网膜（细胞）移植手术治疗视网膜色素变性的兴趣大减，从而将研究重点转向如何延缓光感受器细胞变性、延长病人有用视力时间的临床方法研究。基因治疗在理论上应该是最理想的治疗方法，但由于RP具有遗传异质性及多效性，因此基因改变与视网膜色素变性临床表现之间的关系非常复杂。目前还难以阐明这种关系[3]，使对该病的基因治疗难以找到切入点，因此对该病的基因治疗难以得到有关机构的批准，何况已有临床基因治疗导致病人死亡的报导[4-5]，因此在解决基因治疗的切入点及安全性问题以前，临床上对视网膜色素变性的基因治疗还不现实。目前及未来10年在临床上能真正得到应用的治疗方法，只有药物治疗。本文就目前的临床、临床试验性及实验性药物治疗方法研究进展作如下综述。

一、维生素A

维生素A是人体不可缺少的脂溶性维生素，在视网膜中Vitamin A通过其衍生物-视黄醛与视蛋白结合形成视紫红质，参与光电转化反应。Vitamin A缺乏首先引起视杆细胞敏感度下降，并最终出现视杆和视锥细胞的外节盘膜丢失。Maw 等[6]发现部分RP病人视网膜细胞内编码脱氢视黄醛结合蛋白的基因发生变异时，会导致11-顺-视黄醛和11-顺脱氢视黄醛不能有效地被转运，从而引起眼局部Vitamin A代谢异常。Debra等[7]认为基因突变引起的眼局部Vitamin A代谢异常是导致RP发病的重要分子学发病机制，即Vitamin A代谢异常进一步导致视网膜细胞的氧自由基损害增加，引起感光细胞及视网膜色素上皮细胞的凋亡。

Berson等[8]对一组不同遗传型的RP病人进行Vitamin A治疗后发现表明，通过补充每日15000IU的维生素A，RP的视网膜变性（用ERG的丢失而不是视野来评估）能被延缓，且服用大剂量Vitamin A组（15000IU/d）的视网膜功能明显优于低剂量Vitamin A组（751IU/d）。然而，每日补充400IU的维生素E与补充维生素A的病人的ERG丢失有显著统计性增加。有证据表明，这是由于维生

素E减少了到达眼部维生素A的数量（可能是通过竞争蛋白结合的结果）。在补充维生素E而没有补充维生素A的病人中，血清的维生素A 的水平下降。重要的是，Berson的研究也包括同时补充维生素E、A的病人。Berson等已发表了关于维生素A与E之间竞争结合效应的预示，但没有同时涉及到这一问题的解决。这一问题的疏忽导致了这样一个没必要的争辩，即对于RP病人不用维生素E还是联合维生素A 使用。

二、神经营养因子

神经营养因子存在于神经组织内，对神经元生存、发育和凋亡有重要的调节作用[9]。神经营养因子主要是通过抑制视网膜细胞凋亡而达到对RP的治疗效果。现已证实眼组织内存在的神经营养因子包括：睫状神经营养因子（CNTF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、转化生长因子-α、β（TGF-α、β）及血小板源性生长因子（PDGE）等[10-12]。它们主要由RPE及Muller细胞产生。

目前研究较多的是碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。Faktorovich等[13]首先在Rcs鼠视网膜下腔和玻璃体内分别注射bFGF，结果表明它可以有效地挽救Rcs 鼠的感光细胞，维持时间约2个月，而且玻璃体内注射的挽救效果更好。Perry 等[14]在Rcs 鼠玻璃体内注射不同浓度的bFGF，发现较高剂量（1000ng/ml）的保护效果最好。

尽管玻璃体内注射bFGF是有效的，但bFGF不能口服、作用时间短暂，而且高浓度的bFGF反复玻璃体内注射易导致视网膜出血和脱离、感染、白内障及新生血管形成等诸多并发症[14]。因此，神经营养因子多与基因治疗相结合。Akimoto等[15]应用带有CMV增强子和bFGF基因的腺病毒悬液注射到视网膜下腔的实验表明，病毒转导以较小的体内分泌量到达bFGF较大蛋白注射量的同等挽救效果，同时降低了较大蛋白注射量引起的副作用。Lau等[16]应用带有CMV 增强子的无致病性腺相关病毒（rAA V）携带bFGF目的基因注射到转基因鼠的视网膜下腔，结果表明在注射60天后，感光细胞的外核层厚度比对照组显著要厚，病理组织学检查未发现明显的新生血管形成。

另外，为解决直接应用神经营养因子容易产生并发症这一难题，2000年有学者开始对雪旺氏细胞在视网膜变性治疗中的作用进行研究，因为雪旺氏细胞可产生几种光感受器细胞所必需的神经营养因子如碱性成纤维细胞生长因子[17]、睫状神经营养因子[18]、脑源性神经营养因子[19]等,结果显示将自体雪旺氏细胞移植到RCS鼠的脉络膜下腔可延缓光感受器细胞的变性、延长光感受器细胞的存活，光感受器细胞对光的感觉功能明显增加。这被认为是由于雪旺氏细胞释放神经营养因子直接营养光感受器细胞及通过刺激RPE的吞噬功能而间接起作用所致[20]。

玻璃体内注射CNTF的类似物可以对感光细胞产生明显的保护作用[21]。rd 小鼠视网膜下注射胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的实验表明它对感光细胞亦有保护作用[22]。此外，脑源性神经营养因子（BDNF）、IL-1、IL-6等生长因子对RP的治疗作用，也实验报告。

三、抗凋亡药物

Tatton等人[23]发现抗帕金森病药物eldepry1的代谢物desmethldeprenyl能引起bcl-2的过量表达和bax基因的抑制。bcl-2的过量表达也就是bcl-2蛋白量的