第三讲药物结构及药效关系
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药物化学结构与药效的关系
药物化学结构与药效的关系药物化学结构与药效之间存在密切的关系。
药物化学结构决定了药物的物理化学性质、代谢途径和药效特点等。
药物的化学结构特点直接影响了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的药代动力学过程，进而影响药物在生物体内产生的药效。
首先，药物化学结构影响药物的吸收。
药物分子的溶解度、离子性以及脂溶性等因素可以影响药物在胃肠道内的解离、溶解和吸收。
药物分子的大小、电荷等特点也决定了药物是否能够穿透细胞膜，进而进入细胞内发挥药效。
其次，药物化学结构影响药物在体内的分布。
药物分子的极性和非极性部分、药物分子的离子性以及蛋白结合性等特点决定了药物在体内组织和细胞内的分布情况。
药物分子的极性可影响药物通过血脑屏障或胎盘屏障的能力，从而影响药物对中枢神经系统或胎儿的影响程度。
此外，药物化学结构还影响药物的代谢途径和代谢产物。
药物分子含有特定的官能团和化学键，决定了药物在体内的代谢途径，如氧化、还原、羟基化、脱甲基化等。
药物的代谢产物可能具有不同的活性和药理效应，药物化学结构对药物代谢过程的选择性和速度也有一定影响。
最后，药物化学结构决定药物的药效特点。
药物分子的化学结构与药物与靶点之间的相互作用密切相关。
药物分子与靶点之间的相互作用方式包括非共价作用和共价作用。
药物分子的大小、形状、电荷分布等特点决定了药物与靶点之间的空间匹配程度，进而影响药物与靶点的亲和力和选择性。
药物与靶点的结合对药物的治疗效果起到关键作用，药物化学结构对药物的药效和副作用具有重要影响。
总之，药物化学结构与药效之间存在紧密的关系。
药物化学结构可以影响药物的吸收、分布、代谢和药效特点，对药物的药效产生直接影响。
因此，在药物研究与开发过程中，药物化学结构设计是重要的策略之一，通过合理设计药物分子的化学结构，可以调控药物的药代动力学过程和药效特点，以达到更好的药物治疗效果。
药物的化学结构和药效的关系药物化学
总结词
计算机辅助药物设计利用计算机模拟 技术来预测和优化药物与靶点的相互 作用。
详细描述
这种方法通过建立药物与靶点相互作 用的数学模型，对大量化合物进行虚 拟筛选，快速找出具有潜在活性的化 合物。这大大缩短了新药研发的时间 和成本，提高了成功率。
先导化合物的优化
总结词
先导化合物优化是在找到具有初步活性的先 导化合物后，通过对其化学结构进行修饰和 优化，提高其药效、降低副作用的过程。
总结词
药物分子的极性影响其在体内的吸收、分布和代谢，从而影响药效。
详细描述
药物分子的极性与其化学结构密切相关，极性大小直接影响分 子在体内的溶解度和渗透性。一般来说，极性适中的药物分子 具有较好的水溶性和脂溶性，有利于其在体内的吸收和分布。 此外，药物的代谢过程也与其化学结构有关，某些结构特征可 以促进或抑制代谢酶的活性，从而影响药物的代谢速度和药效 持续时间。例如，某些药物分子中含有羟基或羧基等极性基团， 可以增加其在体内的溶解度和渗透性，从而提高药物的生物利 用度。
总结词
药物分子的电子分布影响其与靶点的相互作 用，从而影响药效。
详细描述
药物分子中的电子分布决定了其与靶点分子的相互作用方式， 如静电、共价键等。药物分子中的电子分布与其化学结构密切 相关，通过改变药物分子的电子分布，可以调整其与靶点的相 互作用，从而优化药效。例如，某些药物分子中的特定基团可 以通过电子转移与靶点分子形成共价键，从而提高药物的稳定 性。
氢键
总结词
氢键是一种相对较弱的相互作用力，但对药物与靶点的结合和药效的发挥具有重要影响。
详细描述
氢键的形成是由于药物分子中的氢原子与靶点分子中的电负性原子（如氧或氮）之间的 相互作用。这种相互作用虽然较弱，但能够使药物与靶点结合更加稳定，从而影响药物 的吸收、分布和代谢等过程。例如，某些药物通过与蛋白质的特定氨基酸残基形成氢键，
药物化学结构和药效的关系
式更易发挥作用。因此药物应有适宜的解离度.
例：
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
药物的化学结构与药效的关系
弱酸性药物在胃中吸收
□ 在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型， 易在胃中吸收
□ 苯巴比妥（pKa 7.4 )、阿司匹林（pKa 3.5 )
□ 弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解 离也很少，在胃内易吸收
OH
HO O
N
O
O
O
N OH
弱碱性药物在肠道中吸收
□ 在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 □ 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收
酶
碳酸酐酶 Na+|K+ ATP 酶 H+|K+ ATP 酶 甾醇-14-脱甲基酶 单胺氧化酶 黄嘌呤氧化酶 胸苷激酶、胸苷酸激酶 胸苷酸合成酶 延胡索酸合成酶
药物
氢氯噻嗪 强心甙 奥美拉唑 咪康唑 托洛沙酮 别嘌醇 阿糖胞苷 5-氟尿嘧啶 阿苯哒唑
用途
利尿 心脏病 抗溃疡 抗真菌 抗抑郁 抗痛风 抗癌、抗病毒 抗癌 抗寄生虫
拮抗
肾上腺素能受体
特拉唑嗪
拮抗
肾上腺素能受体
沙丁胺醇（舒喘灵）
激动
肾上腺素能受体
卡维地洛
拮抗
血管紧张素受体 AT1
氯沙坦
拮抗
血管紧张素受体 AT1
依普沙坦
拮抗
用途
胃肠道痉挛 支气管哮喘 心律失常
高血压 心律失常 高血压 支气管哮喘 高血压 高血压 高血压
受体
降钙素受体 多巴胺受体 D2 促性腺激素释放因子受体 组胺受体 H1 组胺受体 H2 5-羟色胺受体 5-HT3 5-羟色胺受体 5-HT4 5-羟色胺受体 5-HT1B 5-羟色胺受体 5-HT2A/2C
酶
RNA 聚和酶 血栓素合成酶 胆固醇合成酶 醛糖还原酶 乙酰胆碱酯酶 GABA 转氨酶 神经氨酸酶
药物的化学结构与药效的关系全解
1．酸性药物：随介质pH增大，解离度增大， 体内吸收率降低。 2．碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体 内吸收率升高。
解离度对吸收的影响
1)
2)
3)
胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3 ~ 7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司 匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存 在，故只在胃中吸收； 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5 ~ 10） 在肠道易吸收。如可待因（ pKa 8.0），胃中多 以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收； 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用；而季铵碱 或两性药物，在胃肠道不易吸收，故一般作为胃 肠道用药或外用。
解离度对分布、排泄的影响
生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细 胞内液pH 7.0，细胞外液pH 7.4，因此弱 酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自 细胞内向细胞外转运。弱碱性药物则相反。 临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物 加速排泄。如巴比妥类药物中毒，可口服 NaHCO3 使血液和体液碱化，可加速巴比妥 类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。
一价 等排体 二价 等排体 三价 等排体
-CH=,-N= -P=
四价 等排体
=C=， =N+=， =P+=
环内 相当体
-O-,-S-, NH-CH2-CH=CH-
-F,-Cl,-Br,-I, -O-,-S-,-OH,-NH2, NH-SH,-CH3 -CH2-
意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。
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⑤改善药物的溶解性
多种酸性或碱性有机药物在水中溶解度 较低，溶解速度也较慢。将其制成适当 的水溶性盐类，不仅溶度增大，溶解速 度也相应提高，更能适应制剂要求。如 苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药，一般 是口服给药。癫痫发作时，需注射给药， 但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易溶于水， 又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液 混浊，而不适用于注射。将其分子引入 N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羟基甲苯妥 英酯，其二钠盐的水溶性比苯妥英高 4500倍，能满足注射要求。
药物的化学结构与药效的关系—药物的结构因素与药效的关系(药物化学课件)
药物的结构因素与药效关系
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
•
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
•
药物化学结构与药效的关系
药物化学结构与药物安全性 的关系
药物的毒副作用
肝毒性
某些药物在代谢过程中会产生有害物质，对 肝脏造成损害。
肾毒性
某些药物可能导致肾脏损伤，影响肾功能。
心脏毒性
某些药物可能对心脏产生不良影响，如心律 失常、心肌缺血等。
免疫毒性
一些药物可能影响免疫系统的正常功能，导 致免疫系统疾病的发生。
药物的抗药性
02
药物化学结构与药物活性的 关系
药物受体结合
药物受体结合
药物通过与靶点受体结合而发挥药效，药物的化学结构决定了其与受 体的结合能力，进而影响药物的亲和力、选择性和作用强度。
亲和力
药物的化学结构与受体结合的紧密程度，决定了药物作用的强弱。亲 和力越高，药物与受体结合越牢固，药效越强。
选择性
药物的化学结构决定其与特定受体的结合能力，选择性越高，药物对 特定靶点的选择性越强，副作用越小。
感谢您的观看
THANKS
临床试验
通过临床试验，观察患者的反应，评估药物的耐受性。
提高药物耐受性的策略
优化药物设计
通过优化药物的化学结构，提高其在体内的代谢 稳定性和分布特性，从而提高药物的耐受性。
联合用药
通过与其他药物联合使用，降低药物的剂量和不 良反应，从而提高药物的耐受性。
基因治疗
通过基因治疗，改变患者的代谢酶的表达，提高 药物的代谢和耐受性。
作用强度
药物的化学结构影响其与受体结合后引发的生理效应大小，作用强度 决定了药物治疗效果。
药物代谢
代谢稳定性
药物的化学结构影响其在体 内的代谢稳定性，代谢稳定 性高的药物在体内作用时间 长，疗效更持久。
代谢途径
药物的化学结构决定了其代 谢途径和代谢产物的性质， 影响药物在体内的分布、活 化及排泄。
药物的毒副作用
肝毒性
某些药物在代谢过程中会产生有害物质，对 肝脏造成损害。
肾毒性
某些药物可能导致肾脏损伤，影响肾功能。
心脏毒性
某些药物可能对心脏产生不良影响，如心律 失常、心肌缺血等。
免疫毒性
一些药物可能影响免疫系统的正常功能，导 致免疫系统疾病的发生。
药物的抗药性
02
药物化学结构与药物活性的 关系
药物受体结合
药物受体结合
药物通过与靶点受体结合而发挥药效，药物的化学结构决定了其与受 体的结合能力，进而影响药物的亲和力、选择性和作用强度。
亲和力
药物的化学结构与受体结合的紧密程度，决定了药物作用的强弱。亲 和力越高，药物与受体结合越牢固，药效越强。
选择性
药物的化学结构决定其与特定受体的结合能力，选择性越高，药物对 特定靶点的选择性越强，副作用越小。
感谢您的观看
THANKS
临床试验
通过临床试验，观察患者的反应，评估药物的耐受性。
提高药物耐受性的策略
优化药物设计
通过优化药物的化学结构，提高其在体内的代谢 稳定性和分布特性，从而提高药物的耐受性。
联合用药
通过与其他药物联合使用，降低药物的剂量和不 良反应，从而提高药物的耐受性。
基因治疗
通过基因治疗，改变患者的代谢酶的表达，提高 药物的代谢和耐受性。
作用强度
药物的化学结构影响其与受体结合后引发的生理效应大小，作用强度 决定了药物治疗效果。
药物代谢
代谢稳定性
药物的化学结构影响其在体 内的代谢稳定性，代谢稳定 性高的药物在体内作用时间 长，疗效更持久。
代谢途径
药物的化学结构决定了其代 谢途径和代谢产物的性质， 影响药物在体内的分布、活 化及排泄。
第三讲：构效-第二节.药物与受体
第二节药效相的构效关系(Structure-Activity Relationship in the Pharmacodynemic Phase)药物按作用方式可分为两大类：结构非特异性药物和结构特异性药物(Structurely nonspecific and specific drugs)。
前者产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用。
较典型的有全身吸人麻醉药，这类药物的化学结构有很大差异，其麻醉强度与分配系数成正比。
还有抗酸药，它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。
机理较为复杂的药物也可发生非受体作用。
如抗肿瘤药氮芥，在体内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常细胞中许多细胞组分如羟基、巯基、羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟嘌呤7位氮烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。
本节我们主要论述结构特异性药物的构效关系，先介绍两个经典例证：一是箭毒对神经肌的阻断作用：早在19世纪中叶，Bernard首先证实，箭毒(Curare)作用于体内特定部位。
这种神经肌阻断剂刺激神经后，阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无效。
这个研究显示了药物作用于某一局部位置，并说明在神经与肌肉之间存在间隙或突触。
二是毛果芸香碱类化合物对自主神经系统的副交感神经的刺激作用：Langley发现毛果芸香碱(Pilocarpine)类化合物刺激自主神经系统的副交感神经具选择性，作用极强。
而阿托品(Atropine)能以互为专一的方式，阻断毛果芸香碱的这种作用。
两个化合物作用于细胞的同一组成部分，后来被称之为受体。
19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接受物质(Receptive substance)和受体(Receptor)这些词汇，并认为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似，具有高度的契合专一性。
药物化学结构与药效的关系
拮抗药(antagonist)或阻断药(blocker)：对受 体有强的亲和力而无内在活性的药物，反而因它 占据受体而妨碍了激动药与受体结合和效应的发 挥。
化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似 作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）.
例：
乙酰胆碱
(神经递质)
氨甲酰胆碱
(拟胆碱药)
D=药物；R=受体；DR=药物-受体复合物 E=药理效应；
药物-受体复合物的键合方式包括：共价键、 氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、 范德华力等。
5. 受体激动药与受体拮抗药
根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药 物分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在 活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效 应。
2.2 受体学说
1. 受体的概念
受体(Receptor，R)是指对生物活性物质具有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起 特定效应的生物大分子。
受体存在于细胞内，具有一定坚固性的三维结 构. 各种药物的受体是不相同的, 但是它们可能 都具有:
(1) 一个高度折叠的近似球状的肽链; (2) 有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域 所 包围.
2.1 药物的作用机制:
药物的作用机制(mechanism of drug action)是研究药物如何与机体不 同靶细胞结合，又如何发挥作用的。
一.药物的作用机制简介:
1、理化作用 2、参与或干扰细胞代谢 3、影响酶的活性 4、影响生理物质的合成、释放与转运 5、影响离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫机制 8、作用于受体
2.7 药物的立体结构对药效的影响
1.官能团间的距离对药效的影响
化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似 作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）.
例：
乙酰胆碱
(神经递质)
氨甲酰胆碱
(拟胆碱药)
D=药物；R=受体；DR=药物-受体复合物 E=药理效应；
药物-受体复合物的键合方式包括：共价键、 氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、 范德华力等。
5. 受体激动药与受体拮抗药
根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药 物分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在 活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效 应。
2.2 受体学说
1. 受体的概念
受体(Receptor，R)是指对生物活性物质具有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起 特定效应的生物大分子。
受体存在于细胞内，具有一定坚固性的三维结 构. 各种药物的受体是不相同的, 但是它们可能 都具有:
(1) 一个高度折叠的近似球状的肽链; (2) 有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域 所 包围.
2.1 药物的作用机制:
药物的作用机制(mechanism of drug action)是研究药物如何与机体不 同靶细胞结合，又如何发挥作用的。
一.药物的作用机制简介:
1、理化作用 2、参与或干扰细胞代谢 3、影响酶的活性 4、影响生理物质的合成、释放与转运 5、影响离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫机制 8、作用于受体
2.7 药物的立体结构对药效的影响
1.官能团间的距离对药效的影响
药物的化学结构与药效的关系—结构改造与药效的关系(药物化学课件)
胃肠刺激 大，不能 口服。
5-氨基水杨酸
奥沙拉嗪
➢ 有些药物分子中含有羰基，常用的修饰方法有希夫碱、缩酮、 肟化物、四氢噻唑、烯醇酯等。
+
阿司匹林
对乙酰氨基酚
贝诺酯
（三）剖裂-拼合原理
稳定性差
抗菌作用弱
OH N H
NH2 O
H S CH3
N
CH3
H COOH
氨氨苄苄西西林林
HO O S CH3
N
CH3
O
COOH
舒舒巴巴坦坦
O
O
H
HN H H S CH3 H3C S O
NH2 O
N
CH3H3C
N
O O OO
O
舒舒他他西西林林
将氨苄西林与舒巴 坦利用拼合原理设 计的协同前药，保 持了较高的抗菌活 性，既能耐酶又能 耐受胃酸，经口服 进入机体后分解为 氨苄西林和舒巴坦， 发挥作用。
2.成酯修饰
（1）适用 范围
分子中含羟基或羧基的药物，可选择成酯修 饰的方法。
（2）常用的 成酯方法
羧酸法、酰氯法、酯交换法、酸酐法
(CH3)2CHCH2
CHCOOR CH3
R=H
布布洛洛芬芬
R= CH2 N
布洛芬吡啶甲酯
➢ 非甾体消炎药布洛芬口服给药时对胃肠道的刺激性较大， 导致使用受到一定的限制，通过酯化修饰成其吡啶甲酯后， 刺激性减小。
CH3
OHC3HC3
O
CH3
H3C HOO
CH3
CH3
CH3
CH3
稳
CH3
定
维生素E
性
增
强
CH3
OH3C H3C O
药物化学药物的化学结构与药效的关系
CH3
利多卡因
达克罗宁
普鲁卡因
H N
H
δ
CO
Oδ
CH2CH2
C 2H 5 H
N
C 2H5
V
V
V
D
E
O
C 2H5
N O
CO O
CH2CH2
N C 2H5
无局麻作用
O
O
N .HCl
H2N
普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系:
◆供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50减小 ◆吸e基硝基取代-NH2，ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙撑基, 共轭效应被阻, ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙烯基, 共轭效应不变, ED50不变
N-甲 酰 溶 肉 瘤 素
H
ClCH2CH2
N
Np O
C lC H 2C H 2
N
HO
尿嘧啶氮芥
ClCH2CH2
O
环磷酰胺
二、结构改造
结构变化带来新的物理性质，也改 变了分子化学反应性，可导致药物在细 胞与组织中分布的改变，进而改变对酶 及受体作用部位的结合，改变对这些部 位的反应速率及排泄方式。
四价
=C= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
环 内 等 价 -CH =CH - -S- -O - -NH -
a. 一 价 原 子 或 基 团 的 取 代
H2N
S O2NHCONHC4H9 丁 磺 酰 脲
H3C
S O2NHCONHC4H9 甲 磺 丁 脲
氯磺丁脲
Cl
S O2NHCONHC4H9
延长半衰期
减低毒性
b. 二 价 原 子 或 基 团 的 交 换
药物的化学结构与药效的关系—药物的基本结构与药效的关系(药物化学课件)
药理效应
药物和受体相互作用示意图
（二）药物基本结构对药效的影响
药物的基本结构
药物构效关系研究中，将 具有相同药理作用药物的 化学结构中相同或相似的 部分，称为相应类型药物 的基本结构或药效结构。
4
1
NH
SO2NH
磺胺类药物的基本结构
在药物的结构改造和新药设计中，基本 结构不能改变，只能在非基本结构不分 加以变化，以保证其衍生物既保持原有 药物的作用，又具有各自的特点。
课堂互动 根据你所学过的知识，写出两类药物的基本结构。
ROCHN
R1 H S
N O6-APACH来自 CH3 COOHR2
R3
6
Y
5
B
R4 7 X8 R5
O
4 COOH
3
A N1 2 R1
喹诺酮类抗菌药基本结构
药物的构效关系概述
药物的化学结 构与生物活性 之间的关系， 简称为构效关 系。
一
结构特异性药物和 结构非特异性药物
二
影响药效的主要因素
一、结构特异性药物和结构非特异性药物
1、结构特异性药物：大多数药物属于结构特异性药物
特点：生物活性与化学结构密切相关，其作用于体内 特定受体的相互作用有关，药物的化学结构稍加改变， 药物分子与受体的相互作用和相互匹配就会发生变化， 导致药效学性质发生改变。
钠通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 钾通道阻滞剂 钾通道开放剂
药物名称
缬沙坦、依普沙坦 西咪替丁、雷尼替丁
吗啡、可待因
卡托普利、赖诺普利 洛伐他汀、氟伐他汀 吲哚美辛、双氯芬酸钠
氨力农、米力农
利多卡因、妥卡尼 尼莫地平、硝苯地平
胺碘酮、索他洛尔 米诺地尔、吡那地尔
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物活性除与药物的理化性质相关外，主要 受药物的化学结构与受体相互作用关系的 影响，药物的化学结构稍微改变，就可影 响其药效。
非特异性结构药物
药理作用与化学结构类型的关系较少������
主要受药物的理化性质的影响 –如全身麻醉药从化学结构上看: 气体、低 分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等； –其作用主要受脂水（气）分配系数的影 响。
区别的本质
非特异性结构药物 不与受体结合
特异性结构药物
与受体结合
一、药物产生作用的主要因素
药物从吸收进入人体到产生作用要经历一 系列的过程。药物的体内过程一般分为吸 收、分布、代谢和排泄，其中吸收、分布 和排泄统称为药物转运，代谢则称为生物 转化。
药物
口服给药
胃肠道
吸收
血液
分布
代谢
代谢物
钥匙和锁的关系
药物的动力学时相
pharmacokimetic phase 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能 产生应有的药效 –该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄） 密切相关
2015 年 10 月 ， 屠 呦 呦 获得诺贝尔生理学或医学 奖，理由是她发现了青蒿 素，这种药品可以有效降 低疟疾患者的死亡率。
第三讲 药物的结构与药效的关系
Structure-Activity Relationships of Drugs
药物构效关系
药物的化学结构与药效之间的关系，简称
构效关系； Structrue-Activity Relationships，SAR。 研究药物的构效关系是药物化学的中心内
容之一。
随着有机化学、生物化学和药理学等学科的 发展，尤其是近年来分子生物学、分子药理 学和量子生物化学等学科的进展，人们对机 体的认识已经从宏观深入到微观的分子水平， 使构效关系的研究向分子水平迈进。
现在可以比较深入地阐明药物在机体内的
作用机制以及药物化学结构与药物作用之 间的关系 构效关系的研究已成为现代新药研究和设
(2-3)
R1
R2
R3
R4
R5
-OH
-OH -OH
-OH
-OH -OH
-OH
-OH -OH
-H
-H -H
-CH3
-H -CH(CH3)2
肾上腺素
去甲肾上腺素 异丙肾上腺素
-OH
-OH -H
-OH
-H
-H
-OH
-H
-H
-H
-C(CH3)3
多巴胺
沙丁胺醇 麻黄碱
-CH2OH -OH
许多类药物都可以找出其基本结构（药效 团），如局部麻醉药、磺胺类药物、拟肾 上腺素药物、β-受体阻滞剂、青霉素类药物、 头孢菌素类药物的基本结构。
局部麻醉药
O Ar X (CH2)n (2-1) N
磺胺类药物
磺胺醋酰
磺胺噻唑
磺胺嘧啶
磺胺甲噁唑
NH
SO2 NH
(2-2)
拟肾上腺素药物
C C N
药物的药效学时相
pharmcodynamic phase
依赖于药物的特定的化学结构
–空间结构上的互补性
–电荷分布上相互匹配
结构特异性药物
在作用部位，药物和受体分子结合形成复 合物，进而引起受体构象的改变，触发机 体微环境产生与药效有关的一系列生理效 应。
二、药物的基本结构对药效的影响
自组装：self-assembly
药物分类
根据分子水平上的作用方式，药物分为 非特异性结构药物 –（Structurally Nonspecific Drug） 特异性结构药物 –（Structurally Specific Drug）
特异性结构药物
依赖于药物分子特异的化学结构及其特异的 空间排列 药物活性与化学结构的关系密切
-CH3 -CH3
β-受体阻滞剂
OH
吲哚洛尔
O OH N H N H
Ar
O
(CH2)n
CH
CH2NHR
( 2-4)
波吲洛尔
普萘洛尔
O O N H O
纳多洛尔
O HO HO OH
N H
N H
青霉素类药物
RCONH N O S CH3 CH3 COOH
(2-5)
非奈西林
丙匹西林
阿度西林
阿莫西林
头孢菌素类药物
活性也与体内特定的受体的相互作用有关
特异性结构药物发挥药效的本质
药物小分子与受体生物大分子的有效结合， 这包括两者在立体空间上互补；在电荷分 布上相匹配，通过各种键力的作用使两者 相互结合，进而引起受体生物大分子构象 的改变，触发机体微环境产生与药效有关 的一系列生物化学反应。
绝大多数药物属于特异性结构药物，其生
RCONH N O COOH (2-6)
如口服抗疟药必须先通过胃肠道粘膜的吸收，
进入血液，通过红细胞膜，再透过红细胞内
疟原虫的细胞膜，进入疟原虫体内，才能发
挥抑制或杀灭疟原虫的作用。
药物的转运过程将影响药物在受体部位的
浓度，而转运过程是以药物理化性质和结 构为基础。 在转运过程中，药物的代谢可使药物的结 构发生变化，使药物活性增强或失活。
structure modification；analogues
analogs
定量构效关系
QSAR主要是借助生物活性和化学结构参数， 通过一定的数学模式描述药物的化学结构 与其生物效应间的关系，对新药设计和阐 明药物在生物体内的作用原理都有一定的 意义。
Quantitative Structrue-Activity Relationships
计的基础。
受体（receptor）
受体（receptor）是一种具有立体结构的生
物大分子，大部分为蛋白质，主要为糖蛋 白或脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合 体等包括在内，统称为受体。
受体存在于细胞膜上或细胞膜内，对特定 的生物活性物质有识别能力，并可选择性 与之结合成复合物。药物与受体的结合可 使受体兴奋，传递信息，激活有关生物大 分子，产生一系列特定的生化反应。
组织
血浆蛋白
排泄
药物的体内过程示意图
伴随着血液在体内循环，可将药物输送到全 身，由血液向各个组织部位间扩散，分一系列 脂肪双分子层的膜相结构，要受到不同化学 环境和各种酶系统的降解和代谢，最终通过 尿液和粪便排出体外。
这个过程的每一个环节都会影响药物的药效， 其中决定药物药效的主要因素有以下两方面： 药物到达作用部位的浓度（以药物作用的动 力学时相来描述） 药物和受体的相互作用（以药物作用的药效 学时相来描述）
非特异性结构药物
药理作用与化学结构类型的关系较少������
主要受药物的理化性质的影响 –如全身麻醉药从化学结构上看: 气体、低 分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等； –其作用主要受脂水（气）分配系数的影 响。
区别的本质
非特异性结构药物 不与受体结合
特异性结构药物
与受体结合
一、药物产生作用的主要因素
药物从吸收进入人体到产生作用要经历一 系列的过程。药物的体内过程一般分为吸 收、分布、代谢和排泄，其中吸收、分布 和排泄统称为药物转运，代谢则称为生物 转化。
药物
口服给药
胃肠道
吸收
血液
分布
代谢
代谢物
钥匙和锁的关系
药物的动力学时相
pharmacokimetic phase 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能 产生应有的药效 –该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄） 密切相关
2015 年 10 月 ， 屠 呦 呦 获得诺贝尔生理学或医学 奖，理由是她发现了青蒿 素，这种药品可以有效降 低疟疾患者的死亡率。
第三讲 药物的结构与药效的关系
Structure-Activity Relationships of Drugs
药物构效关系
药物的化学结构与药效之间的关系，简称
构效关系； Structrue-Activity Relationships，SAR。 研究药物的构效关系是药物化学的中心内
容之一。
随着有机化学、生物化学和药理学等学科的 发展，尤其是近年来分子生物学、分子药理 学和量子生物化学等学科的进展，人们对机 体的认识已经从宏观深入到微观的分子水平， 使构效关系的研究向分子水平迈进。
现在可以比较深入地阐明药物在机体内的
作用机制以及药物化学结构与药物作用之 间的关系 构效关系的研究已成为现代新药研究和设
(2-3)
R1
R2
R3
R4
R5
-OH
-OH -OH
-OH
-OH -OH
-OH
-OH -OH
-H
-H -H
-CH3
-H -CH(CH3)2
肾上腺素
去甲肾上腺素 异丙肾上腺素
-OH
-OH -H
-OH
-H
-H
-OH
-H
-H
-H
-C(CH3)3
多巴胺
沙丁胺醇 麻黄碱
-CH2OH -OH
许多类药物都可以找出其基本结构（药效 团），如局部麻醉药、磺胺类药物、拟肾 上腺素药物、β-受体阻滞剂、青霉素类药物、 头孢菌素类药物的基本结构。
局部麻醉药
O Ar X (CH2)n (2-1) N
磺胺类药物
磺胺醋酰
磺胺噻唑
磺胺嘧啶
磺胺甲噁唑
NH
SO2 NH
(2-2)
拟肾上腺素药物
C C N
药物的药效学时相
pharmcodynamic phase
依赖于药物的特定的化学结构
–空间结构上的互补性
–电荷分布上相互匹配
结构特异性药物
在作用部位，药物和受体分子结合形成复 合物，进而引起受体构象的改变，触发机 体微环境产生与药效有关的一系列生理效 应。
二、药物的基本结构对药效的影响
自组装：self-assembly
药物分类
根据分子水平上的作用方式，药物分为 非特异性结构药物 –（Structurally Nonspecific Drug） 特异性结构药物 –（Structurally Specific Drug）
特异性结构药物
依赖于药物分子特异的化学结构及其特异的 空间排列 药物活性与化学结构的关系密切
-CH3 -CH3
β-受体阻滞剂
OH
吲哚洛尔
O OH N H N H
Ar
O
(CH2)n
CH
CH2NHR
( 2-4)
波吲洛尔
普萘洛尔
O O N H O
纳多洛尔
O HO HO OH
N H
N H
青霉素类药物
RCONH N O S CH3 CH3 COOH
(2-5)
非奈西林
丙匹西林
阿度西林
阿莫西林
头孢菌素类药物
活性也与体内特定的受体的相互作用有关
特异性结构药物发挥药效的本质
药物小分子与受体生物大分子的有效结合， 这包括两者在立体空间上互补；在电荷分 布上相匹配，通过各种键力的作用使两者 相互结合，进而引起受体生物大分子构象 的改变，触发机体微环境产生与药效有关 的一系列生物化学反应。
绝大多数药物属于特异性结构药物，其生
RCONH N O COOH (2-6)
如口服抗疟药必须先通过胃肠道粘膜的吸收，
进入血液，通过红细胞膜，再透过红细胞内
疟原虫的细胞膜，进入疟原虫体内，才能发
挥抑制或杀灭疟原虫的作用。
药物的转运过程将影响药物在受体部位的
浓度，而转运过程是以药物理化性质和结 构为基础。 在转运过程中，药物的代谢可使药物的结 构发生变化，使药物活性增强或失活。
structure modification；analogues
analogs
定量构效关系
QSAR主要是借助生物活性和化学结构参数， 通过一定的数学模式描述药物的化学结构 与其生物效应间的关系，对新药设计和阐 明药物在生物体内的作用原理都有一定的 意义。
Quantitative Structrue-Activity Relationships
计的基础。
受体（receptor）
受体（receptor）是一种具有立体结构的生
物大分子，大部分为蛋白质，主要为糖蛋 白或脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合 体等包括在内，统称为受体。
受体存在于细胞膜上或细胞膜内，对特定 的生物活性物质有识别能力，并可选择性 与之结合成复合物。药物与受体的结合可 使受体兴奋，传递信息，激活有关生物大 分子，产生一系列特定的生化反应。
组织
血浆蛋白
排泄
药物的体内过程示意图
伴随着血液在体内循环，可将药物输送到全 身，由血液向各个组织部位间扩散，分一系列 脂肪双分子层的膜相结构，要受到不同化学 环境和各种酶系统的降解和代谢，最终通过 尿液和粪便排出体外。
这个过程的每一个环节都会影响药物的药效， 其中决定药物药效的主要因素有以下两方面： 药物到达作用部位的浓度（以药物作用的动 力学时相来描述） 药物和受体的相互作用（以药物作用的药效 学时相来描述）