FDA高纯水验证指南

美国FDA高纯水系统检查指南

注释：这份文件是检查员和其他FDA人员的参考资料。这份文件不约束FDA,不授予任何人任何权力、特权、利益或豁免权。

这份指南主要从微生物方面讨论对用于药物制剂和原料药生产的高纯水系统的检查及评价。它也涉及了对不同类型系统的设计及一些与这些系统相关问题的检查。如同其它指南一样，它并不是包含一切的，但是提供了对高纯水系统的检查和评价的背景及指导。微生物实验室的药物质量控制检查指南（1993，

5月）提供了另外的指导。

1、系统设计

系统设计的一个基本考虑因素是所生产产品的种类。对于注射剂关注的是热原，这就需要使用注射用水。注射用水适用于产品配制，以及成分和生产设备的最终清洗。蒸馏和反渗透膜过滤是USP中列出的生产注射用水的唯一可接受方法。但是，在原料药和生物技术及一些国外公司中，超滤由于可以使内毒

素量减到最少而用于那些针用原料药中。

对于一些眼科药物如眼用冲洗液和一些吸入产品如吸入的无菌水是有热原规定的，我们希望它们的配制使用注射用水。但是对于大多数吸入剂和眼科用

药，它们的配制中使用纯化水。纯化水也适用于外用药、化妆品和口服制剂。

设计的另一个考虑因素是系统温度。我们发现热（65-80℃）系统能自身消毒。虽然公司采用其它系统的花费可能较低，但维护、检测和潜在问题的花费比能源节省的花费要大得多。系统是否循环或单向也是设计中的一个重要考虑因素。明显地，持续流动的水受高水平污染的可能性较低。一个单向水系统基本上是一个死角。最后，可能最重要的考虑因素是风险评估或要求的质量水平。同时也应该认识到不同的产品要求不同质量的水。注射剂要求无内毒素的高纯水。外用和口服制剂要求较低纯度的水，并无内毒素要求。即使对于外用和口服制剂也有许多因素决定了不同质量的水。比如，抗酸剂中的保护剂并不是总是有效的，因此必须制定严格的微生物限度。质量管理部门应该评估使用他们系统的水生产的每一个产品，并确定在微生物最敏感的产品基础上建立的微生物纠偏限度。替代系统中严格的微生物限度，厂家在敏感药物的生产过程中可能增加去除微生物的步骤。

2、系统验证

高纯水系统验证用到的一个基本参考材料是第4号注射剂相关技术报告，题目是“注射用水系统验证的设计理念”。简介提供了指导，提到“验证经常涉及适当挑战性试验，但水系统中引入微生物是不合适的；因此，信心是建立在微生物质量的定期检测和特定检测点的监测设备的安装基础上，以确保整个

系统正常运行及连续履行它的预定功能”。

验证报告的审核或高纯水系统验证中，要考虑的几个方面。文件应该包括与图纸一致的系统说明。图纸需要标注系统中进水直至使用点的所有装备。也应该标注所有取样点和名称。如果一个系统没有图纸，通常是否定的。如果没有图纸，系统如何验证？质量控制经理或微生物检测人员如何知道在哪里取样？在那些没有更新图纸的设施检查过程中，通常会发现几个严重的问题。图纸要每年与实际系统比较以确保它的准确性，去发现系统无报告的变更和确认已报

告的变更。

在所有设备和管道已确认正确安装和按照说明运行时，水系统验证的初始阶段开始了。在这个阶段，要制定操作参数、清洗消毒程序及频率。在纯化过程的每一个步骤后和每个使用点都要每天取样，并持续2到4周。使用点的取样程序应该反映取样过程，例如，如果通常加上一根软管，就应该在软管末端取样。如果SOP要求在那个使用点用水前冲洗管线，那么取样要在冲洗后进行。在2-4周结束时，公司应该进一步完善了水系统操作SOP。

水系统验证的第二阶段是证明当按照SOP操作时，系统能持续地生产符合要求的水质。取样与初始阶段方式、周期相同。这个阶段结束时，数据证明系

统能稳定生产符合要求的水质。

验证的第三阶段是证明当水系统按照SOP运行较长时间，它能稳定生产符合要求质量的水，如原水质量的任何变化将影响运行，并会影响最终水质，这将在这个验证阶段进行考察。要按照日常监控程序和频率进行取样。对于注射用水系统，每天至少对一个使用点进行取样，所有用水点每周都能取样。当公

司获得了全年有价值的数据后，水系统验证完成。

然而以上验证计划并不是系统验证的唯一方法，它仅包含了水系统验证的要点。首先，必须有数据支持SOP。第二，必须有数据证明SOP有效，而且系统能稳定地生产满足要求的水。最后，必须有数据证明原水季节性变化不对系统运行或水质产生负面影响。

验证的最后部分是数据的整理，并在最终报告里得出验证结论。最终验证报告必须由负责水系统运行和质量保证的人签名。

一个典型事例是防止系统污染的操作程序失败，非无菌空气在排水后残留在管道里。在图1表示的系统里，当使用点操作结束冲洗洗涤器或连接管排水时，易发生具代表性的问题。在排水后，阀门关闭。如果在下一次使用时，靠近循环系统的第一个阀门先开启，则在排水后残留在管道里的非无菌空气将污染系统。操作程序的解决方法是在使用第一个阀门冲洗管道前必须先开启第二个阀门。

高纯水系统验证的另一个主要考虑因素是可接受标准。贯穿整个验证过程的一致性结果是标准制定的主要因素。

3、微生物限度

注射用水系统

考虑微生物结果，对于注射用水，要求基本上无菌。因为在非无菌区频繁取样并非真正无菌，可能由于取样错误偶尔发现低菌落数。FDA政策是将少于10CFU/100ml作为一个可接受的纠偏限度。对于水没有通过或失败的限度。所有限度都是纠偏限度。当纠偏限度超过时，公司必须调查问题的起因，采取措施纠正问题，并对使用该种水生产的产品的微生物风险进行评估，并对调查的结果进行归档。关于取样尺寸，当注射用水系统取样时推荐100-300mL。取样

体积少于100mL是不可接受的。

要尤其关注注射用水的内毒素问题。注射用水必须可能通过了LAL内毒素的测试，但微生物不一定符合要求，监测注射用水系统的内毒素和微生物指标

都是重要的。

纯化水系统

对于纯化水系统，微生物指标不是很明确。USP XXII标准遵守联邦环境保护局的饮用水规章，它被作为最低标准。一些人尝试对纯化水建立有意义的微生物标准。CFTA提出每mL不超过500个微生物的一个标准。USP XXII有一个每mL不超过100生物体的一个纠偏准则。虽然已经讨论过微生物标准，但它还没有建立起来（除了EPA标准）。FDA规定任何高于100CFU/mL的纠偏限度是不可接受的。

建立纠偏限度或水平的目的是确保水系统在控制之中。任何纠偏限度的建立均与整个纯化水系统和用水生产产品的深加工及它的用途。例如，用纯化水冷却生产药物应免于致病微生物。“致病微生物”的定义指当药物直接使用或一些微生物能在药物中生长时能引起感染的一些微生物。正如微生物实验室的药物质量控制检查指南中指出的，是污染的特异菌种，不是指所有可鉴定的菌落数目。

水系统中的有机体即可以是自由浮动也可粘附在管道和水箱壁。当它们粘附在壁面时它们就被称为生物膜，可以不断有有机物脱落。因此，污染不是在系统中均匀分散的，取样不一定能反映污染物的类型和水平。一个样品中测出10CFU/mL，在连续的下一个样本中测出100甚至1000CFU/mL都是可能的。

因此，在使用高纯水系统生产非无菌产品中建立容许的污染物水平要理解产品的用途，剂型（防护系统）和生产过程。例如，抗酸剂没有一个有效的防

护系统，要求一个纠偏限度在100CFU/mL以下。

USP在关于非无菌产品的微生物属性的专论中提供了一些指导。它指出“非无菌药物中微生物应根据产品的用途，产品的性质和对使用者潜在的危害来进行评估”。因此，并不在一些具体专论中列出微生物指标，而要求每一个厂商对他们的产品及生产工艺进行评价。对于水系统而言，凡是与高风险产品用

水有关的，要建立污染物可接受的污染纠偏限度，不可超过最大值等。

4、注射用水系统

在注射用水系统的审核和评价中，要注意几点。

大多数蒸馏设备的生产商推荐原水预处理，并明确要求反渗透处理单元。原水水质在系统生命周期内往往随季节变化和药厂设施无法控制的其它外在因