β-内酰胺类抗生素研究进展

β-内酰胺类抗生素研究进展

摘要：自从弗莱明在1929年报道了青霉素的抗菌作用，80多年来，各种抗生素广泛应用于临床，为人类健康做出了巨大的贡献。然而，由于抗生素的过度使用，许多抗菌药物灭活酶（如窄谱、广谱、超广谱、金属β内酰胺酶，头孢菌素酶等）的产生，以及抗菌药物作用靶位的改变、青霉素结合蛋白的改变、药物通透性的下降导致许多细菌对已经成熟的早期抗生素产生了耐药性，因而不能发挥它们应有的作用。因此，药物化学家做了大量的工作对它们进行结构改造，取得了很大进展。

关键词：β-内酰胺类抗生素结构改造进展

1、青霉素类

通过结构改造，青霉素类已由原来的不稳定、窄抗菌谱的天然青霉素发展出了耐酸、耐酶、广谱、强效的新型半合成青霉素。

1、1耐酸青霉素

药物学家们发现天然青霉素V有耐酸性，它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子云密度，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。所以药物学家们根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物，如阿度西林、非奈西林和丙匹西林，有很好的抗酸性。

1、2耐酶青霉素

青霉素产生耐药性的原因之一为β-内酰胺酶促使青霉素发生分解而失效。在研究中发现三苯甲基青霉素对β-内酰胺酶非常稳定，设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间障碍限制酰胺侧链R与羧基间的单链旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用。但三苯甲基青霉素的抗菌作用极低，无临床使用价值。于是合成了侧链体积较大的半合成青霉素，得到具有耐酶性质的青霉素，如甲氧西林及萘夫西林等。

1、3广谱青霉素

青霉素G对革兰阳性菌有较强的抑制作用，对革兰阴性菌却几乎无抑制作用，所以抗菌谱窄。研究者发现青霉素N对革兰阴性菌有较强的抑制作用。其化学结构与青霉素G的差别仅在侧链含有D-α-氨基己二酰胺，这提示改变侧链扩大抗菌谱，考虑到青霉素N侧链上的取代性质，首先有氨基侧链的一系列半合成青霉素，在苄青霉素的侧链引入α-氨基得到氨苄西林。氨苄西林对革兰阳性、阴性菌都有较强的抑制作用，为临床上使用的第一个广谱青霉素。

随后发现用羧基和磺酸基等代替氨基时得到衍生物羧苄西林和磺苄西林，它们对革兰阳性、阴性菌均有抑制作用，并且对铜绿假单胞细菌和流感杆菌也有较强的抑制作用，其抗菌谱进一步扩大。

进一步研究发现在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，由于能迅速穿透革兰阳性菌的细胞膜，作用强而迅速，为抗菌谱更广的青霉素衍生物，如：哌拉西林、阿帕西林和美洛西林等。

2、头孢菌素类

头孢菌素类抗生素经历了从第一代发展到第二、第三和第四代的发展，得到了一批对酶稳定、抗菌谱广、更安全的头孢类抗生素。

2、1第一代头孢菌素

第一代头孢菌素主要有头孢唑林、头孢噻定、头孢匹林等。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶。

2、2第二代头孢菌素

第二代头孢菌素主要有头孢尼西、头孢呋辛、头孢丙烯等。其结构与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，但对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌作用较第一代强，但抗革兰阳性菌的作用较第一代低。

2、3第三代头孢菌素

第三代头孢菌素主要有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松等。第三代头孢菌素大多在7位的氨基侧链上引入2-氨基噻唑-α-甲氧亚氨基乙酰基，使具有对多数β-内酰胺酶的高度稳定性。第三代头孢菌素抗菌谱更广，对革兰阴性菌活性强，但对革兰阳性菌活性比第一代差。

2、4第四代头孢菌素

第四代头孢菌素主要有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰等。第四代头孢菌素在7位连有2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基侧链，在3位存在季铵基团。可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌间质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲和力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌，并且对β-内酰胺酶稳定，穿透

力强。

3、非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂

3、1碳青霉烯系列抗生素

碳青霉烯本身具有良好的抗菌活性，同时也能抑制β-内酰胺酶，因此其成为近年来研究的热点。其中亚甲基碳青霉烯被证明对A类和C类的β-内酰胺酶有较好的抑制作用。3位取代是碳青霉烯类化合物最重要的结构修饰部位，多数品种在3位具有含硫的侧链及具有不同取代基的吡咯烷环，有些还含有氨基、亚氨基等，典型的药物如硫霉素、亚胺培南等。4位引入甲基等取代基可提高对DHP-I稳定性。2位通常接有羟基。代表药物美洛培南，该药是第一个可以单独给药的4-β甲基碳青霉烯类抗生素。在国内已完成临床评价并等待批准上市的还有比阿培南。

3、2青霉烯系列抗生素

与碳青霉烯相似，是根据电子等排原理，融合青霉素母核和头孢母核构成。青霉烯类又分为硫取代青霉烯、氧取代青酶烯、氨基取代青霉烯、烷基取代青霉烯和芳基取代青霉烯5类。它们抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺酶有抑制作用，但是化学稳定性不如碳青霉烯，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。但它是唯一对静止状态细菌也有杀灭作用的一类抗生素。

青霉烯还具有优于碳青霉烯的特点，其母体化合物和酯型前药可口服吸收，不易被β-内酰胺酶水解，对肾脱氢肽酶(DHP-1)较碳青霉烯稳定。

因此，尽管上市的药品比较少，但是其仍为目前研究的热点之一。

3、3单环β-内酰胺系列抗生素

作为β-内酰胺类抗生素的重要组成成员，单环β-内酰胺类因其结构比青霉素和头孢菌素简单，化学性质比其它非经典的β-内酰胺类抗生素稳定，以广谱、强效、安全性高等特点在临床中占有重要的地位。

氨曲南(AZT)是第一个应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，于1997年上市。对β-内酰氨酶稳定，有比较好的选择性，对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。但是，从2001年到2005年革兰氏阴性菌的耐药菌株增加得很快，所以近年来在临床上的使用有减少的趋势。3、4内酰胺酶抑制剂

1976年克拉维酸被发现以后，其发展很快。尽管它本身的抗菌性很弱，但是可以通过一个不可逆的形式绑定β-内酰胺酶，从而保护抗生素，因此经常与别的抗生素合用来增强抗生素的浓度并且延长抗生素的作用时间，从而有效地导致菌种的死亡。最新的研究集中在不断地修饰克拉维酸的侧链以期得到更有效的药物方面，比如最新研发而成的wearman。很多的克拉维酸衍生物在C3位即使没有羧基也有比较好的抗菌活性。

青霉烷砜的作用机制与克拉维酸相似。一般先与β-内酰胺酶作用形成酰化产物，然后噻唑环开环生成中间体，重排后得到不易水解的β-氨丙烯酸类化合物。舒巴坦联合氨苄西林为其中的代表药物，三唑巴坦与哌拉西林联合使用也有很好的协同作用。