粒度和粒度分布的测量

粒度和粒度分布的测量

原料药的粒径及粒径分布对制剂的加工性能、稳定性和生物利用度等有重要影响。本文总结了粒径表征的基本概念，及常见测量手段（筛分、激光散射、图像法和沉降法）的原理、优劣和注意事项。

1、粒径的表征方式

对于球形物体，通过直径很容易确定其大小；但对于立方体，则需要更多的参数，如长宽高；而对于形状更为复杂的颗粒体，恐怕没有足够的参数准确描述其大小。但在实际应用中，只要能够描述其相对大小，指导意义就很大了。为了采用简单的参数直观描述颗粒的大小，往往采取等效球体的直径来描述颗粒的大小。这种等效的基础常常是表面积、体积或者投影面积，分别被称为表面积径、体积径或投影径等。此外，还可以等效为具有相同沉降速度的球形粒子，称为斯托克径。我们通过各种检测方法获得的测量值一般都是理论等效值。不同原理的粒度检测设备的使用的等效物理参量不同，在检测同一个不规则颗粒时，得到的测试结果是不相同的，因此将不同测试方法的结果进行比较，可能无法得出具有实际意义的结论。粉体作为一堆粒子的集合，不同的粒子颗粒大小可能不同，表示粉体粒径的大小可以采用平均粒径。计算每一个颗粒的某一等效粒径，然后采用粒子数目、长度、表面积或粒子体积等参数作为权重计算平均粒径，从而得到不同的平均等效粒径。其中在药学中较为重要的平均径包括表面积加权平均粒径（该值与表面积成负相关）和体积加权平均粒径。

平均粒径无法描述各个颗粒的粒径情况。当就某一粒径范围的粒子数或粒子重量对粒径范围或平均粒径作图，就得到所谓的频率分布曲线，其可以直观的表示粒径分布。另一种表示分布的方式是将超过或低于某一粒径的累积百分数对粒径作图，得到的曲线往往为S形。在实践中，粒径分布对API性质的影响可能超过平均粒径，应当给以充分的重视。

2、粒径及粒径分布的测量

粒径及其分布的测定基于不同的原理有多种测定方法。在中国药典和日本药典中描述了显微法（即本文的“图像法”）、筛分法和激光散射法。美国药典也对对筛分和激光散射法进行了描述。除上述三种药典方法外，沉降法也可用于粒径的表征。下面就对这些方法的特点和注意事项进行介绍。（1）筛分

最简单衡量粒径的方法，就是其是否能够通过某一直径的孔，这就是所谓的“过筛”。筛网大小的单位称为“目”，表示每英寸孔眼数目。在筛网的目数前加正负号则表示能否漏过该目数的网孔，负数表示能漏过该目数的网孔，即颗粒尺寸小于网孔尺寸；而正数表示不能漏过该目数的网孔，即颗粒尺寸大于网孔尺寸。采用筛网作为工具进行粒径表征，其孔径大小必然是重要参数。但很遗憾的是，对于筛网孔径的大小未能形成统一标准，不同国家有不同的标准。常见的标准下的筛网编号和孔径大小见表1。

表1. 标准筛孔径大小

选择一系列不同筛孔直径的标准筛，按照孔径从小到大依次摞起，在最大

孔径的筛网中加入样品，震动筛网，通常是由于重力的作用，颗粒中不同粒径范围的粒子会分布在不同的筛网中，测定各个筛网中颗粒的含量，从而得到粒径分布。对于筛分法测定粒径分布，中国药典、美国药典和日本药典都做了较为详尽的描述。

筛分原理简单、直观，操作方便，易于实现。但是正是由于其简单性，其在样品用量、准确度和重复性等方面也有较大的缺点。一般而言，筛分法的物料用量为25g~100g，物料用量相对较大；由于筛网本身的区分力有

限，一般仅适用于粒径大于75μm（粉体中80%的粒子的粒径大于75μm）

的颗粒；筛分测量的精度受制于筛网划分的层数，同时极易受到颗粒形状、静电、测试条件、测试环境等因素的影响，从而造成较大的误差，因此需要特别注意观察筛分过程中的现象，如颗粒是否吸潮，颗粒是否在震荡过

程中聚集，筛网在震荡过程中是否被堵塞等，并针对性解决这些问题，可以有效提高试验的准确度；此外，采用符合相关标准、性能稳定的机械设备，对保证测量的重复性也有重要帮助；最后，值得特别注意的一点是关于筛网本身的精度问题。由于厂家制造能力或筛网的制造原理的不同等因素，不同的筛网可能本身就存在差距；使用时间过长或者不当使用等原因也可能造成筛网精度的下降。不同的筛网可能与其标识的目数有差距，或者孔径的均一性已经达不到使用要求，从而造成筛分的准确度下降。拟将筛分作为质控手段时，应当特别注意对筛网的校验。最后，应特别注意测量的重复性，中国药典做出了较为具体的规定，即“连续两次筛分，各个药筛上遗留的颗粒及粉末重量的差异不超过前次遗留颗粒及粉末重量的5%

或两次重量的差值不大于0.1g；若某一药筛上遗留颗粒及粉末的重量小于

供试品取样量的5%，则该药筛连续两次的重量差异应不超过20%”。

筛分除了作为一种测试手段，本身也可以作为一种粒径控制手段。例如在制粒后获取某一粒径范围内的粒子，用于后续工艺或质量研究，从而更清楚地获取粒径和后续结果的相关性。对于越来越追求API微粉化甚至纳米

化的今天，筛分在API粒径分布的测量中的应用可能会受到更多限制，但在大颗粒的粒度控制和表征方面仍有不可替代的作用。

（2）激光散射法

应用激光粒度仪测定粒径，样品用量小、测定方便、快速、重现性较高，在工业界的应用越来越受到重视。激光粒度仪测量方法的理论依据是Fraunhofer 衍射理论和米氏光散射理论，这两个理论在测量不同粒径大小

的粒子时，有不同的适用性。

图1. 激光粒度仪设备图

如图1所示，粉体分散在空气流或液体介质中，激光束照射在分散的粉体上，发生衍射和散射，从而产生光强的空间分布变化，光信号被光电探测

器器接收并转化为电信号。激光粒度仪接收到的散射光是许多颗粒的散射光的集合。很显然，如果我们知道粒径分布，可以很容易得出其散射光的结果，但是从散射光集合出发得出粒径分布，则有多种可能。计算机采用“数学反演”的方式拟合出与实测光强最为接近的粒径分布情况，而这种拟合总是可能与实测的散射光信号存在差异，因此解读数据质量则是这种测定方式的重要工作，同时需要优化调整仪器参数，使得测量者更接近于真实值。目前最为常见的激光粒度仪是Malvern Mastersizer，其测得的粒径一般为体积分布。其测量方式有干法和湿法两种模式，即粉体分散在空气流或液体中，其测定下限通常为200nm和20nm。

在激光粒度仪的报告中，常常采用以下值对粒径结果进行描述：

激光粒度仪也存在一定的缺点。首先从样品量来讲，所需的样品量一般少于1g，这是其测试的优势，但在在实践中，API的量可能达到公斤级别，

如何取样，才能使如此小的量代表整个批量的真实分布情况，这是一个值得思考的问题。在实践中，可以借鉴混合过程中旋转取样和特殊的取样器，