抗结核分枝杆菌感染的免疫机制

抗结核分枝杆菌感染的免疫机制

1．非特异性免疫机制

结核杆菌作为兼性胞内寄生菌，以巨噬细胞为宿主细胞。组织中的巨噬细胞可以吞噬多种病原微生物并处理衰老死亡的组织, 其自身还能分泌多种细胞因子和其他炎性介质参与局部炎症反应、发热反应等。巨噬细胞可以通过氧依赖性和非氧依赖性杀菌系统发挥杀伤和消除病原菌的作用。

（１）巨噬细胞的识别作用

巨噬细胞是MTB进入机体内首先侵入的细胞, 是MTB感染过程中的主要靶细胞。巨噬细胞有两种识别MTB的方式：①直接识别：巨噬细胞能通过其表面的激素样受体直接识别侵入机体的MTB。②间接识别：巨噬细胞可以通过表达补体受体识别MTB。（２）巨噬细胞的杀菌作用

巨噬细胞能通过自身凋亡等杀灭菌体。巨噬细胞系统的细胞毒素具有两个系统:一个是氧依赖系统, 在抗微生物效应中起决定性的作用；另一个是氧不依赖的系统，溶菌酶等属于该系统产物，这个系统也参与杀微生物活性。巨噬细胞主要通过氧依赖系统杀伤侵入机体的MTB,激活的巨噬细胞发生呼吸暴发，产生反应性氧中间产物(ROIs)和反应性氮中间产物(RNIs)，释放溶菌酶等活性蛋白质，这些物质有强的氧化作用和细胞毒作用，对MTB有强的杀伤作用。另外，巨噬细胞与病原菌作用后处于激活状态的巨噬细胞可以通过病原菌与TLR相互作用激活caspase-8，诱导其自身凋亡，破坏MTB的生存环境，杀灭入侵的MTB。

（３）ＭＴＢ的免疫逃逸机制

MTB能在巨噬细胞内定居存活以及引起机体一系列的病理反应是与其免疫逃逸的机制分不开的。MTB进入巨噬细胞胞膜内化形成吞噬小体，然后与溶酶体结合形成吞噬溶酶体，溶酶体分泌的胞内酶可以促使吞噬溶酶体酸化，外源性抗原在吞噬溶酶体的酸性环境中被水解为抗原多肽。而MTB之所以能够在巨噬细胞内存活是因为它能够阻止吞噬溶酶体的酸化。MTB可以通过降低磷脂酶D的活性，抑制活性氧中间体和活性氮中间体的产生，下调MHCⅡ的表达,抑制吞噬溶酶体的成熟，进而抑制巨噬细胞的氧依赖杀伤作用。

2．特异性免疫在抗结核中的作用

MTB的感染过程，分为初始感染,潜伏感染,再次大量增殖造成的疾病复燃三个阶

段。在感染过程中抗体并不是没有作用，但由于MTB藏匿于细胞内,这里主要强调细胞免疫的作用。机体的细胞免疫可分为抗原呈递，T细胞的识别、活化、应答两个阶段。

2. 1 抗原呈递

机体对MTB产生细胞免疫必须由抗原呈递细胞( antigenpresenting cell,APC) 介导。抗原呈递是产生有效免疫应答所必需的。APC主要包括巨噬细胞和树突状细胞DC。

DC它是最有效的APC细胞。机体感染MTB后,未成熟的DC大量出现,它们是专门呈递和处理抗原的细胞。吞入抗原后, DC逐渐成熟( IL-12p40在MTB感染后DC的成熟中发挥重要作用), 迁移至次级引流淋巴结,在迁移过程中趋化因子及其受体发挥重要作用,到达引流淋巴结后, 它高度表达MHCⅡ类和MHCⅠ类分子分子，呈递抗原。如图所示。研究发现,只有迁移至引流淋巴结,DC才能诱导Th1细胞发挥免疫反应。成熟的DC释放大量IL-12诱导Th1反应。相反, 感染的巨噬细胞主要产生前炎性因子如IL-10、TNF-α（肿瘤坏死因子-a）等,因此在感染MTB的过程中,DC和巨噬细胞发挥不同作用。

2. 2 CD8+T细胞在细胞免疫中的作用

CD8+T细胞活化后介导对靶细胞的杀伤，因此又被称为细胞毒性T淋巴细胞,细胞毒性T淋巴细胞主要是通过胞质颗粒酶的释放和Fas/FasL（FasL即CD178，是Fas体配体，Fas是一类极为重要的死亡受体，与FasL结合，可诱导Fas阳性细胞凋亡）诱导靶细胞凋亡来杀灭病原菌。颗粒酶仅能溶解细胞外的MTB，不能进入细胞内，而细胞毒性T淋巴细胞可以分泌穿孔素，在靶细胞上打孔将颗粒酶释放入靶细胞, 最终导致靶细胞死亡。CD8+T细胞亦可以分泌干扰素IFN-γ，通过细胞因子介导的巨噬细胞活化作用来清除MTB。

2.3 CD4+TH 细胞在细胞免疫中的作用

CD4+TH 细胞可以分为Th0、Th2和Th1三种细胞,其中Th0是Th1、Th2的前提细胞。APC处理的MTB抗原与MHCⅡ类分子形成的抗原复合物呈递给CD4+TH 细胞，活化CD4+TH 细胞, 使Th0转化为Th1、Th2细胞。Th1、Th2细胞的协调平衡, 在抗结核中发挥重要作用。

Th1型细胞主要分泌IFN-γ，IL-2，TNF-β等细胞因子, 正反馈调节巨噬细胞抗MTB 的感染，诱导溶酶体酶等炎性介质和氧自由基、氧化氮的合成，从而控制MTB感染。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子，辅助B细胞激活、增殖调节体液免

疫。

2. 4γ/δT细胞在细胞免疫中的作用

结核分枝杆菌侵入机体后首先遇到非特异性免疫机能的抵抗,其中以巨噬细胞吞噬和炎症反应为主。对于MTB主要参与非特异性免疫的细胞除了巨噬细胞,还有γ/δT细胞。γ/δT细胞识别含有磷酸基团的小分子，在感染早期大量增殖。这些磷酸配体包括不同的焦磷酸盐和核苷结合物，在分枝杆菌中大量地存在。它们刺激γ/δT 细胞成为表达Vγ9δ2的T细胞。这个γ/δ细胞群可以产生IFN-γ,发挥生物效应。

总之, 机体的免疫系统是个复杂、精细的动态平衡系统,在抵抗MTB感染的过程中,各免疫细胞之间并不是孤立的,通过所释放的细胞因子紧密地联系在一起, 它们之间活性的平衡决定了细菌感染的结局。