N-乙酰半胱氨酸

细胞毒性T细胞
（二）代谢特异质 药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力 低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而 发病。
特征为：
（1）多数给药时间较长出现,不伴过敏 症状 （ 2）多与药物代谢酶遗传多态性相关 。
（三）氧应激
两种机制均与氧应激有关 氧原子(O) 氧分子（ O2）超氧化阴离子（O-2· ） 自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子 的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获 相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。 活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由 基）及其他自由基总称。 在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自 由基。
药物性肝病
及其N-乙酰半胱氨酸治疗
上海南京军区肝病研究中心
陈成伟
背
景
肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要
靶器官。 药物性肝损害： 约占黄疸住院病人中的2%～5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%～40%
药 物 性 肝 损 害 机 制


中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖， 可复制 特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制 分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状 代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态 性相关
(一)免疫特异质
CYP
解毒 CYP
药 物 激活生物活性
无毒代谢产物
活性中间代谢体 与细胞大分子共价结合 （形成与CYP等的加合物）
表达辅助刺激因子 辅助性T细胞
树突状细胞 （MHCⅡ+）
细胞死亡 树突状细胞（MHCⅠ+） 表达辅助刺激因子
B细胞
抗加合物抗体 抗体或补体依赖性 细胞毒性细胞损伤 肝细胞损伤
NAC 的 药 理 作 用 (B)
5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤 抑制NF-kB 介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶 (iNOS)病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。 6、保护DNA （1）直接与烷化剂结合 （2）抑制环氧合酶 （3）抑制脂质过氧化反应
A、NOS: 结构型（ CNOS神经内皮型）存在于组织 诱导型 ( iNOS) 受刺激表达，主要在炎细胞 B、NF-kB：多向转录调节蛋白， 在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；
除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、
脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾
病，常由中草药和抗癌药等引起）
急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。
药 物 性 肝 病 的 治 疗 （四）肝功衰竭治疗
去除毒性物质
支持疗法 人工肝支持 肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植
N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用


药 物 性 肝 病 的 治 疗
（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢, 保护肝机能。
大量服用可洗胃，血透或血浆置换
(二）过敏（免疫）特异性 多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞6% 黄疸患者可用UDCA 症状重者慎用皮质激素
药 物 性 肝 病 的 治 疗
(三）代谢特异性
治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年
过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙 酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒
过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。
药 物 性 肝 病 临 床 分 类
急性、亚急性
肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤
慢性
慢性肝实质损伤 慢性肝炎 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型 Ⅳ型 脂肪变性 磷脂沉积症 肝纤维化、肝硬化 慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积 胆管硬化
NAC 的 药 理 作 用 (A)
1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止O2-。的生成
2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能
3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能 4、NO(A)效应： NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作 为NO载体促进收缩的微循环血管扩张 NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生， 减少NO的产生
较难提高细胞内GSH含量
谢 30%从尿排出,在细胞内脱去乙酰 基,合成GSH
用 显著提高红细胞、肝细胞、肺上 皮细胞内GSH含量
N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段

上世纪60年代——祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键 裂解，粘痰溶解）

70年代——对乙酰氨基酚（扑热息痛）
过量中毒所致急性肝衰竭的解毒

90年代——其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、 神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致CD+凋亡）
NAC治疗AAP肝损—临床研究（1） A
与 氧应激 相关的肝病
病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 中毒与药物性肝病 AIH、PBC、PSC 移植肝缺血再灌注 肝癌
启动因子
氧应激形式 中心靶位 细胞对氧应激反应
药 物 性 肝 病 举 例
对乙酰氨基酚（PAPA）
通常1g以下不发生肝损； ＞ 5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭； 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合
其它
血管病变 肝静脉血栓
单纯性 炎症性 混合性损伤 亚临床性肝损伤
静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压 肿瘤
药 物 性 肝 病 的 治 疗
立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 ຫໍສະໝຸດ Baidu特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、
易善复、利加隆、维生素E
肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素
NAC 与 还 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 较
NAC
结 构 1个羧基，氨基被封闭 分 子 量 163.20 脂 溶 性 偏脂溶性，易进细胞
GSH
2个羧基，1个氨基 307.32 偏水溶性，不易进细胞
转 运 易化扩散 药 动 学 半减期5.6h。肝、肾、肺、肌肉 分布广 代
作
主动转运（借助载体） 肝、肾、皮肤、脾为多 （VD） 70%从尿排出，被酶降解

化学式 C5H9NO3S 分子量 163.2 吸收迅速，半衰期5-6小时 生物活性归因于结构中的巯 基(-SH)，而乙酰基则使其免 受氧化和代谢 细胞保护作用主要与其在细 胞内转化为代谢产物GSH有关。
用于药物性肝衰竭被英国药典1993和1998版收录，疗效 和安全性得到肯定
是美国FDA唯一批准治疗AAP中毒的药物