带状疱疹后神经痛的药物治疗

Chinese Journal of New Drugs 2015,24(18)
·专家评述·
带状疱疹后神经痛的药物治疗
马冰洁，马 柯 （ 上海交通大学医学院附属新华医院疼痛科，上海 200092）
［摘要］ 带状疱疹后神经痛是一种常见的神经病理性疼痛，它严重影响患者的生理和心理。目前公认 的一线药物有三环类抗抑郁药或加巴喷丁 /普瑞巴林； 二线药物包括强阿片类药物和辣椒素乳膏。局部用利 多卡因是否作为一线药物尚存在争议。带状疱疹后神经痛建议联合用药，尤其是联用局部 5% 利多卡因贴 片和口服药物。新的治疗药物 A 型肉毒素（ BTX-A） 和 KAI-1678 还需进一步研究。
和单胺能抑制剂曲马多的有效性较强阿片类药物 差，但耐受 性 较 强 阿 片 类 药 物 好［41］。 研 究 表 明，曲 马多（ 平均剂量 275 mg·d － 1 ，最高 400 mg·d － 1 ） 仅对 于出现自发性疼痛的 PHN 患者有效［42］。
吗啡的不良反应主要有呼吸抑制、镇静状态、恶 心、呕吐、便秘和瘙痒。接受羟考酮和控释吗啡的患 者的便秘、恶心和镇静状态发生率高于接受安慰剂 的患者［39］。随着时间推移，恶心和镇静状态有所缓 解，但便秘没有改善。与三环类抗抑郁药（ 36% ） 相 比，吗啡的不良反应发生率较高（ 72% ） ，阿片类药
利多卡 因 贴 片 容 易 耐 受。 它与 安慰剂的轻度不良反应没有显著差异。与安慰剂组 相比，利多卡因组 38% 的患者出现局部皮肤反应， 19% 的患者对透气敷料有反应，2 组没有统计学显 著差异［32］。在一项为期 12 个月的非盲试验中，发 生频率最高的、与治疗相关的不良反应是轻中度用 药部位局部反应，如瘙痒、红疹和皮炎［30］。
［Key words］ postherpetic neuralgia； drug therapy； neuropathic pain
带状疱疹是因水痘-带状疱疹病毒在人体内再 次活 跃 所 致 的 一 种 综 合 征。带 状 疱 疹 后 神 经 痛 （ postherpetic neuralgia，PHN） 是 带 状 疱 疹 的 并 发 症［1］，大 约 9% ～ 14% 的 带 状 疱 疹 患 者 可 发 展 为 PHN。PHN 是一种常见神经病理性疼痛，可持续数 年且严重影响患者的生理和心理［1 － 2］。它可发生在 任何年龄段，但常见于 60 岁以上和免疫低下的患 者。PHN 的症状包括疼痛、感觉异常、感觉迟钝、痛 觉过敏和触发诱痛，这些症状可能会持续很多年，并 且影响患者的睡眠、情绪和生活质量［3 － 4］。
动，因此产生镇痛效果［10］。在为期 4 ～ 12 周的临床 试验中，有大约 1 /4 ～ 1 /3 的患者报告疼痛程度减轻 一半以上［27 － 28］。而且，两项为期 4 周的非盲临床试 验显示，5% 利多卡因贴片比普瑞巴林减轻 PHN 更 有效［27，29］，其有效性和安全性（ ≤24 个月） 已得到 证明［30］。
神经病学联盟（ EFNS） （ 2010 年） ［5］、国际疼痛研究 协会 （ IASP ） （ 2007 年 ） ［6］ 和 美 国 神 经 病 学 学 会 （ 2004 年） ［7］指南、中国神经病理性疼痛诊疗专家组 的神经病理性疼痛诊疗的专家共识（ 2013 年） ［8］建 议，将三环类抗抑郁药或加巴喷丁 / 普瑞巴林作为 PHN 治疗的一线用药； 局部用利多卡因具有良好的 耐受性，可考虑作为老年人的一线用药，尤其是口服 药物治疗可能对中枢神经系统产生不良反应的患 者； 将强阿片类药物和辣椒素乳膏作为二线药物，但 反复应用辣椒素乳膏对感觉的长期影响尚未阐明。 在加拿大指南［9］中，局部用利多卡因（ 凝胶、乳膏或 贴片） 作为二线或者三线用药。 1 临床广泛应用的药物 1． 1 抗抑郁药 阿米替林、去甲替林、丙咪嗪和地 昔帕明通过增加 5-羟色胺和去甲肾上腺素水平以及 阻断电压依赖钠离子通道和 α 肾上腺素能受体，调节
2091 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 18 期
Chinese Journal of New Drugs 2015,24(18)
疼痛下行通路［10］。阿米替林（ 65 ～ 100 mg·d －1 ） 、去 甲替林（ 89 mg） 和地昔帕明（ 65 ～ 73 mg） 有效［7，11］。 两项临床研究发现，抗抑郁药马普替林的疗效较阿 米替林差［12］。去甲替林与阿米替林疗效相似，但其 耐受性较好［13］。
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物更易出现因不良反应停止治疗，认知恶化仅出现 在三环类抗抑郁药治疗过程中。 1． 5 其他治疗 N-甲基-D-天门冬氨酸（ NDMA） 受 体拮抗剂、劳拉西泮和选择性环氧化酶抑制剂不能 减轻 PHN 患者的疼痛［43 。 － 44］ 2 联合用药
虽然三环类抗抑郁药疗效较好，但其并不是所 有患者的最佳选择。荟萃分析显示，84% 的患者对 三环类抗抑郁药有轻微的不良反应。除眩晕和镇静 作用外，报道最多的不良反应是抗胆碱能作用 （ 口 干、便秘） 。 ［11］ 研究表明［14 － 15］，逐步加量期不良反 应发生频率较高，维持期减少。三环类抗抑郁药的 不良反应也可能与心脏毒性有关，包括心肌梗死和 心律不齐［16 － 18］。因此，对于易受药物不良反应和心 脏毒性影响的患者（ 如老年人） ，需要考虑其他替代 治疗。 1． 2 抗惊厥药 加巴喷丁的主要作用机制是抑制 钙离子内流，通过电压依赖钙通道，包括 α2 δ1 亚型， 导致神经递质释放减少，突触后兴奋性减弱［19］。普 瑞巴林对电压门控钙通道的 α2δ 亚单位具有高度亲 和力［19］，通过与 α2 δ 亚单位结合，降低神经末梢钙离 子内流、减少神经递质释放［20］。加巴喷丁（ 1 800 ～ 3 600 mg·d － 1 ） ［21］和普瑞巴林（ 150 ～ 600 mg·d － 1 ） ［22］ 在 PHN 治疗中均显示出有效性。加巴喷丁和普瑞 巴林作为电压门控钙通道阻滞剂与 α2δ 蛋白结合， 作用于相同的受体部位，抑制中枢疼痛通路［10］。但 是，与加巴喷丁相比，随着剂量增加，普瑞巴林血浆 浓度呈线性增加，药动学在人群中更可预测［16］。在 一项为期 12 周的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、 平行组临床试验中，与安慰剂相比，灵活剂量 150 ～ 600 mg·d － 1 和固定剂量 600 mg·d － 1 的普瑞巴林均明 显减轻患者的疼痛且改善睡眠，但是灵活剂量普瑞 巴林 的 不 良 反 应 发 生 率 （ 68． 8% ） 低 于 固 定 剂 量 （ 74． 2% ） 。灵活剂量组和固定剂量组分别有 17% 和 25% 的患者因不良反应放弃治疗。基于此研究 结果，考虑到耐药性和有效性的最优化，建议选用灵 活剂量的方案［23］。
［关键词］ 带状疱疹后遗神经痛； 药物治疗； 神经病理性疼痛 ［中图分类号］ Ｒ971 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2015） 18 － 2091 － 05
Pharmacological treatment of postherpetic neuralgia
MA Bing-jie，MA Ke （ Department of Pain，Xinhua Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China）
与三环类抗抑郁药一样，抗惊厥药的不良反应 也限制了其应用。在临床试验中，普瑞巴林和加巴 喷丁 最 常 出 现 的 不 良 反 应 是 嗜 睡 （ 25% ） 和 头 晕 （ 46% ） ［24 － 25］。而且，两种药物均可能引起口干、体 重增加和外周水肿［26］。 1． 3 局部治疗 利多卡因阻滞电压依赖钠离子通 道，降低由初级传入神经疼痛感受器产生的异常冲
辣椒素软膏需要反复使用才能有效镇痛，许多 患者不能忍受药 物 带 来 的 烧 灼 感［37］。 在 辣 椒 素 试 验中，未见 全 身 不 良 反 应 报 道，但 局 部 刺 激 频 繁 出 现［37］。辣椒素治疗早期即有超过 60% 的患者出现 用药部位反应（ 如烧灼感、刺痛和红疹） ，并且这些 不良反应是停止 治 疗 的 主 要 原 因［38］。 上 述 症 状 在 试验过程中逐渐减轻或消失。 1． 4 阿片类药物 阿片类药物治疗 PHN 一直存在 争议。2 项交叉安慰剂对照临床试验结果表明，强 阿片 类 药 物 羟 考 酮、吗 啡 和 美 沙 酮 治 疗 PHN 有 效［39 － 40］。然而，长 期 使 用 这 些 药 物 会 出 现 不 良 反 应，包括恶 心、镇 静 状 态 和 便 秘［14］。 弱 阿 片 类 药 物
有关 PHN 的药物治疗一直存在一些争议，欧洲
［作者简介］ 马冰洁，女，硕士研究生，专业方向： 疼痛学。联系电 话： 18516126837，E-mail： bingjie_ma@ 163． com。 ［通讯作者］ 马柯，男，副主任医师，研究方向： 慢性神经病理痛的分 子生物学机制（ 钠离子通道、胶质细胞） 和临床新技术探索（ 射频、纳 米材料） 。联系电话： 13361879260，E-mail： marke72@ 163． com。
在 PHN 的治疗过程中，最大耐受剂量的单药治 疗仍不能 有 效 镇 痛［45］。 因 此，建 议 联 合 用 药，尤 其 是联用局部 5% 利多卡因贴片和口服药物［6］。 2． 1 5%利多卡因贴片 + 普瑞巴林 在一项随机临 床试验中，5% 利多卡因贴片或普瑞巴林单药治疗 4 周后，对其反应不完全的患者接受 5% 利多卡因贴 片 + 普瑞巴林联合用药 8 周，PHN 疼痛缓解。联合 用药比较容易忍受，与单一用药一样，大部分不良反 应和普瑞巴林治疗有关。当向普瑞巴林治疗中加入 5% 利多卡因贴片时，普瑞巴林出现了剂量下调现 象。对于单一使用 5% 利多卡因贴片或普瑞巴林效 果不好的患者可以考虑使用这两种药物联用［46］。 2． 2 去甲替林 + 加巴喷丁 加巴喷丁和去甲替林 联用后每日平均疼痛强度较两种药物单用低。除联 合用药组口干的发生率高于加巴喷丁单药治疗外， 最大耐受剂量联合用药和单药治疗的不良反应相 似； 联合用药可显著改善神经病理痛的主要并发症 睡眠障碍［29］。基于此，去甲替林和加巴喷丁联用可 更好地缓解 PHN 患者的疼痛［47］。 2． 3 吗啡 + 加巴喷丁 与单药治疗相比，吗啡和加 巴喷丁联用可更好地缓解疼痛。除联合用药组便秘 的发生率高于加巴喷丁单药治疗组以及口干的发生 率高于吗啡单药治疗组外，最大耐受剂量联合用药 和单药治疗的不良反应相似。与单用吗啡相比，联 合用药更能减轻情绪反应、有更高的效能和社会功 能评分。研究显示［48］，联合用药（ 更低的剂量） 更有 效且不良反应没有明显增加，表明联合用药优于单 一用药。 3 新型药物 3． 1 A 型肉毒素（ BTX-A） BTX-A 通过劈裂突触 小体相 关 蛋 白-25 （ SNAP-25 ） 阻 滞 乙 酰 胆 碱 释 放。 SNAP-25 参与 SNAＲE 蛋白的组成，是突触前膜含乙 酰胆碱的囊泡融合所必需的蛋白［49 － 50］。局部神经 末梢注射 BTX-A 可能导致引起伤害感受器敏感的 各种物质减少。这种抗伤害性感受的作用与抑制福 尔马林所致的谷氨酸释放以及抑制 P 物质和降血 钙基因相关肽释放导致的外周疼痛传入的减少有