咪达唑仑的矛盾反应机制与治疗

建立静脉通道，面罩吸氧（流量2L／min）。 患者取右侧卧位，手术床调至头低5度位置，常 规消毒铺单后用2％利多卡因行穿刺点局部浸润， 以18G硬膜外穿刺针经L2～3间隙穿刺，成功后 用25 G腰穿针穿入，有突破感且见脑脊液流出 后注入布比卡因重比重液（0．5％布比卡因 1．7ml），硬膜外头侧置管3cm，取平卧位， 待麻醉平面调至T6时将手术床调制水平位，测 平面其间患者神志清楚，对答切题。
虽然咪达唑仑的药理作用、临床应用已为 临床麻醉医生熟知，但其引起的矛盾反应 却很少得到人们的认识和重视。
矛盾反应概念
常用以描述部分患者接受咪达唑仑后所产生的 一种不良反应，但事实上，除咪达唑仑以外，临 床上其他苯二氮卓类药物也会产生这种不良反应 。据美国FDA报道，部分患者使用苯二氮卓类药 物后会出现躁动、不自主运动、多动、好斗等行 为。
咪达唑仑的 矛盾反应的机制与治疗
成都市第二人民医院 徐丽华
患者，女，52岁， ASAⅠ级。因急性阑 尾炎在腰硬联合麻醉下行阑尾切除术，既 往无（手术史，外伤史，精神病史，药物 过敏史）等等其他基础疾病。入室后：T 37．8℃，呼吸（R）19次／min， SPO2%98,心率（HR）104次／min，血压 （BP）118／69mm Hg。
4、遗传易感性 一对同卵双生的双胞胎发生 矛盾反应的病例，提示矛盾反 应的发生可能具遗传易感性。 此外，一些文献也提及矛盾反 应的发生可能跟遗传背景相关 。
5、酗酒 酒精不仅能减少g-氨基丁 酸的合成，而且能降低其作 用，最终导致脑部神经调控 机制的改变。所以长期酗酒 的人容易发生矛盾反应。
回顾病历
立及给予 氟马西尼 0.3mg处理 ，手术历时1个 半小时，术毕生命体征平稳 ，意识清楚。次日随访，患 者无任何异常及不适。
虽然咪达唑仑引起的矛盾反应并不常见， 但其对患者及家属、医务人员带来的困扰 显而易见。因此，使用咪达唑仑后须加强 监测患者的反应，发生矛盾反应时应积极 使用药物干预。希望随着对矛盾反应发生 机制的进一步研究，能够有更好的方法应 对矛盾反应的发生。（参考文献略。原文 见《国际麻醉学与复苏杂志》, 2013, 34(11):1013-1015。）
在一些静脉注射咪达唑仑作为 术前用药的小儿，静脉注射5分 钟内，起先表现为短暂而明显 的镇静状态，而后会突然大哭 ，并处于极度惊恐状态且伴有 定向力障碍。
但患者发生这种不良反应时，其表现不一， 总的来说可概括为两方面：
①行为方面的表现：如烦躁不安，大哭且难以安 抚，甚至是具攻击性的行为、自残倾向等； ②精神心理方面的表现：包括恐惧、沮丧、愤怒 、产生幻觉、定向力障碍等。这些表现与此类药 物预期的镇静催眠作用截然相反，所以被称为矛 盾反应。
优点
具有水溶性 消除半衰期短 起效迅速
谵妄、幻觉
视物模 糊、头 痛、头 晕、手 脚无力、 麻刺感 低血压 过度换气
皮疹 心悸 不良反 应
血栓性静脉炎、 皮肤红肿、呼 吸抑制
大多数患者使用咪达唑仑后可平稳达到镇 静状态，但部分患者会表现出与镇静作用 截然相反的行为，这种现象被称为矛盾反
应（paradoxicalreaction）。
干 预 治 疗
1毒扁豆碱 2氟马西尼 3氟哌啶醇 4其他
1毒扁豆碱
是第一个用于解救矛盾反应的药物。毒 扁豆碱是一种易于透过血脑屏障的可逆性 胆碱酯酶抑制剂。在中枢神经系统，毒扁 豆碱能增强胆碱能作用并进而解除抗胆碱 能药物的神经毒性。由于其恶心呕吐、上 腹部疼痛、瞳孔缩小、心动过缓、流涎、 呼吸困难等副作用，且作用不稳，现已不 推荐使用。
一岁以上小儿推荐剂量为首剂 0.01mg/kg（极量0.2mg）， 大于15秒缓慢静脉推注。如效 果不佳可再次推注同样剂量， 但总剂量不应超过0.05mg/kg 或1.0mg。
氟马西尼主要副作用包括对心血管系 统的影响以及可能诱发癫痫发作。 研究认为，氟马西尼静脉滴注后心率 、血压、肺动脉压一过性升高，左室 射血分数、心率血压乘积明显升高。 此系交感神经活动增强或咪达唑仑的 心血管抑制作用被拮抗所致，最终导 致心肌氧耗增加。
因此：
氟马西尼不推荐用于冠脉病变 患者。此外，长期使用苯二氮卓类 药物或使用过量三环类抗抑郁药的 患者，氟马西尼可能诱发癫痫发作
。
.3氟哌啶醇
氟哌啶醇为丁酰苯类抗精神病药物 ，主要通过中枢性多巴胺受体产生镇 静作用。其主要副作用是可引起锥体 外系症状。
4其他 有报道小儿静脉注射小剂量 （0.5mg/kg）氯胺酮 能有效 解除静脉注射咪达唑仑引起的 矛盾反应。此外，也有认为阿 片类药物可有效干预咪达唑仑 矛盾反应。
矛盾反应的相关因素
1、咪达唑仑用量 研究发现，咪达唑仑的矛盾 反应与其使用剂量密切相关。
2、年龄因素 年龄可能与矛盾反应的发 生密切相关。使用苯二氮卓 类药物后，小儿和老人更容 易发生矛盾反应。
3、性格及精神因素 较多文献认为具有冲动 易怒性格的人或曾有过暴力 行为的人，以及患有精神疾 患的患者是发生矛盾反应的 高危人群。
咪达唑仑很常用， 矛盾反应需关注！
来自《国际麻醉学与复苏杂志》
谢谢您的 聆听！
矛盾反应的发生机制
由此推测矛盾反应的发生可能与 g-氨基丁酸A型-苯二氮卓受体有 关。也有报道提示矛盾反应与中枢 性胆碱能作用有关。
总之，矛盾反应发生机制理 论很多，但其明确机制仍有 待进一步研究。
矛盾 反应 的相 关因 素
1咪达唑仑用量 2年龄因素 3性格及精神因素 4遗传易感性 5酗酒
术前未用其他任何药，手术开始 后静脉给予咪达唑仑2mg，之后 患者出现谵妄、烦躁、不能正确 对答等意识障碍。呼吸浅快，心 率（HR）112次／min， SPO2%98,（BP）119／65mm Hg。
我们该怎么 处理呢？
咪达唑仑为苯二氮卓类药物
作用
镇静 催眠 中枢性肌肉松弛 顺行性遗忘 抗焦虑
矛盾反应的干预措施 咪达唑仑引起的矛盾反应不仅 会引起患者自身不适，还可能给患 者和医护人员带来身体上的伤害。 此外，在没有干预措施的情况下， 矛盾反应的症状持续可长达4小时 ，且很难自动消除。
所以，当患者用药后出现矛盾反应
时麻醉医生应积极干预。以往麻醉医 生通常会加大咪达唑仑剂量以减轻矛 盾反应，但研究提示这种做法不仅无 效，还会导致患者苏醒时间延长。患 者发生矛盾反应时，除采取必要的支 持手段保证呼吸循环稳定外，还可使 用以下药物干预治疗。
矛盾反应并非新话题。早在1960 年，就有报道患者使用利眠宁（ chlordiazepoxide）后出现矛盾 反应。也有人认为矛盾反应具有罕 见、无法预测其发生以及异质性等 特点。
Biblioteka Baidu
干扰因素
以及其他一些混杂因素
其他药物作用 缺氧 低血压状态 精神病史 行为障碍
发生率
研究设计的差异 剂量和给药途径不同 用药目的不同 对矛盾反应症状表述 的区别 研究人群年龄的差异 监护条件的差异 选择性偏倚
2氟马西尼 合成于1979年，氟马西尼是苯 二氮卓类受体拮抗剂，因为特殊的 构效关系，可竞争性阻断苯二氮卓 类药物与GABA受体结合的部位， 是目前FDA唯一批准用于临床拮抗 苯二氮卓类作用的药物。
氟马西尼静脉注射后起效迅速（ 约1~3分钟），但维持时间较短（ 约2~3小时）。成人静脉注射 0.3~0.5mg氟马西尼可成功解除 矛盾反应，同时维持咪达唑仑的镇 静和遗忘作用。
多数文献报道苯二氮卓类药物矛盾反应的 发生率低于1%
矛盾反应的发生机制
目前尚未 完全阐明
作用机制
GABA受体
激动 脑内上行网状 系统的g-氨基 丁酸A型-苯二 氮卓受体 产生 药理效 应
苯二氮卓 类药物
巴比妥 类药物
吸入麻 醉药物
脑内上行网状 系统的g-氨基 丁酸A型-苯二 氮卓受体
矛盾反应
依托咪酯